Voie inhalée exclusivement.

La cartouche ne peut être utilisée qu'avec le dispositif d'inhalation Respimat (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

La posologie recommandée chez l'adulte est de 5 microgrammes de tiotropium administrée à l'aide de l'inhalateur Respimat, soit deux bouffés doses une fois par jour, à heure fixe dans la journée.

Ne pas dépasser la dose recommandée.

Populations particulières

Sujets âgés: le bromure de tiotropium peut être utilisé chez les sujets âgés sans adaptation de la posologie.

Insuffisance rénale: en cas d'insuffisance rénale, le bromure de tiotropium peut être utilisé sans adaptation de la posologie. En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/ min) voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques.

Insuffisance hépatique: en cas d'insuffisance hépatique, le bromure de tiotropium peut être utilisé sans adaptation de la posologie.

Utilisation pédiatrique: en l'absence de données d'efficacité et de tolérance dans cette population de patients, l'utilisation de Spiriva Respimat est déconseillée chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans (voir rubriques Propriétés pharmacodynamiques et Propriétés pharmacocinétiques).

Pour une administration correcte du médicament, le médecin ou un autre professionnel de santé devra s'assurer du bon usage de l'appareil par le patient.

Instructions destinées aux patients pour l'utilisation et la manipulation

Inhalateur Spiriva Respimat et cartouche Spiriva Respimat

A- Insertion de la cartouche et préparation à l'emploi

Les étapes suivantes 1 à 6 sont nécessaires avant la première utilisation:

1. Tout en maintenant le capuchon vertfermé, appuyer sur le cliquet de sécurité et retirer la base transparente .

2. Sortir la cartouche de la boîte; Pousser l'extrémité la plus étroite de la cartouche dans l'inhalateur jusqu'à ce qu'elle s'enclenche.

Pousser doucement le fond de la cartouche contre une surface solide afin d'assurer qu'elle pénètre entièrement dans l'inhalateur Ne plus tenter de retirer la cartouche lorsqu'elle a été insérée dans l'inhalateur.

3. Remettre en place la base transparente. Ne plus retirer la base transparente.

B- Préparation de l'inhalateur Spiriva Respimat pour la première utilisation

4. Maintenir l'inhalateur Spiriva Respimat verticalement, avec le capuchon vertfermé. Tourner la basedans la direction des flèches rouges imprimées sur l'étiquette jusqu'à entendre un déclic (un demi-tour).

5. Ouvrir le capuchon vert jusqu'à ce qu'il s'ouvre complètement (avec un claquement).

6. Diriger l'inhalateur Spiriva Respimat en direction du sol puis appuyer sur le bouton de libération de la dose. Fermer le capuchon vert. Répéter les étapes 4, 5 et 6 jusqu'à ce qu'un nuage soit visible. Puis répéter les étapes 4, 5 et 6 trois autres fois afin d'assurer que l'inhalateur est prêt à être utilisé. L'inhalateur Spiriva Respimat est maintenant prêt à l'emploi. Ces étapes n'affecteront pas le nombre de doses disponibles. Après cette préparation, L'inhalateur Spiriva Respimat pourra délivrer 60 bouffées (correspondant à 30 jours de traitement).

C- Utilisation de l'inhalateur Spiriva Respimat

Il n'y aura besoin d'utiliser cet inhalateur qu'UNE SEULE FOIS PAR JOUR.

A chaque utilisation, prendre DEUX BOUFFEES.

I. Maintenir l'inhalateur Spiriva Respimat en position verticale, avec le capuchon vertfermé, afin d'éviter la libération accidentelle d'une dose. Tourner la base dans la direction des flèches rouges imprimées sur l'étiquette jusqu'à entendre un déclic (un demi-tour).

II. Ouvrir le capuchon vert jusqu'à ce qu'il s'ouvre complètement (avec un claquement). Expirer lentement et complètement, puis fermer les lèvres autour de l'extrémité de l'embout buccal sans recouvrir les prises d'air. Diriger l'inhalateur Spiriva Respimat vers le fond de la gorge. Tout en prenant une inspiration lente et profonde par la bouche, appuyer sur le bouton de libération de la dose, et continuer d'inspirer lentement aussi longtemps que possible. Retenir sa respiration pendant 10 secondes ou aussi longtemps que cela est possible sans être gêné. III. Répéter les étapes I et II afin de recevoir la quantité recommandée de médicament (2 bouffées). Il n'est nécessaire d'utiliser cet inhalateur qu'UNE SEULE FOIS PAR JOUR. Fermer le capuchon vert jusqu'à l'utilisation suivante de l'inhalateur Spiriva Respimat. Si l'inhalateur Spiriva Respimat n'a pas été utilisé pendant plus de 7 jours, libérer une bouffée vers le sol. Si l'inhalateur Spiriva Respimat n'a pas été utilisé pendant plus de 21 jours, reprendre les étapes 4 à 6 jusqu'à ce qu'un nuage soit visible. Puis, répéter les étapes 4 à 6 trois autres fois.

Quand se procurer un nouvel inhalateur Spiriva Respimat

L'inhalateur Spiriva Respimat contient 60 bouffées (correspondant à 30 jours de traitement). L'indicateur de doses montre approximativement la quantité de médicament restant dans l'inhalateur. Lorsque l'indicateur entre dans la zone rouge de l'échelle, il reste suffisamment de médicament pour environ sept jours de traitement (14 bouffées). C'est le moment où le patient devra renouveler la prescription pour un nouvel inhalateur Spiriva Respimat. Lorsque l'indicateur de doses atteint la fin de l'échelle rouge (c'est-à-dire que l'ensemble des 60 bouffées auront été administrées), l'inhalateur Spiriva Respimat est vide et se bloque automatiquement. A ce stade, la base ne peut plus être tournée. L'inhalateur Spiriva Respimat doit être jeté au plus tard après trois mois d'utilisation, même si la totalité du médicament n'a pas été utilisée.

Comment entretenir l'inhalateur ?

Nettoyer l'embout buccal, y compris la partie métallique à l'intérieur de l'embout buccal, avec un linge ou un tissu humide uniquement, au moins une fois par semaine.

Une décoloration mineure de l'embout buccal n'affecte pas les performances de l'inhalateur Spiriva Respimat.

Le cas échéant, essuyer l'extérieur de l'inhalateur Spiriva Respimat avec un linge humide.

Solution pour inhalation limpide et incolore.

Classe pharmacothérapeutique: anticholinergiques
Code ATC: R03B B04
Le bromure de tiotropium est un antagoniste spécifique de longue durée d'action des récepteurs muscariniques, qui montre une affinité similaire pour les sous-types de récepteurs muscariniques M₁ à M₅. Dans les voies aériennes, le bromure de tiotropium se fixe de façon compétitive et réversible sur les récepteurs M₃ des muscles lisses bronchiques, et inhibe les effets cholinergiques (bronchonconstriction) de l'acétylcholine, entraînant ainsi une relaxation des muscles lisses bronchiques. L'effet est dose-dépendant et persiste plus de 24 heures. Anticholinergique de type ammonium quaternaire, le bromure de tiotropium exerce une action topique (bronchique) sélective lorsqu'il est administré par inhalation, et offre ainsi une marge thérapeutique acceptable avant l'apparition des effets anticholinergiques systémiques.
La dissociation du tiotropium des récepteurs M₃ notamment est très lente, lui conférant une demi-vie de dissociation significativement plus longue que l'ipratropium. Le tiotropium se dissocie plus rapidement des récepteurs M₂ que des récepteurs M₃, comme le suggèrent les études in vitro, marquant une sélectivité plus importante (exprimée de façon cinétique) pour les récepteurs de type M₃ par rapport à M₂.
La forte activité, la très lente dissociation des récepteurs et la sélectivité topique de l'administration par inhalation se traduisent sur le plan clinique par une bronchodilatation significative et prolongée chez les patients atteints de BPCO.
Le programme de développement clinique de phase III de Spiriva Respimat a été composé de plusieurs études randomisées et en double aveugle (2 études d'un an, 2 études de 12 semaines et 2 études de 4 semaines) portant sur 2901 patients atteints de BPCO (1038 recevant la dose de 5µg de tiotropium). Le programme d'un an a été composé de deux essais contrôlés par placebo. Les 2 études de 12 semaines ont été contrôlées par un traitement actif (ipratropium) et par un placebo. L'ensemble des 6 études a comporté des mesures de la fonction pulmonaire. Les deux études d'un an ont inclus les mesures de la dyspnée, de la qualité de vie relative à l'état de santé et la survenue des exacerbations. Dans ces études, le tiotropium solution pour inhalation, administré une fois par jour, a apporté des améliorations significatives de la fonction pulmonaire (volume expiratoire maximum par seconde et capacité vitale forcée) dans un délai de 30 minutes suivant la première dose, par rapport au placebo (amélioration moyenne du VEMSà 30 minutes: 0,113 litres; intervalle de confiance IC à 95%: 0,102 à 0,125 litres, p< 0,0001). A l'état d'équilibre, l'amélioration de la fonction pulmonaire a été maintenue pendant 24 heures, par rapport au placebo (amélioration moyenne du VEMS: 0,122 litres ; IC95% : 0,106 à 0,138 litres, p< 0,0001). L'état d'équilibre pharmacodynamique a été atteint en une semaine.
Spiriva Respimat a significativement amélioré, comparativement au placebo, le débit expiratoire de pointe (DEP) mesurés quotidiennement par les patients, (amélioration moyenne du DEP le matin: 22 l/min; IC95% : 18 à 55 l/min, p< 0,0001 ; le soir 26 l/min ; IC95% : 23 à 30 l/min, p<0,0001). L'utilisation de Spiriva Respimat a entraîné une réduction de l'utilisation du traitement bronchodilatateur de secours par rapport au placebo (réduction moyenne de 0,66 prise par jour, IC95%: 0,51 à 0,81 prise par jour, p < 0,0001).
L'effet bronchodilatateur de Spiriva Respimat s'est maintenu pendant une période de 12 mois d'administration sans signe d'induction d'une tolérance.
Les résultats cliniques suivants ont été mis en évidence au cours d'études à long terme d'une durée d'un an:
(a) Spiriva Respimat a amélioré de façon significative la dyspnée (évaluée par l'index de dyspnée de transition) comparativement au placebo (amélioration moyenne de 1,05 unités; IC95%: 0,73 à 1,38 unités, p<0,0001). Cette amélioration s'est maintenue pendant toute la période de traitement.
(b)L'amélioration du score total moyen de la Qualité de vie évalué par les patients eux-mêmes au moyen du questionnaire respiratoire de St George, (SGRQ) obtenue avec Spiriva Respimat à la fin des deux études d'un an a été de 3,5 unités par rapport au placebo (IC95% : 2,1 à 4,9, p<0,0001). Une diminution de 4 unités est considérée comme cliniquement significative.
(c) Exacerbations de BPCO
Dans trois études cliniques randomisées d'une durée d'un an, conduites en double aveugle, contre placebo, le traitement par Spiriva Respimat a entraîné une réduction significative du risque d'exacerbations de BPCO par rapport au placebo. Les exacerbations de BPCO ont été définies de la façon suivante: «association d'au moins deux événements ou symptômes respiratoires persistants pendant au moins 3 jours et ayant conduit à un traitement spécifique (prescription d'antibiotiques et/ou de corticostéroïdes systémiques et/ou modification significative du traitement à visée respiratoire)».
Le traitement par Spiriva Respimat a entraîné une réduction du risque d'hospitalisations en relation avec une exacerbation de BPCO (statistiquement significatif dans l'étude qui présente la puissance appropriée).
L'analyse combinée de deux études de phase III et l'analyse distincte d'une étude supplémentaire sur les exacerbations sont présentées dans le Tableau1. Tous les traitements à visée respiratoire, à l'exception des anticholinergiques et des ß-mimétiques d'action prolongée, étaient autorisés en traitements concomitants, consistant en ß-mimétiques d'action rapide, corticostéroïdes inhalés et xanthines. Les ß-mimétiques d'action prolongée ont été autorisés en traitement complémentaire dans l'étude sur les exacerbations.
Tableau1: Analyse statistique des exacerbations de BPCO et des exacerbations de BPCO ayant nécessité une hospitalisation chez les patients présentant une BPCO modérée à très sévère.

Étude (NSpiriva, Nplacebo)	Critère	Spiriva Respimat	Placebo	% de réduction du risque (IC à 95%) a	Valeur de p
Analyse combinée de 2 études de phase III d'un an d (670, 653)	Nombre de jours avant la première exacerbation de BPCO	160a	86a	29 (16 à 40)b	< 0,0001b
	Incidence moyenne d'exacerbations par patient-année	0,78c	1,00c	22 (8 à 33)c	0,002c
	Délai avant la première exacerbation de BPCO ayant nécessité une hospitalisation			25 (-16 à 51)b	0,20b
	Incidence moyenne d'exacerbations ayant nécessité une hospitalisation par patient-année	0,09c	0,11c	20 (-4 à 38)c	0,096c
Étude sur les exacerbations de phase III b d'un an (1939, 1953)	Nombre de jours avant la première exacerbation de BPCO	169a	119a	31 (23 à 37)b	< 0,0001b
	Incidence moyenne d'exacerbations par patient-année	0,69c	0,87c	21 (13 à 28)c	< 0,0001c
	Délai avant la première exacerbation de BPCO ayant nécessité une hospitalisation			27 (10 à 41)b	0,003b
	Incidence moyenne des exacerbations ayant nécessité une hospitalisation par patient-année	0,12c	0,15c	19 (7 à 30)c	0,004c

^a Délai avant le premier événement: nombre de jours sous traitement écoulés avant que 25% des patients présentent au moins une exacerbation de BPCO /hospitalisation pour exacerbation de BPCO. Dans l'étude A, 25% des patients sous placebo ont présenté une exacerbation au jour 112 alors que 25% des patients traités par Spiriva Respimat ont présenté une exacerbation au jour 173 (p= 0,09). Dans l'étude B, 25% des patients sous placebo ont présenté une exacerbation au jour 74 alors que 25% des patients traités par Spiriva Respimat ont présenté une exacerbation au jour 149 (p< 0, 0001).
^b Les risques relatifs ont été estimés avec un modèle aléatoire proportionnel de Cox. La réduction du risque exprimé en pourcentage est calculée avec la formule suivante: 100 (1 - risque relatif).
^c Régression de Poisson. La réduction du risque est calculée avec la formule suivante: 100 (1 - rapport des taux).
^d Le regroupement pour l'analyse des données était prévu initialement. Les paramètres mesurant les exacerbations ont été significativement améliorés dans l'analyse séparée des 2 études de un an.
Dans une analyse rétrospective groupée des données issues des trois études contrôlées de un an et d'une étude de 6 mois conduites avec Spiriva Respimat versus placebo, ayant inclus 6096 patients, une augmentation des chiffres de mortalités toutes causes confondues a été observée chez les patients traités par Spiriva Respimat (n=68; Incidence: 2,64 cas pour 100 patients-années) par rapport au placebo (51; incidence: 1,98), correspondant à un ratio de 1,33 [IC à 95% 0,93 à 1,92 ] dans la période de traitement programmée; l'excès de mortalité a été observé chez les patients présentant des antécédents connus de troubles du rythme cardiaque.

DOSIMETRIE : Non modifié

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. La survenue de sensations vertigineuses ou d'une vision trouble peut influencer la capacité à conduire et à utiliser les machines.

Spiriva Respimat est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité au bromure de tiotropium, à l'atropine ou à ses dérivés, par exemple l'ipratropium ou l'oxitropium ou à l'un des excipients (voir rubrique Composition).

Le bromure de tiotropium est un traitement bronchodilatateur continu de longue durée d'action en une prise par jour et ne doit pas être utilisé comme un médicament de secours de première intention pour le traitement des épisodes aigus de bronchospasme.
Des réactions d'hypersensibilité immédiate peuvent survenir après l'administration du bromure de tiotropium, solution pour inhalation.
En raison de son activité anticholinergique, le bromure de tiotropium doit être utilisé avec prudence en cas de glaucome à angle fermé, d'hypertrophie de la prostate ou de rétrécissement du col de la vessie.
D'une façon générale, l'administration par voie inhalée des médicaments est susceptible de déclencher un bronchospasme.
Spiriva Respimat devra être utilisé avec prudence chez les patients ayant un trouble du rythme cardiaque connu (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).
Les concentrations plasmatiques de bromure de tiotropium augmentent en cas d'altération de la fonction rénale; par conséquent, chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine £ 50 ml/min), le produit ne sera utilisé que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel. A ce jour, il n'y a pas d'expérience à long terme chez les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (Voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Il conviendra d'avertir les patients du risque de déclenchement ou d'aggravation d'un glaucome à angle fermé, de douleur ou gêne oculaire, de vision floue transitoire avec halo visuel coloré associé à une rougeur et un oedème cornéo-conjonctival, en cas de projection intraoculaire du produit. Si une combinaison quelconque de ces symptômes oculaires apparaît, les patients doivent interrompre l'utilisation du bromure de tiotropium et consulter immédiatement un spécialiste.
La sécheresse buccale observée avec les traitements anticholinergiques en général, peut à long terme favoriser la survenue de caries dentaires.
La posologie du bromure de tiotropium ne doit pas dépasser une prise par jour (voir rubrique Surdosage).

Il n'a pas été effectué d'étude spécifique d'interaction avec le bromure de tiotropium. Néanmoins, il n'a pas été rapporté de manifestation clinique évoquant une interaction médicamenteuse lors de l'administration concomitante d'autres médicaments habituellement utilisés dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) notamment bronchodilatateurs sympathomimétiques, des méthylxanthines, des stéroïdes oraux et inhalés.
La co-administration de bromure de tiotropium avec d'autres médicaments à activité anticholinergique n'a pas été étudiée et n'est par conséquent, pas recommandée.

Sans objet.

L'administration de doses élevées de bromure de tiotropium peut déclencher l'apparition de signes et symptômes de type anticholinergique.
Cependant, l'inhalation d'une dose unique allant jusqu'à 340 microgrammes de bromure de tiotropium n'a été suivie d'aucun effet indésirable de type anticholinergique systémique chez des volontaires sains. En outre, aucun effet indésirable significatif, hormis une sécheresse buccale, pharyngée ou nasale, n'a été observé après 14 jours d'administration de doses atteignant 40microgrammes de bromure de tiotropium solution pour inhalation chez des volontaires sains, à l'exception d'une réduction prononcée de la production de salive à partir du 7^ème jour. Aucun effet indésirable significatif n'a été observé au cours de quatre études à long terme effectuées chez des patients atteints de BPCO traités avec une dose quotidienne de 10microgrammes de tiotropium solution pour inhalation administrée pendant des périodes comprises entre 4 et 48 semaines.
Une intoxication aiguë par ingestion orale accidentelle de tiotropium solution pour inhalation à partir de la cartouche est peu probable compte tenu de sa faible biodisponibilité par voie orale.

Il n'y a pas de données cliniques documentées relatives à l'exposition de la femme enceinte au bromure de tiotropium.
Les études de reproduction menées chez l'animal ont montré un effet toxique sur la reproduction associé à une toxicité maternelle (voir rubrique Données de sécurité précliniques).
Le risque potentiel chez l'Homme est inconnu. Spiriva Respimat ne doit par conséquent être administré au cours de la grossesse qu'en cas d'indication justifiée.
L'excrétion du bromure de tiotropium dans le lait maternel n'a pas été établie. Bien que les études réalisées chez les rongeurs n'aient retrouvé une excrétion du bromure de tiotropium dans le lait maternel qu'en faibles quantités, l'utilisation de Spiriva Respimat n'est pas recommandée au cours de l'allaitement. Le bromure de tiotropium est un composé de longue durée d'action. La décision de poursuivre ou d'interrompre l'allaitement ou le traitement par Spiriva Respimat doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement chez l'enfant et du bénéfice du traitement par Spiriva Respimat chez la mère.

a) Description générale
Un grand nombre des effets indésirables rapportés peuvent être attribués aux propriétés anticholinergiques du bromure de tiotropium.
b) Tableau des effets indésirables selon la terminologie MedDRA
Les fréquences des effets indésirables présentés ci-dessous sont basées sur les taux d'incidence brute des effets indésirables observés dans le groupe traité par le tiotropium (2802 patients) (c'est-à-dire les événements imputables au tiotropium), regroupés à partir des données de 5 études cliniques contre placebo dont les durées de traitement étaient comprises entre 12 semaines et 1 an.
La fréquence est définie selon la classification conventionnelle:
Très fréquent (≥ 1 / 10), fréquent (≥ 1 / 100 à <1 / 10); peu fréquent (≥ 1 / 1000 à <1 / 100); rare (≥ 1 / 10 000 à <1 / 1 000), très rare (<1 / 10 000), non déterminé (fréquence ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

Classe d'organes / Terme MedDRA recommandé	Fréquence
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Déshydratation	Non déterminée *
Affections du système nerveux
Etourdissements	Peu fréquent
Céphalées	Peu fréquent
Insomnies	Non déterminée *
Affections oculaires
Vision trouble	Rare
Augmentation de la pression intraoculaire	Rare
Glaucome	Rare
Affections cardiaques
Palpitations	Peu fréquent
Tachycardie supraventriculaire	Peu fréquent
Fibrillation auriculaire	Peu fréquent
Tachycardie	Peu fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Toux	Peu fréquent
Pharyngite	Peu fréquent
Dysphonie	Peu fréquent
Bronchospasme	Rare
Épistaxis	Peu fréquent
Sinusite	Non déterminée *
Laryngite	Rare
Affections gastro-intestinales
Sécheresse buccale	Fréquent
Candidose oropharyngée	Peu fréquent
Reflux gastro-oesophagien	Rare
Dysphagie	Peu fréquent
Caries dentaires	Rare
Gingivite	Rare
Glossite	Rare
Stomatite	Rare
Constipation	Peu fréquent
Occlusion intestinale, y compris iléus paralytique	Non déterminée *
Nausées	Non déterminée *
Affections de la peau et du tissu sous-cutané, affections du système immunitaire
Prurit	Peu fréquent
Œdème de Quincke	Rare
Éruption cutanée	Peu fréquent
Infection cutanée/ulcération cutanée	Rare
Sécheresse cutanée	Rare
Urticaire	Rare
Hypersensibilité (y compris réactions immédiates)	Non déterminée *
Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Gonflement articulaire	Non déterminé *
Affections du rein et des voies urinaires
Dysurie	Peu fréquent
Rétention urinaire	Peu fréquent
Infection du tractus urinaire	Rare

* Fréquence non déterminée, aucun effet indésirable rapporté chez les 2802 patients des études cliniques.
c) Informations caractérisant les effets indésirables individuels graves et/ou fréquents
Dans les essais cliniques contrôlés, les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été les effets indésirables de type anticholinergique tels que la sécheresse buccale survenue chez environ 3,2% des patients.
Dans 5 essais cliniques, la sécheresse buccale a été à l'origine de 3 arrêts de traitement parmi les 2802 patients traités par le tiotropium (soit 0,1% des patients traités).
Les effets indésirables graves liés aux effets anticholinergiques incluent: glaucome, constipation, occlusion intestinale y compris iléus paralytique et rétention urinaire.
Informations complémentaires sur les populations particulières
L'incidence des effets anticholinergiques peut augmenter avec l'âge.