- Le traitement par ziconotide ne doit être réalisé que par des médecins ayant l'expérience de l'administration de médicaments par voie intrarachidienne. Prialt est exclusivement destiné à l'usage intrarachidien.

- Pour les instructions pour l'utilisation et la manipulation, voir rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

- Adultes (y compris sujets âgés > = 65 ans) :

. Le traitement par ziconotide doit être instauré à la dose de 2,4 µg/jour et peut ensuite être adapté en fonction de la réponse analgésique du patient et de la survenue d'événements indésirables. La dose doit être augmentée par paliers < = 2,4 µg/jour, jusqu'à une dose maximale de 21,6 µg/jour. L'intervalle minimal entre l'augmentation des doses est de 24 heures ; pour des raisons de sécurité, l'intervalle recommandé est d'au moins 48 heures. Si nécessaire, la posologie peut être diminuée sans recommandation de palier (avec possibilité d'arrêter la perfusion) afin de contrôler les effets indésirables. Environ 75% des patients répondant de façon satisfaisante au traitement nécessitent une posologie < = 9,6 µg/jour.

. Le ziconotide doit être administré en perfusion continue par l'intermédiaire d'un cathéter intrarachidien, avec une pompe à perfusion mécanique externe ou implantée à demeure, et pouvant délivrer un volume de perfusion précis. Le risque de méningite secondaire étant plus élevé lors de l'utilisation prolongée d'un cathéter sous-arachnoïdien avec système de perfusion externe, les systèmes implantés sont préconisés pour l'administration de ziconotide pendant des périodes prolongées. Un système de cathéter externe ne sera utilisé que lorsqu'un système interne ne peut pas être implanté.

. Lorsque les doses nécessaires de ziconotide sont faibles, par exemple au début de l'adaptation posologique, le ziconotide doit être dilué, avant son utilisation, dans une solution de chlorure de sodium pour injection à 9 mg/ml (0,9%), sans agent de conservation (voir rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

- Enfants (< 18 ans) :

Prialt ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de 18 ans suite à un manque de données concernant la sécurité et l'efficacité. Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant.

- Insuffisance hépatique :

Aucune étude n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La prudence s'impose lorsque le ziconotide est administré chez ce type de patients.

- Insuffisance rénale :

Aucune étude n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance rénale. La prudence s'impose lorsque le ziconotide est administré chez ce type de patients.
 

Solution transparente et incolore, exempte de particules visibles.
 

Classe pharmacothérapeutique : ANALGESIQUES. Code ATC : N02BG08.

- Une autorisation de mise sur le marché "sous circonstances exceptionnelles" a été délivrée à ce médicament. Cela signifie que à cause de la rareté de cette maladie il n'a pas été possible d'obtenir des informations complètes de cette spécialité pharmaceutique. L'Agence européenne du médicament (EMEA) réévaluera chaque année toute nouvelle information qui pourrait être fournie, et si nécessaire cet RCP sera mis à jour.

- Le ziconotide est un analogue synthétique d'un conopeptide, le MVIIA, présent dans le venin d'un escargot marin, le Conus magus. Il s'agit d'un antagoniste des canaux calciques de type N (ACCN).

Les CCN régulent la libération des neurotransmetteurs dans des populations neuronales spécifiques responsables du traitement de la douleur au niveau rachidien. En se liant à ces canaux calciques, le ziconotide inhibe le courant calcique voltage-dépendant dans les terminaisons afférentes nociceptives primaires des couches superficielles de la corne postérieure de la moelle épinière, ce qui inhibe la libération des neurotransmetteurs à ce niveau (y compris la substance P) et donc la signalisation rachidienne de la douleur.

- Malgré l'existence de relations statistiquement significatives et d'une corrélation raisonnable entre les concentrations présentes dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) (SSC, Cmax) et la réponse clinique, après 1 heure d'administration intrarachidienne, aucune relation dose-concentration-réponse bien définie n'a pu être établie jusqu'à présent. De nombreux patients répondant au traitement obtiennent une analgésie quasi-maximale dans les heures suivant l'administration d'une dose appropriée. Toutefois, l'effet maximal peut être différé d'environ 24 heures chez certains patients. Comme l'effet analgésique et les effets indésirables apparaissent à des doses comparables, il est recommandé de respecter un intervalle d'au moins 48 heures avant d'augmenter la dose. Si nécessaire, la posologie peut être diminuée sans limitation de dose (avec possibilité éventuelle d'arrêter la perfusion) pour contrôler les effets indésirables.

- Les effets indésirables neurologiques, notamment les sensations vertigineuses, les nausées et les troubles de la démarche semblent corrélées avec les concentrations céphalo-rachidiennes mais aucune relation définitive n'a été établie.

- Après perfusion intrarachidienne, les concentrations plasmatiques du médicament sont basses, en raison des faibles posologies recommandées et de la clairance plasmatique relativement rapide (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, les effets pharmacologiques liés à l'exposition systémique au médicament devraient être minimes.

- La dose médiane pour obtenir une réponse est d'environ 6,0 µg/jour, cette dose étant < = 9,6 µg/jour chez environ 75% des patients répondant au traitement. Pour limiter la survenue d'effets indésirables graves, il est recommandé de ne pas dépasser 21,6 µg/jour. Cependant, dans les études cliniques, on a observé que les patients qui tolèrent des doses de 21,6 µg/jour après une augmentation progressive des doses pendant une période de 3 à 4 semaines, tolèrent généralement des doses plus élevées, pouvant atteindre 48,0 µg/jour.

- Aucune donnée clinique ne montre l'apparition d'une accoutumance pharmacologique au ziconotide. Toutefois, compte tenu des données limitées disponibles, l'apparition d'une accoutumance ne peut être exclue. La perméabilité du cathéter intrarachidien doit être examinée en cas de nécessité d'une augmentation continue des doses de ziconotide n'apportant pas d'effet bénéfique ou s'accompagnant d'une majoration des effets indésirables.

- Trois études cliniques du ziconotide intrarachidien contrôlées contre placebo ont été réalisées.

- Deux études à court terme, 95-001 (douleur d'origine cancéreuse) et 96-002 (douleur non cancéreuse), impliquant 366 patients, ont démontré l'efficacité de l'administration intrarachidienne de ziconotide dans les douleurs chroniques intenses mesurée par le pourcentage de changement de l'intensité de la douleur mesurée par l'EVA (critère principal de jugement). Ces études étaient de courte durée, 5 et 6 jours respectivement, et portaient sur une augmentation plus rapide de la posologie et sur des doses plus fortes que celles qui sont recommandées à la rubrique posologie et mode d'administration.

- Résultats d'efficacité de l'étude 95-001 :

Traitement initial :

Ziconotide (n = 71) / Placebo (n = 40) / Valeur p.

. Score EVA moyen à l'inclusion, en mm (ET) :

74,1 (+/- 13,82) / 77,9 (+/- 13,60) / -.

. Score EVA moyen à la fin du titrage de doses initial, en mm (ET) :

35,7 (+/- 33,27) / 61,0 (+/- 22,91) / -.

. % d'amélioration du score EVA à la fin du titrage initial de doses, en mm (ET) :

51,4 (+/- 43,63) / 18,1 (+/- 28,28) / < 0,001.

. Répondeurs(a) n (%) : 34 (47,9%) / 7 (17,5%) / 0,001.

. Dose en fin de titrage de doses (g/h) :

Moyenne : 0,91 / - / -.

Médiane : 0,60 / - / -.

Gamme : 0,074-9,36 / - / -.

(a)Les répondeurs ont été définis comme les patients 1) ayant présenté une diminution > = 30% du score EVA par rapport aux valeurs initiales, 2) dont le traitement concomitant par analgésiques morphiniques est resté stable ou a diminué, et 3) n'ayant pas dû changer de type de médicament opiacé par rapport au traitement avant la perfusion.

ET - Ecart-Type.

- Résultats d'efficacité de l'étude 96-002 :

Traitement initial :

Ziconotide (n = 169)(b) / Placebo (n = 86) / Valeur p.

. Score EVA moyen à l'inclusion, en mm (ET) :

80,1 (+/- 15,10) / 76,9 (+/- 14,58) / -.

. Score EVA moyen à la fin du titrage de doses initial, en mm (ET) :

54,4 (+/- 29,30) / 71,9 (+/- 30,93) / -.

. % d'amélioration du score EVA à la fin du titrage de doses initial, en mm (ET) :

31,2 (+/- 38,69) / 6,0 (+/- 42,84) / < 0,001.

. Répondeurs(a) n (%) :

57 (33,7%) / 11 (12,8%) / < 0,001.

. Dose en fin de titrage de doses (g/h) :

Moyenne : 1,02 / - / -.

Médiane : 0,50 / - / -.

Gamme : 0,019-9,60 / - / -.

(a)Les répondeurs ont été définis comme les patients 1) ayant présenté une diminution > = 30% du score EVA par rapport aux valeurs initiales, 2) dont le traitement concomitant par analgésiques morphiniques est resté stable ou a diminué, et 3) n'ayant pas dû changer de type de médicament opiacé par rapport au traitement avant la perfusion.

(b)164 patients ont fourni des scores EVA pour le ziconotide à la fin de l'adaptation posologique.

ET - Ecart-Type.

EVA = Intensité de la douleur sur une échelle visuelle analogique.

- L'étiologie de la douleur dans les études 95-001 (douleur cancéreuse) et 96-002 (douleur non cancéreuse) variait, incluant des douleurs osseuses (n = 380), due principalement à des métastases osseuses (n = 34), une myélopathie (n = 38), dont la moitié présentait un traumatisme médullaire avec paralysie (n = 19), neuropathie (n = 79), radiculopathie (n = 24), douleur médullaire (n = 91) due principalement à l'échec d'une intervention chirurgicale au niveau dorsal (n = 82) et autres étiologies (n = 82). Certains patients présentaient plusieurs causes de douleur. L'efficacité de l'administration intrarachidienne de ziconotide était retrouvée dans tous les groupes.

- L'étude 301 (n = 220) était plus longue (21 jours), portait sur une augmentation des doses moins rapide avec administration de doses plus faibles de ziconotide par voie intrarachidienne et concernait la population de patients la plus réfractaire recrutée dans les trois études. Aucun des patients de l'étude 301 n'avait répondu au traitement intrarachidien par différents analgésiques et leurs médecins estimaient que 97% des patients étaient rebelles aux traitements actuellement disponibles. La majorité présentait une douleur médullaire (n = 134), due principalement à l'échec d'une intervention chirurgicale au niveau dorsal (n = 110) ; un plus petit pourcentage était atteint de neuropathie (n = 36). Cinq patients seulement présentaient une douleur cancéreuse. Le critère de jugement principal était le pourcentage de changement sur l'EVA. L'efficacité de l'administration intrarachidienne de ziconotide dans l'étude 301 était plus faible que dans les deux études précédentes à court terme. La fréquence et la sévérité des effets indésirables étaient également plus faibles.

- Résultats d'efficacité de l'étude 301 :

Traitement initial :

Ziconotide (n = 112) / Placebo (n = 108) / Valeur p.

. Score EVA moyen à l'inclusion, en mm (ET) :

80,7 (+/- 14,98) / 80,7 (+/- 14,91) / -.

. Score EVAASPI moyen à la fin du titrage de doses initial, en mm (ET) :

67,9 (+/- 22,89) / 74,1 (+/- 21,28) / -.

. % d'amélioration du score EVA à la fin du titrage de doses initial (ET) :

14,7 (+/- 27,71) / 7,2 (+/- 24,98) / 0,0360.

. Répondeurs(a) n (%) :

18 (16,1%) / 13 (12,0%) / 0,390.

. Dose en fin de titrage de doses (g/h) :

Moyenne : 0,29 / - / -.

Médiane : 0,25 / - / -.

Gamme : 0,0-0,80 / - / -.

(a)Les répondeurs ont été définis comme les patients présentant une diminution > = 30% du score VASPI par rapport aux valeurs initiales.

ET = Ecart-type

- Études d'association avec la morphine par voie intrarachidienne :

Les études cliniques 201 et 202 indiquent que l'administration concomitante de ziconotide et de morphine par voie intrarachidienne peut efficacement réduire la douleur et diminuer l'utilisation d'opiacés par voie systémique pendant une période prolongée chez des patients chez qui l'administration par voie intrarachidienne de la dose maximale tolérée de ziconotide (médiane 8,7 µg/jour, moyenne 25,7 µg/jour - étude 201) ou de morphine seule (étude 202) ne parvenait pas à contrôler la douleur de manière adéquate. L'apparition d'événements indésirables psychotiques tels que hallucinations et réactions paranoïdes ou l'arrêt du traitement suite à une augmentation des événements indésirables peuvent survenir lors de l'ajout de ziconotide à des doses stables de morphine par voie intrarachidienne, comme c'est le cas lors de l'instauration d'un traitement par ziconotide par voie intrarachidienne en monothérapie (voir rubrique interactions).
 

- Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

- Le ziconotide pouvant provoquer une confusion, une somnolence et d'autres réactions indésirables neurologiques, les patients doivent être avertis de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser des machines s'ils présentent ces effets.
 

CONTRE-INDIQUE :

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

- Le ziconotide est contre-indiqué en association à une chimiothérapie intrarachidienne (voir rubrique interactions).

DECONSEILLE :

- Enfants (< 18 ans) : Prialt ne doit pas être utilisé chez l'enfant en dessous de 18 ans suite à un manque de données concernant la sécurité et l'efficacité. Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant.

- Grossesse : il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du ziconotide chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Le ziconotide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

- Allaitement : on ne sait pas si le ziconotide est excrété dans le lait maternel. En conséquence, il ne doit pas être administré au cours de l'allaitement, sauf en cas de nécessité absolue.
 

- Bien que l'efficacité et la sécurité d'emploi à long terme du ziconotide ait été étudié au cours d'essais cliniques en ouvert, aucun essai contrôlé d'une durée supérieure à trois semaines n'a été réalisé (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques). La possibilité d'effets toxiques locaux à long terme au niveau de la moelle épinière n'est pas exclue et les données précliniques disponibles sont limitées (voir rubrique données de sécurité précliniques). La prudence s'impose donc lors d'un traitement au long cours.

- L'administration de médicaments par voie intrarachidienne présente un risque d'infection grave, comme la survenue d'une méningite, qui peut menacer le pronostic vital. La survenue d'une méningite due à l'entrée de micro-organismes le long du trajet du cathéter ou à la contamination par inadvertance du système de perfusion est une complication connue de l'administration de médicaments par voie intrarachidienne, notamment avec les systèmes externes.

- Les patients et les médecins doivent être vigilants concernant l'apparition de symptômes et signes typiques de méningite.

- Le positionnement intrathécal optimal du cathéter n'a pas été établi. Le positionnement du cathéter à un niveau plus bas, ex. au niveau lombaire, pourrait peut-être diminuer les réactions neurologiques indésirables liées au ziconotide. Le positionnement du cathéter doit donc être évalué soigneusement pour permettre un accès adéquat aux segments nociceptifs rachidiens tout en diminuant les concentrations de médicament au niveau cérébral.

- Le nombre de patients ayant reçu une chimiothérapie systémique et le ziconotide par voie intrarachidienne étant faible, la prudence s'impose lorsque le ziconotide est administré chez des patients sous chimiothérapie systémique (voir rubrique interactions).

- Des élévations de la créatine phosphokinase (CPK), généralement asymptomatiques, sont fréquentes chez les patients traités par ziconotide par voie intrarachidienne. Une élévation progressive de la créatine phosphokinase est, en revanche, peu fréquente. Une surveillance des taux de créatine phosphokinase est toutefois recommandée. En cas d'élévation progressive ou d'élévation cliniquement significative accompagnée de manifestations cliniques de myopathie ou de rhabdomyolyse, l'arrêt du ziconotide doit être envisagé.

- Aucune réaction d'hypersensibilité (y compris anaphylactique) n'a été observée pendant les études cliniques et l'immunogénicité du ziconotide administré par voie intrarachidienne semble faible. Il n'est cependant pas possible d'exclure la survenue éventuelle de réactions allergiques sévères.

- Des réactions indésirables cognitives et neuropsychiatriques, en particulier une confusion, ont été fréquemment décrites chez les patients sous ziconotide. Les troubles cognitifs apparaissent typiquement après plusieurs semaines de traitement. Des épisodes de troubles psychiatriques aigus, tels que hallucinations, réactions paranoïdes, hostilité, délire, psychose et réactions maniaques ont été rapportés chez des patients traités par le ziconotide. La posologie du ziconotide doit être réduite ou le traitement doit être arrêté en cas d'apparition de signes ou symptômes de troubles cognitifs ou de réactions indésirables neuropsychiatriques mais d'autres facteurs contributifs doivent également être envisagés. Les effets cognitifs du ziconotide sont généralement réversibles en 1 à 4 semaines après l'arrêt du traitement mais peuvent persister dans certains cas.

- Des patients ont présenté des troubles de la conscience sous ziconotide. Le patient reste généralement conscient et il n'y a pas de dépression respiratoire. L'événement peut disparaître spontanément mais le ziconotide doit être arrêté tant que le problème n'est pas résolu. La réintroduction du ziconotide est déconseillée chez ces patients. L'arrêt de traitements concomitants provoquant une dépression du SNC doit également être envisagé puisque ces produits peuvent participer à la diminution du niveau d'éveil.

- Chez les patients présentant des douleurs chroniques intenses, la fréquence des suicides et des tentatives de suicide est plus élevée que dans la population générale. Le ziconotide peut provoquer ou aggraver une dépression, avec un risque de suicide chez certains patients.

- Insuffisance hépatique : aucune étude n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La prudence s'impose lorsque le ziconotide est administré chez ce type de patients.

- Insuffisance rénale : aucune étude n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance rénale. La prudence s'impose lorsque le ziconotide est administré chez ce type de patients.
 

- Aucune étude clinique spécifique sur les interactions médicamenteuses n'a été effectuée avec le ziconotide. Toutefois, en raison des faibles concentrations plasmatiques du ziconotide, de son métabolisme assuré par des peptidases ubiquitaires et de sa fixation relativement faible aux protéines plasmatiques (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques), les interactions médicamenteuses liées au métabolisme ou au déplacement des sites de fixation protéique sont peu probables entre le ziconotide et d'autres médicaments.

- Il n'existe aucune donnée clinique disponible sur l'interaction entre la chimiothérapie intrarachidienne et le ziconotide intrarachidien. Le ziconotide est contre-indiqué en association à une chimiothérapie intrarachidienne (voir rubrique contre-indications).

- Le nombre de patients ayant reçu une chimiothérapie systémique et le ziconotide par voie intrarachidienne étant faible, la prudence s'impose lorsque le ziconotide est administré chez des patients sous chimiothérapie systémique (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

- Les médicaments interférant avec des peptidases/protéases spécifiques ne devraient pas agir sur les concentrations plasmatiques du ziconotide. D'après les résultats d'essais cliniques conduits en nombre limité, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (par exemple benazépril, lisinopril et moéxipril) et les inhibiteurs des protéases du VIH (par exemple ritonavir, saquinavir, indinavir) n'ont pas d'effet apparent sur les concentrations plasmatiques de ziconotide.

- Le ziconotide n'interagit pas avec les récepteurs opiacés. Si l'instauration du traitement par ziconotide s'accompagne d'un arrêt des opiacés, le sevrage doit être progressif. Pour arrêter l'administration intrarachidienne d'opiacés, il faut diminuer progressivement la dose perfusée, sur une période de quelques semaines, et remplacer le traitement intrarachidien par des doses pharmacologiquement équivalentes d'opiacés par voie orale. L'ajout de ziconotide par voie intrarachidienne à des patients recevant des doses stables de morphine par voie intrarachidienne (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques) est possible mais nécessite une attention particulière étant donné qu'un nombre élevé d'événements indésirables (confusion et pensées anormales, réactions paranoïdes et hallucinations, démarche anormale) dont certains étaient graves, ont été observés au cours de l'étude 202 en dépit d'une dose faible de ziconotide. Des cas de vomissement et d'anorexie, ainsi que d'oedème périphérique ont également été observés lors de l'ajout de ziconotide à des patients recevant de la morphine par voie intrarachidienne. L'ajout de morphine par voie intrarachidienne à des patients recevant des doses stables de ziconotide par voie intrarachidienne est mieux toléré (des cas de prurit ont été rapportés) (voir rubrique propriétés pharmacodynamiques).

- Une augmentation de l'incidence de la somnolence a été observée lors de l'administration concomitante de ziconotide et d'un traitement systémique par baclofène, clonidine, bupivacaïne ou propofol.

- Il n'existe aucune donnée disponible concernant l'utilisation concomitante d'agonistes opioïdes partiels (par exemple, buprénorphine) et de ziconotide.
 

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour préparations injectables sans conservateurs.
 

Dans les études de perfusion intraveineuse, des volontaires sains de sexe masculin ont reçu le ziconotide à des doses atteignant 70000 µg/jour ou 3200 fois la dose journalière maximale recommandée par voie intrarachidienne. Une hypotension orthostatique a été observée chez presque tous les sujets ayant reçu de fortes doses intraveineuses de ziconotide.

La posologie maximale recommandée par voie intrarachidienne est de 21,6 µg/jour. Dans les études cliniques, la dose maximale prévue de ziconotide administré par voie intrarachidienne était de 912 µg/jour après une augmentation posologique sur 7 jours.

Dans une étude clinique, un homme atteint d'un cancer a reçu accidentellement une surdose de 744 µg de ziconotide par voie intrarachidienne, pendant une période de 24 heures (31 µg/heure) et a repris le traitement à la dose prévue après avoir présenté une diminution du score d'intensité de la douleur sur l'échelle visuelle analogue (EVA), de 82 à 2,5 mm. Chez certains patients ayant reçu des doses intrarachidiennes supérieures à la dose maximale recommandée, des effets pharmacologiques exagérés ont été observés comme ataxie, nystagmus, sensations vertigineuses, stupeur, troubles de la conscience, spasmes musculaires, état confusionnel, sédation, hypotension, aphasie, troubles de l'élocution, nausées et vomissements. Il n'y avait aucun signe indiquant la présence d'une dépression respiratoire. La plupart des patients sous observation ont récupéré dans les 24 heures suivant l'arrêt du médicament.

Des mesures générales de soutien médical doivent être instaurées chez les patients ayant reçu un surdosage jusqu'à la disparition des effets pharmacologiques surajoutés du médicament.
 

Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du ziconotide chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique données de sécurité précliniques). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Le ziconotide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement :

On ne sait pas si le ziconotide est excrété dans le lait maternel. En conséquence, il ne doit pas être administré au cours de l'allaitement, sauf en cas de nécessité absolue.
 

- La sécurité d'emploi du ziconotide administré en perfusion intrarachidienne continue a été évaluée chez plus de 1400 patients participant à des études cliniques évaluant la douleur aiguë et chronique.

La durée du traitement est allée d'une heure de perfusion en bolus à une utilisation continue de plus de 6 ans. Le temps d'exposition médian a été de 43 jours et la posologie était comprise entre 0,03 et 9,12 µg/jour, avec une dose médiane finale de 7,2 µg/jour.

- Dans les études cliniques, 88% des patients ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques à long terme ont été les suivants : sensations vertigineuses (42%), nausées (30%), nystagmus (23%), état confusionnel (25%), troubles de la démarche (16%), troubles mnésiques (13%), flou visuel (14%), céphalées (12%), asthénie (13%), vomissements (11%) et somnolence (10%). La plupart de ces effets étaient d'intensité légère à modérée et ont disparu avec le temps.

- Tous les effets indésirables décrits dans les études cliniques au cours desquelles le ziconotide a été administré par voie intrarachidienne (administration à court et long termes) sont présentés ci-dessous par ordre de fréquence.

- Très fréquents (> 1/10), fréquents (> 1/100, < 1/10), peu fréquents (> 1/1000, < 1/100).

- Infections et infestations :

Peu fréquents : septicémie, méningite.

- Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquents : perte d'appétit, anorexie.

- Affections psychiatriques :

. Très fréquents : état confusionnel.

. Fréquents : anxiété, hallucinations auditives, insomnie, agitation, désorientation, hallucination, hallucinations visuelles, dépression, paranoïa, irritabilité, dépression aggravée, nervosité, labilité émotionnelle, modifications de l'état mental, aggravation de l'anxiété, aggravation de la confusion.

. Peu fréquents : délire, troubles psychotiques, idées suicidaires, tentative de suicide, blocage de la pensée, rêves anormaux.

- Affections du système nerveux :

. Très fréquents : sensations vertigineuses, nystagmus, troubles mnésiques, céphalées, somnolence.

. Fréquents : dysarthrie, amnésie, dysgueusie, tremblements, troubles de l'équilibre, ataxie, aphasie, sensations de brûlures, sédation, paresthésie, hypo-esthésie, troubles de l'attention, troubles de l'élocution, aréflexie, anomalies de la coordination, troubles posturaux, troubles cognitifs, hyperesthésie, hyporéflexie, agueusie, troubles de la conscience, dysesthésie, parosmie, trouble mental.

. Peu fréquents : incohérence, perte de conscience, coma, stupeur, convulsions, accident vasculaire cérébral, encéphalopathie.

- Affections oculaires :

. Très fréquents : flou visuel.

. Fréquents : diplopie, troubles de la vision, photophobie.

- Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Fréquents : vertige, acouphènes.

- Affections cardiaques :

Peu fréquents : fibrillation auriculaire.

- Affections vasculaires :

Fréquents : hypotension orthostatique, hypotension.

- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

. Fréquents : dyspnée.

. Peu fréquents : détresse respiratoire.

- Affections gastro-intestinales :

. Très fréquents : nausées, vomissements.

. Fréquents : diarrhée, sécheresse buccale, constipation, aggravation des nausées, douleurs abdominales hautes.

. Peu fréquents : dyspepsie.

- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

. Fréquents : prurit, hypersudation.

. Peu fréquents : éruption.

- Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif :

. Fréquents : douleurs dans les membres, myalgie, spasmes musculaires, crampes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie, oedèmes périphériques.

. Peu fréquents : rhabdomyolyse, myosite, dorsalgies, clonies, cervicalgies.

- Affections du rein et des voies urinaires :

. Fréquents : rétention urinaire, retard mictionnel, dysurie, incontinence urinaire.

. Peu fréquents : insuffisance rénale aiguë.

- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

. Très fréquents : anomalies de la démarche, asthénie.

. Fréquents : fatigue, pyrexie, léthargie, oedèmes périphériques, frissons, chutes, douleurs thoraciques, sensation de froid, sensation d'énervement, exacerbation de la douleur.

. Peu fréquents : difficulté à marcher.

- Investigations :

. Fréquents : augmentation des taux sanguins de créatine phosphokinase, diminution du poids.

. Peu fréquents : électrocardiogramme anormal, aspartate aminotransférase, créatine phosphokinase MM, augmentation de la température corporelle.

- Des commentaires spécifiques et des recommandations de prudence concernant la méningite, l'élévation des taux de créatine phosphokinase et les effets indésirables sur le SNC figurent à la rubrique mises en garde et précautions d'emploi.