- Le traitement par Naglazyme doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients atteints de MPS VI ou d'une autre maladie métabolique héréditaire.

L'administration de Naglazyme doit être effectuée dans un cadre clinique approprié, avec facilité d'accès au matériel de réanimation nécessaire au traitement des urgences médicales.

- Le schéma posologique recommandé pour la galsulfase est de 1 mg/kg de poids corporel, administré une fois par semaine, par perfusion intraveineuse de 4 heures. Le débit de perfusion initial est réglé de façon à perfuser environ 2,5% du volume total de solution pendant la première heure, le volume restant (environ 97,5%) étant administré au cours des 3 heures suivantes. Pour plus d'informations concernant le prétraitement, se reporter à la rubrique mises en garde et précautions d'emploi et pour plus d'instructions, se reporter à la rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.
 

Solution transparente à légèrement opalescente et incolore à jaune pâle.
 

Classe pharmacothérapeutique : PRODUITS A VISEE DIGESTIVE ET METABOLIQUE - ENZYMES, Code ATC : A16AB.

- Une autorisation de mise sur le marché "sous circonstances exceptionnelles" a été délivrée pour ce médicament.

Cela signifie qu'en raison de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes de cette spécialité pharmaceutique.

L'Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être disponible, et si nécessaire ce RCP sera mis à jour.

- Les troubles du stockage des mucopolysaccharides sont dues à un déficit en enzymes lysosomiales spécifiques, nécessaires au catabolisme des glycosaminoglycanes (GAG). La MPS VI est une maladie multisystémique avec pathologie hétérogène, se caractérisant par un déficit en N-acétylgalactosamine 4-sulfatase, une hydrolase lysosomiale catalysant l'hydrolyse du radical sulfate du glycosaminoglycane, le dermatane sulfate. La diminution ou l'absence d'activité N-acétylgalactosamine 4-sulfatase se traduit par l'accumulation de dermatane sulfate dans de nombreux types cellulaires et tissus.

- Le traitement enzymatique substitutif est destiné à rétablir un niveau d'activité enzymatique suffisant pour hydrolyser le substrat accumulé et empêcher toute nouvelle accumulation.

- La galsulfase purifiée, forme recombinante de N-acétylgalactosamine 4-sulfatase humaine, est une glycoprotéine d'un poids moléculaire d'environ 56 kD. Elle est constituée de 495 acides aminés après hydrolyse de l'extrémité N-terminale. La molécule contient 6 sites de modifications des oligosaccharides N-liés. Après la perfusion intraveineuse, la galsulfase est rapidement éliminée de la circulation et captée dans les cellules par les lysosomes, probablement par des récepteurs du mannose-6 phosphate.

- Les trois études cliniques réalisées avec Naglazyme ont porté principalement sur l'évaluation des manifestations systémiques de la MPS VI telles que l'endurance, la mobilité articulaire, les douleurs et raideurs articulaires, l'obstruction des voies aériennes, la dextérité manuelle et l'acuité visuelle.

- L'efficacité et la tolérance de Naglazyme ont été évaluées dans une étude de phase 3 randomisée, menée en double insu et contrôlée contre placebo, effectuée chez 39 patients atteints de MPS VI, âgés de 5 à 29 ans. La majorité des patients avait une petite taille, des troubles de l'endurance et des symptômes ostéomusculaires. Le recrutement a été effectué après une épreuve de marche de 12 minutes : les patients qui pouvaient parcourir initialement une distance de 5 mètres (m) mais moins de 250 m en 6 minutes, ou moins de 400 m en 12 minutes, ont été recrutés dans l'étude.

- Les patients ont reçu 1 mg/kg de galsulfase ou un placebo toutes les semaines pendant un total de 24 semaines. Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le nombre de mètres parcourus en 12 minutes à la Semaine 24 comparativement à l'inclusion. Les critères secondaires d'évaluation de l'efficacité ont été le nombre de marches gravies en trois minutes et le taux d'excrétion urinaire de glycosaminoglycanes observé chez les patients ayant reçu le traitement, comparativement au placebo, à la Semaine 24. Trente-huit patients ont été ensuite recrutés dans une étude d'extension ouverte, au cours de laquelle 1 mg/kg de galsulfase était administré toutes les semaines.

- Après 24 semaines de traitement, les patients sous Naglazyme ont présenté une amélioration de 92 +/- 40 m du périmètre de marche en 12 minutes, par rapport aux patients sous placebo (p = 0,025).

Dans l'épreuve de montée des marches en 3 minutes, on a observé une amélioration de 5,7 marches par minute chez les patients traités, comparativement aux patients sous placebo. Les patients traités ont également présenté une diminution moyenne du taux d'excrétion urinaire des glycosaminoglycanes de 238 +/- 17,8 µg/mg de créatinine (+/- ET) après 24 semaines de traitement comparativement aux patients sous placebo. Les résultats relatifs aux GAG étaient voisins de la plage normale pour l'âge dans le groupe sous Naglazyme.
 

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
 

CONTRE-INDIQUE :

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

- Allaitement : l'excrétion de la galsulfase dans le lait maternel n'étant pas connue, il est recommandé d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par Naglazyme.

DECONSEILLE :

Grossesse : pour Naglazyme, il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation ou le développement embryonnaire ou foetal. Naglazyme ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
 

- La prudence s'impose lors de la prise en charge et du traitement des patients ayant des troubles respiratoires : l'utilisation d'antihistaminiques ou d'autres sédatifs doit être limitée ou étroitement surveillée. L'instauration d'une ventilation en pression positive pendant le sommeil, ainsi qu'une trachéostomie potentielle dans les situations cliniques appropriées doit aussi être envisagée.

- Il faut considérer la nécessité ou non de retarder les perfusions de Naglazyme chez les patients se présentant avec une pathologie fébrile ou respiratoire aiguë.

- L'efficacité et la tolérance de Naglazyme chez les enfants de moins de 5 ans et les patients de plus de 65 ans n'ont pas été établies.

- L'efficacité et la tolérance de Naglazyme chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique n'ont pas été évaluées (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).

- Des patients traités par Naglazyme ont présenté des réactions associées à la perfusion (RAP), définies comme tout événement indésirable imputable au médicament, survenant pendant la perfusion ou avant la fin de la journée de la perfusion (voir rubrique effets indésirables).

- D'après les données obtenues pendant les études cliniques sur Naglazyme, la majorité des patients est susceptible de produire des anticorps IgG dirigés contre la galsulfase dans les 4 à 8 semaines suivant l'instauration du traitement. Dans les études cliniques sur Naglazyme, il a généralement été possible de traiter les RAP en interrompant ou en ralentissant le débit de perfusion et en (pré-)traitant le patient par des antihistaminiques et/ou des antipyrétiques (paracétamol), permettant ainsi de poursuivre le traitement.

- Comme on ne dispose que de peu d'expérience sur la reprise de traitement après une interruption prolongée, il convient d'être prudent en raison du risque théoriquement accru de réaction d'hypersensibilité.

- Lors de l'administration de Naglazyme, il est recommandé d'administrer un prétraitement (antihistaminiques avec ou sans antipyrétiques) environ 30 à 60 minutes avant le début de la perfusion, pour diminuer la survenue potentielle de RAP.

- En cas de RAP légères à modérées, il convient d'administrer des antihistaminiques et du paracétamol et/ou de diminuer de moitié le débit de perfusion par rapport au débit auquel sont survenues les RAP.

- En cas de RAP unique et sévère, la perfusion doit être interrompue jusqu'à la disparition des symptômes et l'administration d'antihistaminiques et de paracétamol doit être envisagée. La perfusion peut ensuite être reprise, en diminuant son débit, jusqu'à une fourchette de 50-25% du débit auquel la réaction est survenue.

- En cas de RAP récidivante modérée ou d'une reprise de la perfusion après l'apparition d'une RAP unique et sévère, un prétraitement doit être envisagé (antihistaminiques et paracétamol et/ou corticoïdes), ainsi qu'une diminution du débit de perfusion à 50%-25% du débit auquel la réaction précédente est survenue.

- Comme pour tout produit protéique intraveineux, des réactions d'hypersensibilité sévères de type allergique sont possibles. Dans ce cas, il est recommandé d'arrêter immédiatement le traitement par Naglazyme et d'instaurer un traitement médical approprié. Les normes médicales actuelles relatives au traitement d'urgence devront être respectées.
 

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.
 

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%).
 

Aucun cas de surdosage par Naglazyme n'a été rapporté. Plusieurs patients ont reçu leur dose totale de Naglazyme deux fois plus rapidement que le débit de perfusion recommandé sans événements indésirables apparents.
 

Grossesse :

Pour Naglazyme, il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation ou le développement embryonnaire ou foetal (voir rubrique données de sécurité précliniques). Naglazyme ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement :

L'excrétion de la galsulfase dans le lait maternel n'étant pas connue, il est recommandé d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par Naglazyme.
 

- Tous les patients de l'étude clinique de Phase 3 ont présenté des événements indésirables imputables au médicament, qu'ils aient reçu Naglazyme ou un placebo.

- Les événements indésirables rapportés pendant l'étude de Phase 3, chez 39 patients traités pendant 6 mois, sont répertoriés dans le tableau ci-dessous par système organique et sont classés selon la convention recommandée.

- Les événements indésirables très fréquents sont ceux qui apparaissent dans plus d'1 cas sur 10. Les événements fréquents concernent 1 patient sur 100. Un cas d'apnée du sommeil a été observé pendant cette étude.

- Dans chaque groupe de fréquence, les événements indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

TABLEAU 1 : Nombre et pourcentage de patients ayant présenté des événements indésirables sélectionnés dans l'étude contrôlée contre placebo.

Classe de système/organe MedDRA :

Terme préférentiel MedDRA : Fréquence / Naglazyme % (pts) / Placebo % (pts).

- Infections et Infestations :

. Pharyngite : Fréquent / 16 (3) / 5 (1).

. Gastro-entérite : Fréquent / 11 (2) / 0 (0).

- Affections du système nerveux :

Aréflexie : Fréquent / 11 (2) / 0 (0).

- Affections oculaires :

. Conjonctivite : Fréquent / 21 (4) / 0 (0).

. Opacité cornéenne : Fréquent : 11 (2) / 0 (0).

- Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Otalgie : Très fréquent / 42 (8) / 20 (4).

- Affections vasculaires :

Hypertension : Fréquent / 11 (2) / 0 (0).

- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

. Dyspnée : Très fréquent / 21 (4) / 10 (2).

. Apnée : Fréquent / 5 (1) / 0 (0).

. Congestion nasale : Fréquent / 11 (2) / 0 (0).

- Affections gastro-intestinales :

. Douleur abdominale : Très fréquent / 42 (8) / 30 (6).

. Hernie ombilicale : Fréquent / 11 (2) / 0 (0).

- Affections de la peau et des tissus sous-cutanés :

Oedème facial : Fréquent / 11 (2) / 0 (0).

- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

. Douleur : Très fréquent / 26 (5) / 5 (1).

. Douleur thoracique : Fréquent / 16 (3) / 5 (1).

. Frissons : Fréquent / 21 (4) / 0 (0).

. Malaise : Fréquent / 11 (2) / 0 (0).

- Des réactions associées à la perfusion, se caractérisant par un ensemble de symptômes récidivants lors des perfusions de Naglazyme, ont été observées chez 30 (56%) des 54 patients traités par Naglazyme dans l'ensemble des études cliniques. Ces réactions ont commencé précocement, dès la 6ème semaine de traitement ou plus tardivement, à la Semaine 55, et sont survenues après plusieurs perfusions, bien que pas toujours consécutives. Ces réactions se sont manifestées le plus souvent par de la fièvre, des frissons, une éruption et une urticaire, mais une hypotension, des nausées, des vomissements, une dyspnée, un bronchospasme, une douleur rétrosternale, une douleur abdominale, des céphalées, un malaise, des difficultés respiratoires, un oedème de Quincke et des douleurs articulaires ont également

été rapportés.

- 52/54 patients (96%) sous Naglazyme dans les différentes études présentaient des anticorps anti-galsulfase. La signification clinique de ces anticorps n'est pas connue.