Le traitement par Bondronat doit être initié seulement par des médecins ayant l'expérience de la prise en charge des cancers.

Voie intraveineuse.

A usage unique. Seule une solution limpide exempte de particules doit être utilisée.

- Prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses :

. La dose recommandée pour la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses est de 6 mg par voie intraveineuse administré toutes les 3-4 semaines. La dose doit être perfusée pendant au moins 15 minutes. Pour la perfusion, le contenu de(s) flacon(s) doit être ajouté uniquement à 100 ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou 100 ml de solution de glucose à 5%.

. Une durée de perfusion plus courte (c'est-à-dire 15 minutes) doit être pratiquée uniquement chez les patients présentant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère. Il n'y a pas de donnée disponible décrivant l'utilisation d'une durée de perfusion plus courte chez les patients ayant une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min. Les prescripteurs doivent se référer au paragraphe Insuffisants rénaux (rubrique posologie et mode d'administration) pour connaître les recommandations sur la posologie et l'administration de Bondronat chez ces patients.

- Traitement de l'hypercalcémie induite par des tumeurs :

. Avant le traitement par Bondronat, le patient doit être correctement hydraté au besoin avec du chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). La sévérité de l'hypercalcémie et le type de tumeur doivent être pris en compte. En général, les patients présentant des métastases osseuses ostéolytiques nécessitent des doses inférieures à celles des patients présentant une hypercalcémie d'origine humorale. Chez la plupart des patients ayant une hypercalcémie sévère (calcémie corrigée en fonction de l'albumine* > = 3 mmol/L ou > = 12 mg/dl), la posologie est de 4 mg en dose unique. Chez les patients ayant une hypercalcémie modérée (calcémie corrigée en fonction de l'albumine < 3 mmol/L ou < 12 mg/dl), la posologie efficace est de 2 mg. La posologie la plus élevée utilisée au cours des essais cliniques était de 6 mg, mais cette posologie n'apporte pas de bénéfice supplémentaire en termes d'efficacité.

*Remarque :

La calcémie corrigée en fonction de l'albumine est calculée comme suit :

Calcémie corrigée en fonction de l'albumine (mmol/L) = calcémie (mmol/L) - [0,02 x albumine (g/L)] + 0,8

ou

Calcémie corrigée en fonction de l'albumine (mg/dl) = calcémie (mg/dl) + 0,8 x [4 - albumine (g/dl)].

Pour convertir la calcémie corrigée en fonction de l'albumine de mmol/L en mg/dl, multiplier par 4.

. Dans la plupart des cas, une calcémie élevée peut être ramenée à la normale en l'espace de 7 jours. Le délai médian de rechute (retour de la calcémie corrigée en fonction de l'albumine à une valeur supérieure à 3 mmol/L) était de 18 à 19 jours aux doses de 2 et 4 mg. Le délai médian de rechute était de 26 jours pour une dose de 6 mg.

. Un nombre limité de patients (50 patients) a reçu une seconde perfusion pour hypercalcémie. En cas d'hypercalcémie récidivante ou d'efficacité insuffisante, il est possible de renouveler le traitement.

. Bondronat solution à diluer pour perfusion doit être administré en perfusion intraveineuse.

A cette fin, le contenu des flacons doit être ajouté à 500 ml de solution isotonique de chlorure de sodium (ou 500 ml de solution de glucose à 5%), le mélange devant être perfusé en l'espace de 2 heures.

. L'administration accidentelle par voie intra-artérielle de préparations non expressément destinées à cette voie de même qu'une administration périveineuse étant susceptibles de causer des lésions tissulaires, il faut veiller à administrer Bondronat solution à diluer pour perfusion par voie intraveineuse.

- Insuffisants hépatiques :

Aucune modification de la posologie n'est nécessaire (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).

- Insuffisants rénaux :

Chez des patients présentant divers degrés d'insuffisance rénale, il n'a pas été mis en évidence une moins bonne tolérance consécutive à l'augmentation de l'exposition à l'ibandronate. Toutefois, dans la prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses, les recommandations ci-dessous doivent être suivies :

Clairance de la créatinine : Posologie / Temps de perfusion(1) // Volume de perfusion(2).

. > = 50 ml/min : 6 mg / 15 minutes // 100 ml.

. 30 < = Clcr < 50 ml/min : 6 mg / 1 heure // 500 ml.

. < 30 ml/min : 2 mg / 1 heure // 500 ml.

(1)Administration toutes les 3-4 semaines .

(2) Solution de chlorure de sodium à 0,9% ou solution de glucose à 5%.

Une durée de perfusion de 15 minutes n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'un cancer avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min.

- Personnes âgées :

Aucune modification de la posologie n'est nécessaire.

- Enfants et adolescents :

Bondronat n'est pas recommandé chez les patients âgés de moins de 18 ans suite à un manque de données d'efficacité et de tolérance.
 

Solution transparente, incolore.
 

Classe pharmacothérapeutique : BISPHOSPHONATE, Code ATC : M05BA06.

- L'acide ibandronique appartient au groupe des composés bisphosphonates agissant spécifiquement sur l'os. Leur action sélective sur le tissu osseux découle de la grande affinité des bisphosphonates pour les constituants minéraux osseux. Les bisphosphonates agissent par inhibition de l'activité des ostéoclastes, bien que le mécanisme exact de leur action ne soit pas encore éclairci.

- In vivo, l'acide ibandronique prévient la perte osseuse induite expérimentalement par l'inhibition des fonctions gonadiques, les rétinoïdes, les tumeurs ou les extraits tumoraux. L'inhibition de la résorption endogène de l'os a également été documentée par des études cinétiques au Ca45 et par le relargage de tétracycline radioactive préalablement incorporée dans le squelette.

- Des doses d'acide ibandronique considérablement plus élevées que les doses pharmacologiquement actives n'ont eu aucun effet sur la minéralisation osseuse.

- La résorption osseuse due aux pathologies malignes se caractérise par une ostéolyse osseuse excessive qui n'est pas compensée par une ostéoformation appropriée. L'acide ibandronique inhibe sélectivement l'activité ostéoclastique, réduisant ainsi la résorption osseuse et donc les complications squelettiques de la pathologie maligne.

ETUDES CLINIQUES DANS L'HYPERCALCEMIE INDUITE PAR DES TUMEURS :

- Les études cliniques dans l'hypercalcémie d'étiologie maligne ont démontré que l'action inhibitrice de l'acide ibandronique sur l'ostéolyse d'origine tumorale et spécifiquement sur l'hypercalcémie d'origine tumorale, est caractérisée par une baisse de la calcémie et de l'excrétion urinaire de calcium.

- Dans l'intervalle thérapeutique recommandé, les taux de réponse suivants et intervalles de confiance ci-dessous ont été démontrés lors d'essais cliniques chez les patients ayant une calcémie de base corrigée en fonction de l'albumine > = 3,0 mmol/L et une hydratation correcte.

- Chez ces patients et à ces posologies, le délai médian pour normaliser la calcémie était de 4 à 7 jours.

Le délai médian de rechute (retour de la calcémie corrigée en fonction de l'albumine au-dessus de 3,0 mmol/L) était de 18 à 26 jours.

ETUDES CLINIQUES DANS LA PREVENTION DES COMPLICATIONS OSSEUSES CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DU SEIN ET DE METASTASES OSSEUSES :

- Les études cliniques conduites chez des patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses ont montré une inhibition dose-dépendante de l'ostéolyse, basée sur les marqueurs de la résorption osseuse, ainsi qu'un effet dose-dépendant sur les événements osseux.

- La prévention des complications osseuses chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses par Bondronat 6 mg par voie intraveineuse a été évaluée dans un essai de phase III, randomisé, contrôlé versus placebo, d'une durée de 96 semaines. Les patientes atteintes de cancer du sein et de métastases osseuses confirmées radiologiquement ont été randomisées pour recevoir soit un placebo (158 patientes) soit Bondronat 6 mg (154 patientes). Les résultats de cet essai sont résumés ci-dessous.

- Critère principal d'efficacité :

Le principal critère de jugement de l'essai a été le taux de morbidité osseuse par période (SMPR). Ce critère composite a inclus les événements osseux (SRE) suivants :

. Radiothérapie osseuse pour le traitement des fractures/menaces de fracture.

. Chirurgie osseuse pour traitement de fractures.

. Fractures vertébrales.

. Fractures non vertébrales.

L'analyse du SMPR a été ajustée en fonction du temps et a pris en compte le fait qu'un ou plusieurs événements survenant pendant une période unique de 12 semaines puissent être potentiellement reliés. Pour l'analyse, les événements multiples ont donc été comptabilisés une seule fois. Les données de cette étude ont mis en évidence un avantage significatif de Bondronat 6 mg par voie intraveineuse par rapport au placebo en termes de réduction des SRE, mesurée d'après le SMPR ajusté en fonction du temps (p = 0,004). Par rapport au groupe placebo, le nombre de SRE a également significativement diminué et le risque de SRE a été réduit de 40% (risque relatif : 0,6, p = 0,003) dans le groupe Bondronat 6 mg. Le tableau 3 résume les résultats concernant l'efficacité.

TABLEAU 3. Résultats concernant l'efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse) :

Ensemble des événements osseux (SRE) : Placebo n = 158 / Bondronat 6 mg n = 154 / Valeur de p.

. SMPR (par patiente-année) : 1,48 / 1,19 / p = 0,004.

. Nombre d'événements (par patiente) : 3,64 / 2,65 / p = 0,025.

. Risque relatif de SRE : - / 0,60 / p = 0,003.

- Critères secondaires d'efficacité :

Par comparaison au placebo, Bondronat 6 mg par voie intraveineuse a entraîné une amélioration statistiquement significative du score de douleur osseuse. Pendant toute la durée de l'étude, le score de la douleur est resté constamment inférieur à la valeur initiale, il s'est accompagné d'une diminution significative de la consommation d'antalgiques. La détérioration de la qualité de vie a été significativement inférieure chez les patientes traitées par Bondronat comparé aux patientes sous placebo. Le tableau 4 résume les résultats concernant les critères secondaires d'efficacité.

TABLEAU 4. Résultats concernant les critères secondaires d'efficacité (patientes atteintes de cancer du sein avec métastase osseuse) :

Placebo n = 158 / Bondronat 6 mg n = 154 / Valeur de p.

. Douleur osseuse* : 0,21 / - 0,28 / p < 0,001.

. Consommation d'antalgiques* : 0,90 / 0,51 / p = 0,083.

. Qualité de vie* : - 45,4 / - 10,3 / p = 0,004.

*Modification moyenne entre la valeur initiale et la dernière évaluation.

Chez les patientes traitées par Bondronat, les marqueurs urinaires de la résorption osseuse (pyridinoline et désoxypyridinoline) ont nettement diminué, de façon statistiquement significative par rapport au placebo.

La tolérance de Bondronat administré par perfusion de 15 minutes a été comparée à celle rapportée avec une perfusion de 1 heure, au cours d'une étude incluant 130 patients atteints de cancer du sein métastatique. Aucune différence n'a été observée sur les paramètres de la fonction rénale. Le profil général des effets indésirables de l'acide ibandronique après une perfusion de 15 minutes était comparable au profil connu d'une perfusion administrée sur une période plus longue et aucun nouveau signal de tolérance lié à la durée de perfusion de 15 mn n'a été identifié.

Une durée de perfusion de 15 minutes n'a pas été étudiée chez les patients atteints d'un cancer avec une clairance de la créatinine < 50 ml/min.
 

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
 

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

- La prudence est recommandée chez les patients présentant une hypersensibilité connue à d'autres bisphosphonates.

- Bondronat ne doit pas être administré aux enfants.

- Grossesse : il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de l'acide ibandronique chez la femme enceinte. Les études chez le rat ont révélé une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. Par conséquent, Bondronat ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

- Allaitement : on ne sait pas si l'acide ibandronique est excrété dans le lait maternel. Les études menées chez des rates allaitant ont démontré la présence de faibles quantités d'acide ibandronique dans le lait après administration intraveineuse. Bondronat ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.
 

- Les études cliniques n'ont pas mis en évidence de détérioration de la fonction rénale lors d'un traitement au long cours par Bondronat. Néanmoins, en fonction de l'état clinique du patient, la fonction rénale, la calcémie, la phosphatémie et la magnésémie doivent être surveillées chez les patients traités par Bondronat.

- En l'absence de données cliniques, des recommandations posologiques ne peuvent être données chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

- L'hyperhydratation doit être évitée chez les patients présentant un risque d'insuffisance cardiaque.

- L'hypocalcémie et les autres troubles du métabolisme osseux et minéral doivent être efficacement traités avant de débuter le traitement des métastases osseuses par Bondronat.

Il est important d'assurer à tous les patients des apports adaptés en calcium et en vitamine D. Les patients doivent recevoir un supplément de calcium et/ou de vitamine D si leurs apports alimentaires sont insuffisants.

- Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite) a été rapportée chez des patients atteints de cancer et recevant des traitements médicamenteux comprenant des bisphosphonates administrés principalement par voie intraveineuse. La plupart de ces patients avaient également reçu une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients atteints d'ostéoporose traités par bisphosphonates per os.

- Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l'instauration d'un traitement par bisphosphonates chez les patients présentant des facteurs de risque associés (par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticothérapie, mauvaise hygiène buccale).

- Au cours du traitement, ces patients doivent éviter si possible toute intervention dentaire invasive. Chez les patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire au cours d'un traitement par bisphosphonates, une chirurgie dentaire peut aggraver cette atteinte. Chez les patients nécessitant une intervention dentaire, aucune donnée ne permet de suggérer que l'arrêt du traitement par bisphosphonates réduit le risque d'ostéonécrose de la mâchoire. L'appréciation de l'état clinique par le médecin traitant doit orienter la prise en charge de chaque patient, en se basant sur l'évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

- La prudence est conseillée lorsque des bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminosides.
 

- Bondronat ne doit pas être mélangé à des solutions contenant du calcium.

- Aucune interaction n'a été observée quand l'acide ibandronique a été administré de façon concomitante au melphalan/prednisolone chez des patients atteints de myélome multiple.

- D'autres études d'interactions réalisées chez des femmes ménopausées ont démontré l'absence d'interaction avec le tamoxifène ou l'hormonothérapie substitutive (estrogènes).

- En raison de sa pharmacocinétique, les interactions médicamenteuses cliniquement significatives sont peu probables. L'acide ibandronique est éliminé uniquement par excrétion rénale et il ne subit aucune biotransformation. La voie de sécrétion ne semble pas inclure de systèmes de transport acides ou basiques connus impliqués dans l'excrétion d'autres substances actives. De plus, l'acide ibandronique n'inhibe pas les principales iso-enzymes hépatiques humaines du cytochrome P450 et il n'induit pas non plus le système du cytochrome P450 hépatique chez le rat. La liaison aux protéines plasmatiques est faible aux doses thérapeutiques, par conséquent il est peu probable que l'acide ibandronique puisse déplacer d'autres substances actives.

- La prudence est conseillée lorsque des bisphosphonates sont administrés en même temps que des aminosides, les deux substances étant susceptibles d'abaisser les taux sériques calciques pour des périodes prolongées. D'autre part, il faut veiller à l'existence éventuelle d'une hypomagnésémie simultanée.

- Dans des études cliniques, Bondronat a été administré de façon concomitante avec des agents anticancéreux couramment utilisés, des diurétiques, des antibiotiques et des analgésiques et aucune interaction clinique n'a été observée.

- Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.
 

- Pour éviter des incompatibilités potentielles, Bondronat solution à diluer pour perfusion ne sera dilué que dans une solution isotonique de chlorure de sodium ou une solution de glucose à 5%.

- Bondronat ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant du calcium.
 

A ce jour aucun cas d'intoxication aiguë par Bondronat solution à diluer pour perfusion n'a été rapporté. Etant donné que des études précliniques utilisant des doses élevées ont révélé les reins et le foie comme organes-cible de la toxicité, la surveillance des fonctions rénale et hépatique s'impose. Toute hypocalcémie avec symptômes cliniques est à corriger par l'administration intraveineuse de gluconate de calcium.
 

Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation de l'acide ibandronique chez la femme enceinte.

Les études chez le rat ont révélé une toxicité sur la reproduction (voir rubrique données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez l'homme est inconnu. Par conséquent, Bondronat ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement :

On ne sait pas si l'acide ibandronique est excrété dans le lait maternel. Les études menées chez des rates allaitant ont démontré la présence de faibles quantités d'acide ibandronique dans le lait après administration intraveineuse. Bondronat ne doit pas être utilisé au cours de l'allaitement.
 

Les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence décroissante, selon la convention suivante : très fréquent (> = 10%), fréquent (> = 1% et < 10%), peu fréquent (> = 0,1% et < 1%), rare (> = 0,01% et < 0,1%) et très rare (< 0,01%).

TRAITEMENT DE L'HYPERCALCEMIE INDUITE PAR DES TUMEURS :

Le profil de tolérance de Bondronat dans l'hypercalcémie induite par des tumeurs est basé sur les essais cliniques contrôlés dans cette indication et après administration intraveineuse de Bondronat selon les doses recommandées. Le traitement a été associé le plus fréquemment à une augmentation de la température. Occasionnellement un syndrome pseudogrippal avec de la fièvre, des frissons, des douleurs au niveau des os et/ou des muscles a été rapporté. Dans la majorité des cas aucun traitement spécifique n'a été nécessaire, les symptômes ayant disparu après quelques heures/jours.

LE TABLEAU 1 PRESENTE LES REACTIONS INDESIRABLES RAPPORTEES AU COURS DES ESSAIS CLINIQUES (événements enregistrés indépendamment de la détermination du lien de causalité).

Tableau 1 - Nombre (pourcentage) de patients ayant présenté des réactions indésirables lors des essais cliniques contrôlés dans l'hypercalcémie induite par des tumeurs après traitement par Bondronat :

Classes de systèmes d'organes / Réactions indésirables : Fréquence Nombre (n = 352).

- Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : Hypocalcémie : 10 (2,8%).

- Affections musculosquelettiques et systémiques :

. Fréquent : Douleur osseuse : 6 (1,7%).

. Peu fréquent : Myalgie : 1 (0,3%).

- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

. Très fréquent : Fièvre : 39 (11,1%).

. Peu fréquent :

Syndrome pseudogrippal : 2 (0,6%).

Frissons : 1 (0,3%).

Note : Les données obtenues avec les 2 doses d'acide ibandronique 2 mg et 4 mg ont été poolées. Les événements ont été enregistrés sans tenir compte du lien de causalité.

- La diminution de l'excrétion rénale de calcium s'accompagne fréquemment d'une baisse des taux sériques de phosphates qui, cependant, ne nécessite pas de traitement. La calcémie peut être abaissée jusqu'à des valeurs inférieures à la normale.

LES AUTRES REACTIONS INDESIRABLES RAPPORTEES A UNE FREQUENCE PLUS RARE SONT LES SUIVANTES :

- Affections du système immunitaire :

Très rare : Hypersensibilité.

- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très rare : Oedème angioneurotique.

- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très rare : Bronchospasme.

Chez des patients asthmatiques sensibles à l'acide acétylsalicylique l'administration d'autres bisphosphonates a été associée à une bronchoconstriction.

PREVENTION DES COMPLICATIONS OSSEUSES CHEZ LES PATIENTS ATTEINTS DE CANCER DU SEIN ET DE METASTASES OSSEUSES :

Le profil de tolérance de Bondronat intraveineux chez les patients atteints de cancer du sein et de métastases osseuses est basé sur un essai clinique contrôlé dans cette indication et après administration intraveineuse de Bondronat selon les doses recommandées.

LE TABLEAU 2 PRESENTE LES REACTIONS INDESIRABLES SURVENUES DANS UNE ETUDE CLINIQUE PIVOT DE PHASE III (152 patients traités par Bondronat 6 mg), c'est-à-dire les réactions indésirables ayant une relation de causalité au médicament à l'essai douteuse, possible ou probable, survenant fréquemment dans le groupe Bondronat et à une fréquence supérieure au groupe placebo.

Tableau 2 - Réactions indésirables survenues fréquemment et à une fréquence supérieure au placebo chez les patients présentant des métastases osseuses du cancer du sein traités par Bondronat 6 mg administré par voie intraveineuse :

Réaction indésirable : Placebo (n = 157) N / Bondronat 6 mg (n = 152) N.

- Infections et infestations :

Infection : 1 (0,6%) / 2 (1,3%).

- Affections endocriniennes :

Troubles parathyroïdiens : 1 (0,6%) / 2 (1,3%).

- Affections du système nerveux :

. Céphalées : 4 (2,5%) / 9 (5,9%).

. Vertige : 2 (1,3%) / 4 (2,6%.)

. Dysgueusie (altération du goût) : 0 (0,0%) / 2 (1,3%).

- Affections oculaires :

Cataracte : 1 (0,6%) / 2 (1,3%).

- Affections cardiaques :

Bloc de branche : 1 (0,6%) / 2 (1,3%).

- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Angine (mal de gorge) : 0 (0,0%) / 3 (2,0%).

- Affections gastro-intestinales :

. Diarrhée : 1 (0,6%) / 8 (5,3%).

. Dyspepsie : 5 (3,2%) / 6 (3,9%).

. Vomissements : 2 (1,3%) / 5 (3,3%).

. Douleur gastro-intestinale : 2 (1,3%) / 4 (2,6%).

. Affection dentaire : 0 (0,0%) / 3 (2,0%).

- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

. Trouble cutané : 0 (0,0%) / 2 (1,3%).

. Ecchymoses : 0 (0,0%) / 2 (1,3%).

- Affections musculosquelettiques et systémiques :

. Myalgie : 6 (3,8%) / 8 (5,3%).

. Arthralgie : 1 (0,6%) / 2 (1,3%).

. Atteinte articulaire : 0 (0,0%) / 2 (1,3%).

. Arthrose : 0 (0,0%) / 2 (1,3%).

- Troubles généraux :

. Asthénie : 8 (5,1%) / 10 (6,6%).

. Syndrome pseudogrippal : 2 (1,3%) / 8 (5,3%).

. Oedème périphérique : 2 (1,3%) / 3 (2,0%).

. Polydipsie : 0 (0,0%) / 2 (1,3%).

- Anomalies des tests de laboratoire :

. Augmentation des Gamma-GT : 1 (0,6%) / 4 (2,6%).

. Augmentation de la créatinine : 1 (0,6%) / 3 (2,0%).

LES AUTRES REACTIONS INDESIRABLES RAPPORTEES A UNE MOINDRE FREQUENCE SONT LES SUIVANTES :

Peu fréquent :

- Infections et infestations : cystite, vaginite, candidose orale.

- Tumeurs bénignes, malignes et non précisées : néoplasme cutané bénin.

- Affections hématologiques et du système lymphatique : anémie, trouble de la crase sanguine.

- Troubles du métabolisme et de la nutrition : hypophosphatémie.

- Affections psychiatriques : troubles du sommeil, anxiété, humeur labile.

- Affections du système nerveux : troubles cérébrovasculaires, lésion nerveuse radiculaire, amnésie, migraine, névralgie, hypertonie, hyperesthésie, paresthésie péribuccale, parosmie.

- Affections de l'oreille et du labyrinthe : surdité.

- Affections cardiaques : ischémie myocardique, troubles cardiovasculaires, palpitations.

- Affections vasculaires : hypertension, lymphoedème, varices.

- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : oedème pulmonaire, stridor.

- Affections gastro-intestinales : gastro-entérite, dysphagie, gastrite, ulcération buccale, chéilite.

- Affections hépatobiliaires : lithiase biliaire.

- Affections de la peau et du tissu sous-cutané : rash, alopécie.

- Affections du rein et des voies urinaires : rétention urinaire, kyste rénal.

- Affections des organes de reproduction et du sein : douleur pelvienne.

- Troubles généraux et anomalies au site d'administration : hypothermie.

- Investigations : augmentation des phosphatases alcalines, perte de poids.

- Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : lésion, douleur au site d'injection.

- Une ostéonécrose de la mâchoire a été rapportée chez des patients traités par bisphosphonates.

La majorité des cas rapportés concernait des patients atteints de cancer, néanmoins certains de ces cas ont été également rapportés chez des patients traités pour ostéoporose.

L'ostéonécrose de la mâchoire est généralement associée à une extraction dentaire et/ou à une infection locale (y compris une ostéomyélite). Sont considérés également comme facteurs de risque un diagnostic de cancer, une chimiothérapie, une radiothérapie, les corticoïdes et une mauvaise hygiène buccale (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).