La première sensation d'analgésie est apparue dans les 7-13 minutes, une analgésie cliniquement significative apparaissant dans les 23-39 minutes. Le pic d'activité est survenu dans les 2 heures qui ont suivi l'administration d'une dose unique de 40 mg IV ou IM de Dynastat. L'amplitude de l'analgésie de la dose de 40 mg était comparable à celle du kétorolac 60 mg IM ou du kétorolac 30 mg IV. Après une dose unique, la durée de l'analgésie était dépendante de la dose et du modèle clinique de douleur, et allait de 6 à plus de 12 heures.

Effets d'épargne morphinique : Au cours d'une étude de chirurgie orthopédique et de chirurgie générale contrôlée contre placebo (n = 1 050), les patients ont reçu Dynastat à une dose parentérale initiale de 40 mg en IV, suivie par 20 mg deux fois par jour pendant au moins 72 heures, en plus des soins standards incluant la prise supplémentaire d'opiacés contrôlée par les patients. La réduction de l'utilisation d'opiacés avec le traitement par Dynastat les 2^e et 3e jours a été de 7,2 mg et 2,8 mg (37 % et 28 % respectivement). Cette réduction de l'utilisation d'opiacés s'est accompagnée d'une diminution significative de l'inconfort lié aux symptômes dus aux opiacés rapportée par les patients. Un plus grand soulagement de la douleur a été démontré comparativement aux opiacés seuls. Des études supplémentaires réalisées dans d'autres contextes chirurgicaux ont permis de faire des observations similaires. On ne dispose pas de données indiquant un nombre global d'événements indésirables moins élevé lors de l'utilisation de parécoxib comparativement au placébo, lorsqu'administré en association avec les opiacés.

Etudes gastro-intestinales : Dans les études endoscopiques de courte durée (7 jours) chez le volontaire sain jeune et âgé (≥ 65 ans) l'incidence des ulcères gastro-duodénaux ou des érosions après administration de Dynastat (5-21%), bien que supérieure au placebo (5-12%), restait significativement inférieure à l'incidence observée avec les AINS (66-90%).

Études de tolérance postopératoires après pontage coronaire : En complément de la notification spontanée des événements indésirables, un certain nombre d'événements, prédéterminés par un comité d'experts indépendant, ont été examinés dans deux études de tolérance contrôlées contre placebo. Dans ces études, les patients ont reçu du parécoxib pendant au moins 3 jours, suivi d'une administration orale de valdécoxib sur une durée totale de 10 à 14 jours. Tous les patients ont reçu les soins antalgiques standards au cours des études.

Les patients étaient traités par acide acétylsalicylique à faible dose avant la randomisation et pendant toute la durée des deux études après pontage coronaire.

La première étude après pontage coronaire a été réalisée sur 14 jours, en double aveugle, contrôlée contre placebo, chez des patients traités par parécoxib sodium IV 40 mg deux fois par jour pendant au moins 3 jours, suivi d'un traitement par valdécoxib 40 mg deux fois par jour (pour le groupe parécoxib /valdécoxib, n=311) ou par placebo (pour le groupe placebo / placebo, n=151). Neuf événements indésirables prédéterminés ont été évalués (événements cardiovasculaires thromboemboliques, péricardite, nouvelle apparition ou exacerbation d'insuffisance cardiaque congestive, trouble de la fonction rénale / insuffisance rénale, complications hautes d'ulcère gastro-intestinal, hémorragies importantes non gastro-intestinales, infections, complications pulmonaires non infectieuses et décès). L'incidence des événements cardiovasculaires / thromboemboliques (infarctus du myocarde, ischémie, accident vasculaire cérébral, thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire) était significativement plus élevée (p < 0,05) dans le groupe parécoxib / valdécoxib que dans le groupe placebo / placebo pendant la période de traitement par voie IV (2,2 % et 0,0 % respectivement) et pendant la durée totale de l'étude (4,8 % et 1,3 % respectivement). Un taux plus élevé de complications des plaies chirurgicales (concernant principalement la plaie sternale) a été observé dans le groupe parécoxib/valdécoxib.

Dans la seconde étude après pontage coronaire, quatre événements prédéterminés ont été évalués (événements cardiovasculaires / thromboemboliques, trouble de la fonction rénale / insuffisance rénale ; ulcère / hémorragie gastro-intestinaux hauts; complication de la plaie chirurgicale). Les patients étaient randomisés dans les 24 heures après le pontage coronaire et ont reçu :

•soit une dose initiale de parécoxib de 40 mg IV puis 20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, suivi d'une administration orale de valdécoxib (20 mg toutes les 12 heures) pour la période restante sur les 10 jours de traitement (n = 544);

•soit placebo IV suivi d'une administration orale de valdécoxib (n = 544)

• ou placebo IV suivi d'une administration orale de placebo (n = 548).
L'incidence des événements cardiovasculaires / thromboemboliques a été significativement plus élevée (p = 0,033) dans le groupe parécoxib / valdécoxib (2,0 %) par rapport au groupe de traitement placebo / placebo (0,5 %).

Le traitement par placebo / valdécoxib était également associé à une incidence supérieure d'événements CV thromboemboliques que le traitement par placebo mais cette différence n'a pas atteint le seuil de significativité statistique. Trois des six cas d'événements cardiovasculaires thromboemboliques du groupe placebo / valdécoxib sont survenus pendant la période de traitement par placebo ; valdécoxib n'a pas été administré à ces patients. Les événements dont l'incidence était la plus élevée dans les 3 groupes de traitement sont ceux des complications de la plaie chirurgicale, incluant les infections chirurgicales profondes et les cicatrisations de la plaie sternale.

Aucune différence significative n'a été constatée entre les traitements actifs et le placebo pour les autres événements pré-déterminés (trouble / insuffisance de la fonction rénale, complications hautes d'ulcère gastro-intestinal ou complications de la plaie chirurgicale).

Etudes de tolérance en chirurgie générale : Dans une grande étude portant sur la chirurgie orthopédique/générale (N = 1 050), les patients ont reçu une dose initiale de parécoxib 40 mg IV, puis :

• 20 mg IV toutes les 12 heures pendant au moins 3 jours, suivi de valdécoxib par voie orale (20 mg toutes les 12 heures) (n = 525) pour la période restante sur les 10 jours de traitement;

• ou placebo par voie IV suivi de placebo par voie orale (n = 525).

Chez ces patients après chirurgie, aucune différence significative n'a été constatée entre le groupe parecoxib / valdecoxib comparativement au groupe placebo, en ce qui concerne le profil de tolérance globale, incluant les 4 types d'événements pré-déterminés décrits ci-dessus pour la seconde étude après pontage coronaire.

Etudes de la fonction plaquettaire : Dans une série de petites études à doses multiples chez le volontaire sain jeune et âgé, Dynastat 20 mg ou 40 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet différent du placebo sur l'agrégation plaquettaire ou sur les saignements. Chez les sujets jeunes, Dynastat 40 mg deux fois par jour n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'inhibition de la fonction plaquettaire induite par l'acide acétylsalicylique (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

 

Troisième trimestre de la grossesse et allaitement (voir rubriques Grossesse et allaitement et Données de sécurité préclinique).

Insuffisance hépatique sévère (albumine sérique < 25 g/l ou score de Child-Pugh ≥ 10 ).

Maladie inflammatoire de l'intestin.

Insuffisance cardiaque congestive (NYHA II-IV) .

Traitement de la douleur post-opératoire après pontage coronaire (voir rubriques Effets indésirables et Propriétés pharmacodynamiques).

Cardiopathie ischémique avérée, artériopathie périphérique et/ou antécédent d'accident vasculaire cérébral (y compris l'accident ischémique transitoire).

 

Dynastat a été étudié en chirurgie dentaire, orthopédique, gynécologique (principalement hystérectomie) et après pontage coronaire. Il y a peu d'expérience dans les autres types de chirurgie, par exemple gastro-intestinale ou urologique.

Des réactions cutanées graves, incluant un érythème polymorphe, une dermatite exfoliative, un syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportées depuis sa commercialisation chez des patients recevant du parécoxib.

De plus, des réactions cutanées graves, dont certaines d'issue fatale, incluant une nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell) ont été rapportées chez des patients recevant du valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) depuis sa commercialisation et ne peuvent être exclues pour le parécoxib (voir rubrique Effets indésirables). Le risque de survenue de ces effets semble être le plus élevé en début de traitement, l'apparition de ces effets se situant dans la majorité des cas au cours du premier mois de traitement.

Des mesures appropriées, par exemple consultations supplémentaires, devront être prises par le médecin afin de surveiller toute réaction cutanée grave sous traitement. Les patients doivent être avertis de rapporter immédiatement tout événement cutané nouveau à leur médecin.

Le parécoxib doit être arrêté dès les premiers signes de rash cutané, de lésions des muqueuses ou de tout autre signe d'hypersensibilité. Les réactions cutanées graves sont connues pour apparaître avec les AINS, incluant les inhibiteurs sélectifs de la COX-2, aussi bien qu'avec d'autres médicaments. Cependant, le nombre d'événements cutanés graves rapportés semble être plus élevé pour le valdécoxib (métabolite actif du parécoxib) que pour les autres inhibiteurs sélectifs de la COX-2. Les patients présentant des antécédents d'allergie aux sulfamides peuvent être sujets à un risque accru de réactions cutanées (voir rubrique Contre-indications). Les patients sans antécédent d'allergie aux sulfamides peuvent également présenter un risque de réactions cutanées graves.

Des réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie et oedème de Quincke) ont été rapportées lors de la commercialisation du valdécoxib et du parécoxib (voir rubrique Effets indésirables). Certaines de ces réactions sont survenues chez des patients présentant des antécédents d'allergie aux sulfamides (voir rubrique Contre-indications). Le parécoxib devra être arrêté dès les premiers signes d'hypersensibilité.

Depuis la commercialisation, des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez les patients recevant du parécoxib (voir rubrique Effets indésirables). L'inhibition de la synthèse des prostaglandines pouvant conduire à une détérioration de la fonction rénale et à une rétention hydrique, des précautions devront être prises lors de l'administration de Dynastat chez les patients présentant une altération de la fonction rénale (voir rubrique Posologie et mode d'administration) ou une hypertension, ou chez les patients présentant une fonction cardiaque ou hépatique altérée ou d'autres états favorisant une rétention hydrique.

Des précautions devront être prises lors de l'initiation du traitement par Dynastat chez des patients présentant une déshydratation. Il est recommandé dans ce cas de commencer par réhydrater le patient avant d'initier le traitement par Dynastat.

Dynastat devra être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh 7-9) (voir rubrique Posologie et mode d'administration).

Des mesures appropriées seront prises et l'arrêt du traitement par le parécoxib doit être envisagé s'il existe une quelconque détérioration fonctionnelle d'un des organes sus mentionnés au cours du traitement.

Dynastat peut masquer une fièvre et d'autres signes d'inflammation (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Dans des cas isolés, une aggravation de l'infection des tissus mous a été décrite lors de l'utilisation des AINS et dans des études précliniques avec Dynastat (voir rubrique Données de sécurité précliniques).



Un suivi attentif de la suture devra être effectué chez les patients opérés recevant Dynastat afin de surveiller les signes d'infection.

Des précautions doivent être prises lors de l'administration concomitante de Dynastat avec la warfarine ou avec d'autres anticoagulants oraux (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Comme pour tout médicament inhibant la synthèse de cyclooxygénase/prostaglandine, l'utilisation de Dynastat n'est pas recommandée chez les femmes envisageant une grossesse (voir rubriques Grossesse et allaitement et Propriétés pharmacodynamiques).

 

[Très fréquents (≥ 1/10) ; Fréquents (≥ 1/100, < 1/10) ; Peu fréquents (≥ 1/1000, < 1/100) ; Rares (≥ 1/10.000, < 1/1000) ; Très rares (< 1/10.000), Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)].

Infections et infestations

Peu fréquent : drainage séreux anormal de la plaie sternale, infection de plaie

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent : anémie postopératoire

Peu fréquent : thrombocytopénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent : hypokaliémie

Affections psychiatriques

Fréquent : agitation, insomnie

Affections du système nerveux central et périphérique

Fréquent : hypoesthésie,

Peu fréquent : troubles vasculaires cérébraux

Affections cardiaques

Peu fréquent : bradycardie

Affections vasculaires (extracardiaques)

Fréquent : hypertension, hypotension

Peu fréquent : hypertension aggravée

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent : insuffisance respiratoire, pharyngite

Affections gastro-intestinales

Fréquent : ostéite alvéolaire (alvéolite), dyspepsie, flatulences

Peu fréquent : ulcération gastroduodénale

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent : prurit

Peu fréquent : ecchymose

Affections musculosquelettiques et systémiques

Fréquent : douleurs dorsales

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent : oligurie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent : oedèmes périphériques

Investigations

Fréquent : élévation de la créatinine

Peu fréquent : élévation des ASAT, élévation des ALAT, élévation de l'urée sanguine

Les rares événements indésirables sévères suivants ont été rapportés lors de l'utilisation des AINS et ne peuvent pas être écartés pour Dynastat : bronchospasme et hépatite.

Après pontage coronaire, les patients recevant Dynastat ont présenté un risque accru d'effets indésirables comme des événements cardiovasculaires / thromboemboliques, des infections chirurgicales profondes ou des complications de la cicatrisation de la plaie sternale. Les événements cardiovasculaires / thromboemboliques incluent infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral / accident ischémique transitoire, embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacodynamiques ).

Suite à la commercialisation, les réactions suivantes ont été rapportées en association avec l'utilisation du parécoxib :

Rare : insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, douleur abdominale, nausée, vomissement, dyspnée, tachycardie et syndrome de Stevens-Johnson.

Très rare : érythème polymorphe, dermatite exfoliative et réactions d'hypersensibilité incluant anaphylaxie et oedème de Quincke (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi).

Suite à la commercialisation du valdécoxib, la réaction suivante a été rapportée : nécrolyse épidermique toxique (voir rubrique Mises en garde spéciales et précautions d'emploi) et ne peut être exclue pour le parécoxib.