Le traitement ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire.
Volibris doit être administré par voie orale à la dose de 5 mg une fois par jour. Il est recommandé que le comprimé soit avalé en entier, pendant ou en dehors des repas.
Une efficacité supplémentaire a pu être observée lorsque Volibris 10 mg était utilisé chez les patients présentant des symptômes de classe fonctionnelle OMS III, toutefois une augmentation des oedèmes périphériques était également observée chez ces patients. Le traitement des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire associée à une collagénose systémique peut nécessiter la prise de Volibris dosé à 10 mg pour une efficacité optimale. Chez ces patients la dose de 5 mg doit être bien tolérée, avant d'envisager une augmentation de la dose de Volibris à 10 mg (voir les sections Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Effets indésirables).
Des données limitées suggèrent que l'interruption brutale de Volibris n'est pas associée à un effet rebond avec aggravation de l'HTAP.
Enfants et adolescents
En l'absence de données suffisantes d'efficacité et de tolérance, l'utilisation de Volibris n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 18 ans.
Sujets âgés
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
Patients insuffisants rénaux
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Les données d'utilisation de Volibris étant limitées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), le traitement doit être initié avec précaution dans cette population et en particulier si la dose doit être augmentée à 10 mg.
Patients insuffisants hépatiques
Volibris n'a pas été étudié chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (avec ou sans cirrhose). Comme les principales voies métaboliques de l'ambrisentan sont la glucuronoconjugaison et l'oxydation avec élimination par voie biliaire, l'insuffisance hépatique pourrait augmenter l'exposition systémique (C_max et AUC) en ambrisentan. Par conséquent, un traitement par ambrisentan ne doit pas être instauré chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère ou présentant une augmentation des aminotransférases hépatiques cliniquement significative (plus de 3 fois la limite normale supérieure (>3xLNS); voir rubriques Contre-indications et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Les comprimés pelliculés, ovales, convexes, rose foncé sont gravés "GS" sur un côté et "KE3" sur l'autre côté.

Classe pharmacothérapeutique: autres antihypertenseurs, code ATC: C02KX02
Mécanisme d'action
Ambrisentan est un antagoniste sélectif des récepteurs de type A de l'endothéline (ET_A), actif par voie orale appartenant à la catégorie des acides propioniques. L'endothéline joue un rôle important dans la physiopathologie de l'HTAP.
•             Ambrisentan bloque les récepteurs de sous-type ET_A, principalement localisés sur les cellules des muscles lisses vasculaires et sur les cardiomyocytes. Cela previent l'activation des médiateurs de l'endothéline, messagers secondaires du système qui provoque une vasoconstriction et une prolifération des cellules musculaires lisses.
•             La sélectivité d'ambrisentan pour le recepteur ET_A plus que pour le récepteur ET_B devrait maintenir la production médiée par le récepteur ET_B de vasodilatateurs comme le monoxyde d'azote et de prostacycline.
Efficacité
Deux essais pivot de phase 3, multicentriques, randomisés, en double aveugle, contrôlés contre placebo ont été réalisés (ARIES 1 et 2). L'essai ARIES-1 incluant 201 patients, a comparé Volibris 5 mg et Volibris 10 mg au placebo. L'essai ARIES-2 incluant 192 patients, a comparé Volibris 2,5 mg et Volibris 5 mg au placebo. Dans ces deux études Volibris a été ajouté au traitement pré-existant, qui pouvait inclure une association de digoxine, d'anticoagulants, de diurétiques, d'oxygène et de vasodilatateurs (inhibiteurs des canaux calciques et inhibiteurs ACE). Les patients inclus présentaient une HTAP idiopathique ou une HTAP associée à une collagénose systémique. La majorité des patients présentaient des symptômes de classe II (38,4%) ou de classe III (55,0%) selon la classification OMS. Les patients atteints d'insuffisance hépatique préexistante (cirrhose ou taux d'aminotransférases cliniquement significatif) et les patients utilisant d'autres thérapies ciblées pour l'HTAP (par exemple prostanoïdes) ont été exclus. Les paramètres hémodynamiques n'ont pas été évalués durant ces études.
Le critère principal défini pour ces études de phase 3 était l'amélioration de la capacité d'exercice évalué par le changement par rapport à la baseline des résultats au test de marche de 6 minutes (TM6M) à 12 semaines. Dans les deux études, le traitement par Volibris a produit une amélioration significative du TM6 pour chacune des doses.
Dans l'étude ARIES-1 et ARIES- 2, l'amélioration de la distance moyenne parcourue au TM6 à la semaine 12 était respectivement après ajustement de l'effet placebo, de 30,6 m (IC 95% : 2,9 à 58,3; p = 0,008) et de 59,4 m (IC 95%: 29,6 à 89,3 ; p <0,001) dans le groupe Volibris 5 mg. Pour l'étude ARIES-1, l'amélioration de la distance moyenne parcourue au TM6 à la semaine 12 est de 51,4 m (IC 95% : 26,6 à 76,2; p <0,001) dans le groupe Volibris 10 mg.
Une analyse combinée des études de phase 3 (ARIES-C) conduite selon les modalités préspécifiées a retrouvé une amélioration sur la moyenne des différences observées par rapport au placébo des tests de marche à 6 minutes après 12 semaines de traitement : 44,6 m (IC 95% : 24,3 à 64,9; p<0,001) dans le groupe Volibris 5 mg et de 52,5 m (IC 95% : 28,8 à 76,2; p <0,001) dans le groupe Volibris 10 mg.
Dans l'étude ARIES-2 (groupe recevant des doses combinées), Volibris a significativement retardé l'aggravation clinique de l'HTAP par rapport au placebo (p <0,001), le Hazard ratio a démontré une réduction de 80% (IC 95% : 47% à 92%). Cette évaluation englobait : le décès, la transplantation, l'hospitalisation pour HTAP, la septostomie auriculaire, l'ajout d'autres agents thérapeutiques pour le traitement de l'HTAP. Une amélioration statistiquement significative dans le domaine concernant les fonctions physiques évalué par le questionnaire d'échelle de qualité de vie SF-36 Health Survey, a été observée pour le groupe recevant les doses combinées de Volibris (3,41 ± 6,96) par rapport au placebo (-0,20 ± 8,14, p = 0,005). Volibris a amélioré de façon significative la dyspnée évaluée par l'Index de Dyspnée de Borg (IDB) à la semaine 12 après ajustement de l'effet placebo de -1,1 (IC 95% : -1,8 à -0,4; p = 0,019; groupe recevant la dose combinée).
Les données à long terme
Les patients inclus dans les études ARIES 1 et 2 étaient éligibles pour entrer dans une étude d'extension à long terme en ouvert ARIES E (n=383).
L'effet de Volibris sur le pronostic de la maladie est inconnu. La probabilité de survie observée dans le groupe recevant des doses combinées de Volibris était de 95% à 1 an et de 84% à 2 ans.
Dans une étude ouverte (AMB222), Volibris a été administré chez 36 patients afin d'évaluer l'incidence de l'augmentation des taux sériques d'aminotransférases chez les patients qui avaient précédemment arrêté d'autres traitements ARE en raison d'anomalies des taux d'aminotransférases. Pendant une durée moyenne de 53 semaines de traitement par Volibris, aucun des patients inclus n'a présenté un taux d'ALAT sérique confirmé >3xLNS nécessitant un arrêt définitif du traitement. Cinquante pourcent des patients étaient passés de 5 mg à 10 mg pendant cette période.
L'incidence cumulée des anomalies des taux d'aminotransférases sériques >3xLNS dans l'ensemble des études cliniques de phase 2 et 3 (y compris les extensions d'essais) a été de 17 sur 483 patients sur une durée d'exposition moyenne de 79,5 semaines. Soit un taux d'évènements de 2,3 pour 100 patients-années exposés à Volibris.
Autres informations cliniques
Dans l'étude de phase 2 (AMB 220), une amélioration des paramètres hémodynamiques a été observée après 12 semaines de traitement chez les patients (n=29) présentant une HTAP. Le traitement par Volibris a entrainé une augmentation de l'index cardiaque moyen, une diminution de la pression artérielle pulmonaire moyenne et une diminution de la résistance vasculaire pulmonaire moyenne.
Aucun effet cliniquement significatif relatif à la pharmacocinétique de l'ambrisentan ou du sildénafil n'a été observé pendant une étude d'interaction médicamenteuse effectuée chez des volontaires sains, et l'association a été bien tolérée. Dans les études ARIES-E et AMB222, 22 patients (5,7%) et 17 patients (47%) respectivement ont reçu un traitement concomitant de Volibris et de sildénafil. Aucun problème d'intolérance supplémentaire n'a été détecté chez ces patients.

Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets de l'ambrisentan sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

•Hypersensibilité à la substance active, au soja, ou à l'un des excipients (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Liste des excipients).
•Grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).
•Les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception fiable (voir rubriques Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Grossesse et allaitement).
•Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).
•Insuffisance hépatique sévère (avec ou sans cirrhose) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).
•Taux initial des aminotransférases hépatiques (aspartate aminotransférase (ASAT) et/ou alanine aminotransférase (ALAT)) >3xLNS (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Le rapport bénéfice/risque de Volibris n'a pas été établi chez les patients présentant une HTAP de classe fonctionnelle I (classification OMS).

L'efficacité de Volibris en monothérapie n'a pas été établie chez les patients présentant une HTAP de classe fonctionnelle IV (classification OMS). En cas de détérioration de l'état clinique, un traitement recommandé pour le stade sévère de la maladie (ex. époprosténol) doit être envisagé.

Fonction hépatique

Des anomalies de la fonction hépatique ont été associées à l'HTAP. Une augmentation des enzymes hépatiques potentiellement liée au traitement a été observée avec des antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE) (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les aminotransférases hépatiques sériques (ALAT et ASAT) doivent par conséquent être dosées avant l'initiation du traitement par Volibris. Le traitement par Volibris ne doit pas être initié chez les patients dont les taux d'ASAT et/ou ALAT sont supérieurs à 3xLNS (voir rubrique Contre-indications).

Le suivi mensuel des taux d'ALAT et ASAT est recommandé. Si un patient présente une augmentation cliniquement significative, prolongée ou inexpliquée des taux d'ALAT et/ou d'ASAT, ou si cette augmentation s'accompagne de signes ou de symptômes d'atteinte hépatique (ex. ictère), la prise du Volibris doit être interrompue.

Chez les patients ne présentant pas de symptôme clinique d'atteinte hépatique ou d'ictère, la réintroduction de Volibris après normalisation des taux sériques d'enzymes hépatiques peut être envisagée. L'avis d'un hépatologue est recommandé.

Taux d'hémoglobine

Des diminutions du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite ont été associées aux AREs, y compris avec Volibris (voir rubrique Effets indésirables). Dans la majorité des cas, la diminution a été détectée au cours des 4 premières semaines de traitement et le taux d'hémoglobine s'est ensuite généralement stabilisé.

L'instauration du traitement par Volibris n'est pas recommandée chez des patients présentant une anémie cliniquement significative. Un contrôle des taux d'hémoglobine et/ou de l'hématocrite est recommandé pendant la prise du Volibris, par exemple 1 mois et 3 mois après le début du traitement et ensuite périodiquement selon la pratique clinique. Si une diminution cliniquement significative de l'hémoglobine ou de l'hématocrite est observée, alors que d'autres causes ont été exclues, une diminution de la dose ou une interruption du traitement devra être envisagée.

Rétention hydrique

Des oedèmes périphériques ont été observés avec les AREs, y compris avec l'ambrisentan. La plupart des cas d'oedèmes périphériques rapportés au cours des études cliniques avec l'ambrisentan ont été d'intensité légère à modérée, cependant ils semblaient plus fréquents et d'intensité plus importante chez les patients d'âge ≥ 65 ans. Les oedèmes périphériques ont été plus fréquemment rapportés avec la dose de 10 mg d'ambrisentan (voir rubrique Effets indésirables).

Des cas de rétention hydrique survenant dans les semaines suivant l'introduction de l'ambrisentan ont été rapportés depuis la commercialisation de l'ambrisentan. Certains cas ont nécessité la mise en route d'un traitement diurétique ou une hospitalisation pour prise en charge de la surcharge hydrique ou pour décompensation cardiaque. Chez les patients ayant une rétention hydrique préexistante, celle-ci doit être prise en charge de façon appropriée avant d'instaurer le traitement par ambrisentan.

Si une rétention hydrique cliniquement significative se développe au cours du traitement par ambrisentan, avec ou sans prise de poids associée, une évaluation approfondie devra être menée afin d'en déterminer la cause, à savoir la prise d'ambrisentan ou une insuffisance cardiaque sous-jacente, et décider l'éventuelle nécessité d'un traitement spécifique ou l'arrêt du traitement par ambrisentan.

Les femmes en âge de procréer

Chez la femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant la mise en route du traitement et doit ensuite être évitée par une méthode de contraception fiable. En cas de doute sur le choix du mode de contraception adaptée à la patiente, la consultation d'un gynécologue doit être envisagée. Des tests de grossesse mensuels sont recommandés pendant le traitement par Volibris (voir les rubriques Contre-indications et Grossesse et allaitement).

Excipients

Chaque comprimé contient du lactose monohydraté. Il doit donc être évité chez les patients présentant des maladies héréditaires rares telles qu'une intolérance au galactose, un déficit en Lapp lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose-galactose.

Les comprimés de Volibris contiennent des agents colorants azoïques dont la laque aluminique rouge Allura AC (E129), ce qui peut provoquer des réactions allergiques.

Dans des études non cliniques réalisées in vitro et in vivo, l'ambrisentan n'a provoqué ni l'inhibition ni l'induction des enzymes impliquées dans les phases I ou II du métabolisme des médicaments aux concentrations cliniquement pertinentes, ce qui suggère un faible potentiel d'interactions sur le profil pharmacocinétique des médicaments métabolisés par ces voies.
L'induction potentielle de l'activité du CYP3A4 par l'ambrisentan a été étudié chez des volontaires sains; les résultats suggèrent une absence d'effet inducteur de l'ambrisentan sur l'isoenzyme du CYP3A4.
L'administration concomitante d'ambrisentan et d'un inhibiteur de la phosphodiestérase, que ce soit du sildénafil ou du tadalafil (tous deux substrats du CYP3A4) chez des volontaires sains n'a pas eu d'incidence significative sur la pharmacocinétique de l'inhibiteur de la phosphodiestérase ni sur celle de l'ambrisentan (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
L'administration à l'équilibre de kétoconazole (puissant inhibiteur du CYP3A4) n'a pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'ambrisentan (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).
L'impact de la co-administration de Volibris avec des inducteurs des CYP3A4 et CYP2C19 est inconnu.
L'ambrisentan n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre et sur l'activité anticoagulante de la warfarine chez le volontaire sain (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). De son côté, la warfarine n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'ambrisentan. En outre, chez les patients, l'ambrisentan n'a pas eu d'effet global sur la dose hebdomadaire d'anticoagulant de type warfarine, sur le temps de prothrombine (TP) et sur le rapport normalisé international (INR).
La cyclosporine A est un inhibiteur de plusieurs enzymes métaboliques et des transporteurs. Soyez vigilant lorsque Volibris est co-administré avec la cyclosporine A.
Dans une étude clinique chez des volontaires sains, l'administration d'ambrisentan à l'état d'équilibre (10mg, une fois par jour) n'a pas eu d'incidence significative sur la pharmacocinétique d'une dose unique d'un contraceptif oral associant l'éthinyl estradiol et noréthindrone (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Selon cette étude pharmacocinétique, l'ambrisentan ne devrait pas avoir une incidence significative sur l'imprégnation en oestrogène ou en progestérone des contraceptifs.
L'efficacité et la tolérance du Volibris, en administration concomitante avec d'autres traitements de l'HTAP (ex. prostanoïdes, inhibiteurs de la phosphodiestérase de type V), n'ont pas été étudiées dans des essais cliniques contrôlés (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d'administration concomitante.
Effet de l'ambrisentan sur les transporteurs de xénobiotiques
In vitro, l'ambrisentan n'a eu aucun effet inhibiteur sur l'efflux de digoxine médié par la glycoprotéine P et constitue un substrat faible pour ce type d'efflux. Des études complémentaires menées in vitro sur des hépatocytes de rat et humains ont montré que l'ambrisentan n'inhibait pas le cotransporteur de sodium-taurocholate (NTCP), l'OATP (organic anion export pump), la BSEP (bile salt export pump) et la MRP2 (multi-drug resistance protein isoform-2). Des études in vitro effectuées sur des hépatocytes de rat ont également montré que l'ambrisentan n'avait pas d'effet inducteur sur la glycoprotéine P, la BSEP ou la MRP2.
L'administration répétée de l'ambrisentan chez des volontaires sains n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de la digoxine à dose unique, substrat de la Pgp (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Sans objet.

Il n'y a pas de données rapportées chez des patients atteints d'HTAP traités avec plus de 10 mg par jour de Volibris. Chez des volontaires sains, l'administration d'une dose unique de 50 et 100 mg (5 à 10 fois la dose maximale recommandée) a été associée à des céphalées, des bouffées vasomotrices, des sensations vertigineuses, des nausées et des congestions nasales.
Compte tenu de son mécanisme d'action, un surdosage par Volibris peut potentiellement conduire à une hypotension (voir rubrique Données de sécurité préclinique). Une hypotension prononcée peut nécessiter une assistance cardiovasculaire active. Aucun antidote n'est disponible.

Grossesse
Volibris est contre-indiqué durant la grossesse (voir rubrique Contre-indications). Les études réalisées chez l'animal ont montré que l'ambrisentan était tératogène. Il n'y a pas de données chez l'homme.
Chez la femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant la mise en route du traitement, et évitée ensuite par une méthode de contraception fiable. Des tests de grossesse mensuels durant le traitement sous Volibris sont recommandés.
Les femmes traitées par Volibris doivent être informées du risque pour le foetus et un traitement alternatif devra être initié en cas de grossesse (voir rubriques Contre-indications, Mises en garde spéciales et précautions d'emploi et Données de sécurité préclinique).
Allaitement
Il n'existe pas de données sur le passage de l'ambrisentan dans le lait maternel humain. L'excrétion de l'ambrisentan dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. Le Volibris est par conséquent contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique Contre-indications).
Fertilité masculine
Le développement de l'atrophie tubulaire testiculaire chez les animaux mâles a été lié à l'administration chronique des AREs, y compris l'ambrisentan (voir la section Données de sécurité préclinique). L'effet sur la fertilité chez l'homme n'est pas connu. L'administration chronique d'ambrisentan n'a pas été associée à une modification de la testostérone plasmatique dans les études cliniques.

Données d'essais cliniques
La tolérance du Volibris a été étudiée chez plus de 480 patients atteints d'HTAP (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Les effets indésirables (EI) observés dans les essais cliniques 12 semaines contre placebo sont résumés ci-dessous par classes organes et par fréquence. Le profil de tolérance observé dans les études non controlées sur une durée plus longue (en moyenne 79 semaines) est similaire à celui observé dans les études court terme. La convention suivante a été utilisée pour la classification des fréquences : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000). Pour les effets indésirables dose dépendants de fréquences de survenue correspondent à la dose la plus élevée de Volibris. Les fréquences ne tiennent pas compte d'autres facteurs incluant des variations de durée d'étude, les pathologies associées et les caractéristiques des patients à l'inclusion. Les fréquences de survenue des effets indésirables reposent sur l'expérience des essais cliniques et peuvent ne pas refléter les fréquences des effets indésirables survenant dans la pratique clinique. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de sévérité décroissante.

Affections cardiaques
Palpitations	Fréquent
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie (diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite)	Fréquent
Affections du système nerveux
Céphalées (y compris céphalées sinusales, migraine)1	Très fréquent
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Congestion des voies respiratoires hautes (ex. congestion nasale 2), sinusite, nasopharyngite, rhinite	Fréquent
Affections gastro-intestinales
Douleurs abdominales	Fréquent
Constipation	Fréquent
Affections vasculaires
Bouffées vasomotrices	Fréquent
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Oedème périphérique, rétention hydrique3	Très fréquent
Affections du système immunitaire
Réactions d'hypersensibilité (ex : angioedème, éruption cutanée)	Peu fréquent

¹La fréquence des céphalées apparait plus élévée avec volibris 10mg.
²L'incidence des congestions nasales a été liée à la dose pendant le traitement par Volibris
³Les oedèmes périphériques ont été rapportés plus fréquemment avec Volibris 10mg. Dans les études cliniques les oedèmes périphériques ont été rapportés plus fréquemment et ont eu tendance à être plus sévères chez les patients de plus de 65 ans (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
Anomalies biologiques
Diminution de l'hémoglobine (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).
La fréquence de diminution de l'hémoglobine (anémie) apparaît plus élevée avec Volibris 10 mg. Durant les 12 semaines d'études cliniques de Phase III contrôlées versus placebo, les taux moyens d'hémoglobine ont diminué chez les patients des groupes Volibris et ces diminutions ont été détectées dès la quatrième semaine (-0,83g/dl). Les variations par rapport à l'état de base ont semblé se stabiliser au cours des huit semaines suivantes. Au total, 17 patients (6,5%) des groupes Volibris ont présenté une diminution du taux d'hémoglobine d'au moins 15% par rapport à l'état de base et le taux était inférieur à la limite inférieure de la normale.
Données post-commercialisation
En complément des effets indésirables observés dans les essais cliniques, les effets indésirables suivants ont été identifiés après la mise sur le marché de Volibris. Les effets indésirables sont mentionnés avec une fréquence indéterminée (ne pouvant pas être estimée à partir des données disponibles).

Affections cardiaques
Insuffisance cardiaque4	Fréquence indéterminée
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Dyspnée5	Fréquence indéterminée

⁴La plupart des cas d'insuffisance cardiaque rapportés étaient associés à une rétention hydrique.
⁵Des cas d'aggravation de dyspnée d'étiologie indéterminée ont été rapportés peu de temps après le début d'un traitement par Volibris.