Le traitement doit être initié par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'infection par le VIH et/ou le traitement de l'hépatite B chronique.
Exceptionnellement, chez des patients ayant des difficultés pour avaler, Viread peut être administré après avoir délité le comprimé dans au moins 100 ml d'eau, de jus d'orange ou de jus de raisin.
Chez l'adulte : La dose recommandée pour le traitement du VIH ou pour le traitement de l'hépatite B chronique est de 245 mg (un comprimé), à prendre une fois par jour au cours d'un repas.
Hépatite B chronique : La durée optimale de traitement n'est pas connue. L'arrêt du traitement peut être envisagé comme suit :
- Chez les patients AgHBe positifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré pendant au moins 6 à 12 mois après confirmation de la séroconversion HBe (négativation AgHBe et indétectabilité de l'ADN du VHB avec détection d'anti-HBe) ou jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les taux sériques d'ALAT et d'ADN du VHB doivent être contrôlés régulièrement après l'arrêt du traitement afin de détecter toute rechute virologique tardive.
- Chez les patients AgHBe négatifs non cirrhotiques, le traitement doit être administré au moins jusqu'à la séroconversion HBs ou jusqu'à la mise en évidence d'une perte d'efficacité. En cas de traitement prolongé d'une durée supérieure à 2 ans, une réévaluation régulière est recommandée afin de confirmer que la poursuite du traitement choisi reste adaptée au patient.
Population pédiatrique : Viread ne doit pas être utilisé chez les enfants.
Les données cliniques disponibles chez les adolescents infectés par le VIH-1 ne permettent pas de soutenir l'utilisation du fumarate de tenofovir disoproxil dans cette population (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacodynamiques) et aucune donnée n'est actuellement disponible chez les enfants plus jeunes.
Aucune donnée n'est actuellement disponible chez les enfants infectés par l'hépatite B chronique.
Chez la personne âgée : Il n'y a pas de données disponibles permettant d'établir une recommandation posologique pour les patients âgés de plus de 65 ans (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Insuffisance rénale : Le ténofovir est éliminé par excrétion rénale et l'exposition au ténofovir augmente chez les patients insuffisants rénaux. On dispose de données limitées concernant la tolérance et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min) et les données de tolérance à long terme n'ont pas été évaluées en cas d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min). Par conséquent, chez les patients présentant une insuffisance rénale, le fumarate de ténofovir disoproxil devra être utilisé uniquement s'il est jugé que les bénéfices potentiels du traitement dépassent les risques potentiels. Il est recommandé d'adapter l'intervalle entre les administrations chez les patients dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min.
Insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine de 50 à 80 ml/min) : Les données issues des études cliniques étayant l'administration d'une dose quotidienne unique de fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une insuffisance rénale légère sont limitées.
Insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 30 à 49 ml/min) : Il est recommandé d'administrer 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) toutes les 48 heures en se fondant sur une modélisation des données pharmacocinétiques obtenues après administration d'une dose unique chez des sujets non infectés par le VIH et par le VHB présentant différents degrés d'insuffisance rénale, y compris insuffisance rénale terminale nécessitant une hémodialyse, mais ceci n'a pas été confirmé par des études cliniques. C'est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées chez ces patients (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) et patients sous hémodialyse : En l'absence de comprimés offrant d'autres dosages, il n'est pas possible d'adapter convenablement la posologie. Par conséquent, l'utilisation du médicament chez ce groupe de patients n'est pas recommandée. Si aucune alternative de traitement n'est disponible, des intervalles prolongés entre les doses pourront être définis comme suit :
Insuffisance rénale sévère : 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) peuvent être administrés toutes les 72 à 96 heures (administration deux fois par semaine).
Patients sous hémodialyse : 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate) peuvent être administrés tous les 7 jours après la fin d'une séance d'hémodialyse*.
Ces adaptations de la posologie n'ont pas été confirmées dans le cadre d'études cliniques. Les simulations indiquent que le prolongement de l'intervalle entre les administrations n'est pas optimal et pourrait aboutir à une toxicité accrue et, éventuellement, à une réponse inadéquate au traitement. C'est pourquoi la réponse clinique au traitement et la fonction rénale doivent être étroitement surveillées (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
* Généralement, une administration hebdomadaire sur la base de 3 séances d'hémodialyse par semaine d'environ 4 heures chacune, ou après 12 heures d'hémodialyse cumulées.
Aucune recommandation posologique ne peut être établie pour les patients non hémodialysés avec une clairance de la créatinine < 10 ml/min.
Insuffisance hépatique : Il n'est pas nécessaire d'adapter la posologie pour les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).
Si Viread est arrêté chez des patients atteints d'hépatite B chronique avec ou sans co-infection par le VIH, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Comprimé pelliculé en forme d'amande, de couleur bleu clair, portant, sur une face, l'inscription « GILEAD » et « 4331 » et sur l'autre face, l'inscription « 300 ».
Classe pharmacothérapeutique : Inhibiteurs nucléosidiques et nucléotidiques de la transcriptase inverse, code ATC : J05AF07
Mécanisme d'action : Le fumarate de ténofovir disoproxil est le sel (acide fumarique) de la prodrogue ténofovir disoproxil. Le ténofovir disoproxil est absorbé et converti en ténofovir, la substance active, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide). Le ténofovir est ensuite transformé en un métabolite actif, le ténofovir diphosphate, un strict terminateur de chaîne, par des enzymes cellulaires exprimées de manière constitutive. Le ténofovir diphosphate a une demi-vie intracellulaire de 10 heures dans les cellules mononucléées du sang périphérique (CMSP) activées et de 50 heures dans les CMSP non activées. Le ténofovir diphosphate inhibe la transcriptase inverse du VIH-1 et la polymérase du VHB par liaison compétitive directe avec le substrat désoxyribonucléotidique naturel et après incorporation dans l'ADN au niveau de la terminaison de la chaîne d'ADN. Le ténofovir diphosphate est un faible inhibiteur des polymérases cellulaires α, βet у. Le ténofovir s'est également avéré sans effet sur la synthèse de l'ADN mitochondrial ou sur la production d'acide lactique lors des tests
in vitro, pour des concentrations allant jusqu'à 300 µmol/l.
Données relatives au VIH :
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VIH : La concentration de ténofovir nécessaire pour produire une inhibition de 50% (CE
50) des souches sauvages de laboratoire du VIH-1
IIIB est comprise entre 1 et 6 µmol/l dans les lignées cellulaires lymphoïdes et s'élève à 1,1 µmol/l vis-à-vis des isolats primaires du VIH-1 de sous-type B dans les CMSP. Le ténofovir est également actif vis-à-vis des VIH-1 des sous-types A, C, D, E, F, G et O, vis-à-vis du VIH
BaL dans les monocytes/macrophages primaires. Le ténofovir montre également une activité
in vitro vis-à-vis du VIH-2, avec une CE
50 de 4,9 µmol/l dans les cellules MT-4.
Résistance : Des souches VIH-1 dont la sensibilité au ténofovir était réduite et dont la transcriptase inverse présentait la mutation K65R ont été sélectionnées
in vitro et chez certains patients (voir :
Résultats cliniques). Le fumarate de ténofovir disoproxil doit être évité chez les patients pré-traités par des antirétroviraux et porteurs de souches présentant la mutation K65R (voir rubrique
Mises en garde et précautions d'emploi).
Des études cliniques menées chez des patients prétraités ont évalué l'activité anti-VIH du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) vis-à-vis des souches de VIH-1 présentant une résistance aux inhibiteurs nucléosidiques. Les résultats indiquent que les patients dont le VIH exprimait au moins 3 résistances associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenant les mutations M41L ou L210W de la transcriptase inverse ont présenté une réponse réduite au traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate).
Résultats cliniques : Les effets du fumarate de ténofovir disoproxil ont été démontrés au cours d'études cliniques d'une durée de 48 semaines, menées chez des patients adultes prétraités et naïfs, infectés par le VIH-1.
Dans l'étude GS-99-907, 550 patients prétraités ont reçu soit un placebo soit le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) pendant 24 semaines. A la baseline, le taux de CD4 moyen était de 427 cellules/mm
3, la charge virale moyenne de 3,4 log10 copies/ml (78% des patients avaient une charge virale < 5 000 copies/ml) et la durée moyenne du traitement antirétroviral antérieur de 5,4 ans. L'analyse génotypique d'isolats de VIH obtenus à la baseline chez 253 patients a révélé que 94% des patients présentaient des mutations de résistance du VIH-1 aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, 58% présentaient des mutations de résistance aux inhibiteurs de protéases et 48% des mutations de résistance aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse.
Après 24 semaines de traitement, la variation moyenne pondérée en fonction du temps de la charge virale par rapport à la charge virale à la baseline (DAVG
24) était respectivement de -0,03 log10 copies/ml et -0,61 log10 copies/ml dans le groupe placebo et dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) (p < 0,0001). On a constaté une différence statistiquement significative en faveur du groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) en terme de variation moyenne pondérée en fonction du temps à la semaine 24 (DAVG
24) par rapport à la baseline, du taux de CD4 (+13 cellules/mm
3 dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) contre -11 cellules/mm
3 dans le groupe placebo, p = 0,0008). La réponse antivirale au ténofovir disoproxil fumarate a été durable sur une période de 48 semaines (la DAVG
48 a été de -0,57 log
10 copies/ml, la proportion de patients avec un ARN du VIH-1 inférieur à 400 ou 50 copies/ml était respectivement de 41% et 18%). Huit, soit 2% des patients traités par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ont développé la mutation K65R au cours des 48 premières semaines.
L'étude GS-99-903, conduite sur 144 semaines, en double aveugle, et contrôlée, a évalué l'efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate)
versus la stavudine chacun en association avec la lamivudine et l'éfavirenz chez des patients infectés par le VIH-1 naïfs de traitement antirétroviral. Le nombre initial moyen de CD4 était de 279 cellules/mm
3, le taux plasmatique initial moyen d'ARN du VIH-1 était de 4,91 log
10 copies/ml, 19% des patients avaient une infection par le VIH-1 symptomatique et 18% présentaient un SIDA. Les patients ont été stratifiés en fonction du taux initial d'ARN du VIH-1 et du nombre initial de CD4. Quarante-trois pour cent des patients avaient une charge virale initiale > 100 000 copies/ml et 39% avaient des nombres de CD4 < 200 cellules/ml.
L'analyse en intention de traiter (pour laquelle les données manquantes et changements de traitement antirétroviral (ART) étaient comptés comme des échecs) a montré que la proportion de patients avec une charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml à 48 semaines de traitement était respectivement de 80% et 76%, dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 84% et 80% dans le bras stavudine. A 144 semaines, la proportion de patients avec une charge virale VIH-1 inférieure à 400 copies/ml et 50 copies/ml était respectivement de 71% et 68% dans le bras ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) comparé à 64% et 63% dans le bras stavudine.
La variation moyenne du taux d'ARN du VIH-1 et du nombre de CD4 à 48 semaines de traitement par rapport aux valeurs initiales a été comparable dans les deux groupes de traitement (-3,09 et -3,09 log
10 copies/ml ; +169 et 167 cellules/mm
3 respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavudine). Ces variations moyennes par rapport aux valeurs initiales sont restées similaires à 144 semaines dans les 2 groupes de traitement (-3,07 et -3,03 log
10 copies/ml ; +263 et +283 cellules/mm
3 respectivement dans les groupes ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) et stavudine). Une réponse homogène au traitement par le ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été observée, quels que soient le taux initial d'ARN du VIH-1 et le nombre initial de CD4.
La mutation K65R est survenue chez un pourcentage légèrement supérieur de patients dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au groupe témoin actif (2,7% contre 0,7%). La résistance à l'éfavirenz ou à la lamivudine a dans tous les cas soit précédé le développement de la mutation K65R, soit été concomitante au développement de cette mutation. Huit patients ont présenté la mutation K65R dans le groupe ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate), 7 pendant les 48 premières semaines de l'essai et le dernier à la semaine 96. Aucune mutation K65R supplémentaire ne s'est développée jusqu'à 144 semaines. Les analyses aussi bien génotypiques que phénotypiques n'ont mis en évidence aucun autre mode de résistance au ténofovir.
Données relatives au VHB :
Activité antivirale in vitro vis-à-vis du VHB : L'activité antivirale
in vitro du ténofovir vis-à-vis du VHB a été évaluée dans la lignée cellulaire HepG2 2.2.15. Les valeurs de la CE
50 du ténofovir ont été comprises entre 0,14 et 1,5 µmol/l, avec des valeurs de la CC
50 (concentration amenant une cytotoxicité de 50%) > 100 µmol/l.
Résistance : Aucune mutation du VHB associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été identifiée (voir :
Résultats cliniques). Lors des tests sur cellules, des souches de VHB exprimant les mutations rtV173L, rtL180M et rtM204I/V associées à une résistance à la lamivudine et la telbivudine ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,7 à 3,4 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V et rtM250V associées à une résistance à l'entécavir ont montré une sensibilité au ténofovir de 0,6 à 6,9 fois celle du virus de type sauvage. Des souches de VHB exprimant les mutations rtA181V et rtN236T associées à une résistance à l'adéfovir ont montré une sensibilité au ténofovir de 2,9 à 10 fois celle du virus de type sauvage. Les virus porteurs de la mutation rtA181T sont restés sensibles au ténofovir avec des valeurs de la CE
50 correspondant à 1,5 fois celle du virus de type sauvage.
Résultats cliniques : La démonstration du bénéfice apporté par le fumarate de ténofovir disoproxil dans le cas de maladies compensée et décompensée se base sur les réponses virologiques, biochimiques et sérologiques observées chez les adultes présentant une hépatite B chronique AgHBe positif ou AgHBe négatif. Les patients traités incluaient des patients naïfs de traitement, des patients prétraités par la lamivudine, des patients prétraités par l'adéfovir dipivoxil et des patients qui présentaient des mutations associées à une résistance à l'adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l'initiation de l'étude. Le bénéfice apporté a aussi été démontré sur la base des réponses histologiques chez des patients atteints d'une maladie hépatique compensée.
Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique compensée à 48 semaines (études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103) : Les résultats sur 48 semaines de deux études randomisées de phase 3 en double aveugle comparant le fumarate de ténofovir disoproxil et l'adéfovir dipivoxil chez des patients atteints d'une maladie hépatique compensée sont présentés dans le Tableau 3 ci-dessous. L'étude GS-US-174-0103 a été menée chez 266 patients AgHBe positifs (randomisés et traités). L'étude GS-US-174-0102 a été menée chez 375 patients AgHBe négatifs et Ac anti-HBe positifs (randomisés et traités).
Lors de ces deux études, le fumarate de ténofovir disoproxil s'est avéré significativement supérieur à l'adéfovir dipivoxil s'agissant du critère principal d'efficacité, la réponse complète (définie comme un taux d'ADN de VHB < 400 copies/ml et une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell). Le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a également été associé à des proportions significativement plus grandes de patients présentant un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml par comparaison avec le traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg. Les deux traitements ont donné des résultats similaires en termes de réponse histologique (définie comme une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell) à la semaine 48 (voir le Tableau 3 ci-dessous).
Lors de l'étude GS-US-174-0103, une proportion significativement plus grande de patients dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil, par rapport aux patients du groupe adéfovir dipivoxil, a présenté un taux d'ALAT normalisé et a obtenu une négativation de l'AgHBs à la semaine 48 (voir le Tableau 3 ci-dessous).
Tableau 3 : Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs avec maladie hépatique compensée à la semaine 48
|
Etude 174-0102 (AgHBe négatifs) |
Etude 174-0103 (AgHBe positifs) |
Paramètre |
Ténofovir
disoproxil 245 mg
(sous forme de
fumarate)
n = 250 |
Adéfovir dipivoxil 10 mg
n = 125 |
Ténofovir
disoproxil 245 mg
(sous forme de
fumarate)
n = 176 |
Adéfovir dipivoxil 10 mg
n = 90 |
Réponse complète (%)a |
71* |
49 |
67* |
12 |
Histologie
Réponse histologique
(%)b |
72 |
69 |
74 |
68 |
Réduction médiane du taux d'ADN du VHB par rapport au taux initialc
(log10 copies/ml) |
-4,7* |
-4,0 |
-6,4* |
-3,7 |
ADN du VHB (%)
< 400 copies/ml
(< 69 UI/ml) |
93* |
63 |
76* |
13 |
ALAT (%) |
|
|
|
|
ALAT normaliséed |
76 |
77 |
68* |
54 |
Sérologie (%) |
|
|
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Négativation |
N/A |
N/A |
22/21 |
18/18 |
AgHBe/ séroconversion HBe |
|
|
|
|
Négativation |
0/0 |
0/0 |
3*/1 |
0/0 |
AgHBs/ séroconversion HBs |
|
|
|
|
* valeur de p
versus adéfovir dipivoxil < 0,05 ;
a Réponse complète définie comme un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml et une amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell ;
b Amélioration du score d'activité nécro-inflammatoire de Knodell d'au moins 2 points sans détérioration du score de fibrose de Knodell ;
c La réduction médiane du taux d'ADN du VHB par rapport au taux initial reflète uniquement la différence entre le taux initial d'ADN du VHB et la limite de détection (LDD) du test,
d La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude. N/A= non applicable.
L'administration du fumarate de ténofovir disoproxil a été associé à des proportions significativement plus grandes de patients présentant un taux d'ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml [< 29 UI/ml] ; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas Taqman pour le VHB), par comparaison avec l'adéfovir dipivoxil (étude GS-US-174-0102 ; 91%, 56% et étude GS-US-174-0103 ; 69%, 9%, respectivement).
La réponse au traitement par fumarate de ténofovir disoproxil a été comparable chez les patients prétraités par un nucléoside (n = 51) et les patients naïfs de traitement par un nucléoside (n = 375) ainsi que chez les patients présentant initialement un taux d'ALAT normal (n = 21) et anormal (n = 405) lorsque les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 ont été combinées. Sur les 51 patients prétraités par un nucléoside, 49 avaient reçu précédemment de la lamivudine. 73% des patients prétraités par un nucléoside et 69% des patients naïfs de traitement par un nucléoside ont obtenu une réponse complète au traitement ; 90% des patients prétraités par un nucléoside et 88% des patients naïfs de traitement par un nucléoside ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml. Tous les patients dont le taux d'ALAT était normal initialement et 88% des patients dont le taux d'ALAT était initialement anormal ont obtenu une réduction du taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml.
Expérience au-delà de 48 semaines dans le cadre des études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103 : Dans les études GS-US-174-0102 et GS-US-174-0103, on a proposé aux patients qui avaient été traités en double aveugle pendant 48 semaines (soit par ténofovir disoproxil 245 mg, sous forme de fumarate, soit par adéfovir dipivoxil 10 mg) de poursuivre l'étude, sans aucune interruption de traitement, en recevant en ouvert du fumarate de ténofovir disoproxil. Les pourcentages de patients randomisés dans les groupes fumarate de ténofovir disoproxil ou adéfovir dipivoxil et ayant suivi le traitement jusqu'à la 96
ème semaine ont été respectivement de 90% et 88% dans l'étude GS-US-174-0102, et de 82% et 92% dans l'étude GS-US-174-0103. Dans l'étude GS-US-174-0102, 328 des 375 patients (87%) ont continué le traitement jusqu'à la 144
ème semaine, tandis que dans l'étude GS-US-174-0103, 214 des 266 patients (80%) ont continué le traitement jusqu'à la 144
ème semaine. La suppression virale et les réponses biochimiques et sérologiques ont été maintenues aussi bien à 96 semaines qu'à 144 semaines chez les patients traités par fumarate de ténofovir disoproxil (voir le tableau 4 ci-dessous).
Tableau 4 : Paramètres d'efficacité chez les patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs avec maladie hépatique compensée sous traitement en ouvert, à la semaine 96 et à la semaine 144
|
Etude 174-0102 (AgHBe négatifs) |
Etude 174-0103 (AgHBe positifs) |
Paramètrea |
Ténofovir
disoproxil 245 mg
(sous forme de
fumarate)
n = 250 |
Adéfovir dipivoxil 10 mg suivi de
ténofovir disoproxil 245 mg (sous
forme de fumarate)
n = 125 |
Ténofovir
disoproxil 245 mg
(sous forme de
fumarate)
n = 176 |
Adéfovir dipivoxil
10 mg suivi de
ténofovir disoproxil
245 mg (sous forme
de fumarate)
n = 90 |
96 se-mainesb |
144 se-mainese |
96 se-mainesc |
144 se-mainesf |
96 se-mainesb |
144 se-mainese |
96 se-mainesc |
144 se-mainesf |
ADN du VHB (%)
< 400 copies/ml (< 69 UI/ml) |
90 |
87 |
89 |
88 |
76 |
72 |
74 |
71 |
ALAT (%)
ALAT normaliséed |
72 |
73 |
68 |
70 |
60 |
55 |
65 |
61 |
Sérologie (%) Négativation |
N/A |
N/A |
N/A |
N/A |
26/23 |
29/23 |
24/20 |
33/26 |
AgHBe/ séroconversion HBe |
|
|
|
|
|
|
|
|
Négativation AgHBs/ séroconversion HBs |
0/0 |
0/0 |
0/0 |
0/0 |
5/4 |
8/6g |
6/5 |
8/7g |
|
|
|
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aCalculé d'après un algorithme d'évaluation à long terme (Analyse LTE) – Les patients qui ont dû arrêter l'étude avant la 144
ème semaine en raison d'un critère d'évaluation défini dans le protocole, ainsi que ceux ayant suivi le traitement pendant les 144 semaines, sont inclus dans le dénominateur,
b 48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par le même médicament,
c 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 48 semaines de traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil,
d La population prise en compte pour l'analyse de la normalisation du taux d'ALAT comprenait uniquement les patients dont le taux d'ALAT était supérieur à la LSN à l'initiation de l'étude,
e 48 semaines de traitement en double aveugle par fumarate de ténofovir disoproxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert,
f 48 semaines de traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivies de 96 semaines de traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil,
g Les chiffres présentés sont des pourcentages cumulés basés sur une analyse de Kaplan Meier (KM-ITT). N/A : non applicable.
Expérience acquise chez les patients avec co-infection par le VIH ayant été traités antérieurement par la lamivudine : Lors d'une étude randomisée contrôlée en double aveugle sur 48 semaines du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) chez des patients co-infectés par le VIH-1 et par l'hépatite B chronique avec traitement antérieur par la lamivudine (étude ACTG 5127), les taux sérique moyens initiaux d'ADN du VHB chez les patients randomisés dans le groupe ténofovir ont été de 9,45 log
10 copies/ml (n = 27). Chez les patients pour lesquels des données étaient disponibles à 48 semaines (n = 18), le traitement par ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) a été associé à une réduction moyenne du taux sérique d'ADN du VHB par rapport au taux initial de 5,74 log
10 copies/ml. En outre, 61% des patients présentaient un taux d'ALAT normal à la semaine 48.
Expérience acquise chez les patients montrant une réplication virale persistante : L'efficacité et la tolérance du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) ou du ténofovir disoproxil 245 mg (sous forme de fumarate) associé à 200 mg d'emtricitabine ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée en double aveugle (étude GS-US-174-0106) chez des patients AgHBe positifs et AgHBe négatifs ayant connu une virémie persistante (taux d'ADN du VHB ≥ 1 000 copies/ml) sous traitement par adéfovir dipivoxil 10 mg pendant plus de 24 semaines. A l'initiation de l'étude, 57% des patients randomisés dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil,
versus 60% des patients randomisés dans le groupe traité par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil, avaient déjà été traités par la lamivudine. Globalement, à la semaine 24, 66% (35/53) des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil présentaient un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml (< 69 UI/ml),
versus 69% (36/52) des patients traités par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (p = 0,672). Par ailleurs, 55% (29/53) des patients traités par le fumarate de ténofovir disoproxil ont présenté un taux d'ADN du VHB indétectable (< 169 copies/ml [< 29 UI/ml] ; ce qui correspond à la limite de quantification du test de Roche Cobas TaqMan pour le VHB),
versus 60% (31/52) des patients traités par l'association emtricitabine et fumarate de ténofovir disoproxil (p = 0,504). Les comparaisons entre les groupes de traitement au-delà de la semaine 24 sont difficiles à interpréter car les investigateurs avaient la possibilité d'intensifier le traitement en passant à un traitement ouvert par l'association emtricitabine et ténofovir disoproxil. Des études à long terme évaluant le rapport bénéfice/risque de la bithérapie associant l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil chez les patients présentant une mono-infection par le VHB sont en cours.
Expérience acquise chez les patients atteints d'une maladie hépatique décompensée à 48 semaines: L'étude GS-US-174-0108 est une étude randomisée et contrôlée en double aveugle évaluant la tolérance et l'efficacité du fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45), de l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45), et de l'entécavir (n = 22), chez des patients atteints d'une maladie 0hépatique décompensée. Dans le groupe de traitement par le fumarate de ténofovir disoproxil, les patients présentaient un score de Child-Pugh-Turcotte (CPT) moyen de 7,2, un taux moyen d'ADN du VHB de 5,8 log
10 copies/ml et un taux sérique d'ALAT de 61 U/l à l'initiation de l'étude. Quarante-deux pour cent (19/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par la lamivudine pendant au moins 6 mois, 20% (9/45) des patients avaient reçu un traitement antérieur par l'adéfovir dipivoxil et 9 des 45 patients (20%) présentaient des mutations associées à une résistance à l'adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l'initiation de l'étude. Le critère principal de jugement était un critère composite de tolérance associant l'arrêt du traitement du fait d'un effet indésirable et l'augmentation confirmée de la créatinine sérique ≥ 0,5 mg/dl ou un taux de confirmée de phosphate sérique < 2 mg/dl.
Parmi les patients dont le score CPT était ≤ 9, 74% (29/39) des patients du groupe traité par le fumarate de ténofovir disoproxil et 94% (33/35) des patients du groupe traité par l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil ont atteint un taux d'ADN du VHB < 400 copies/ml après 48 semaines de traitement.
Globalement, les données issues de cette étude sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives sur la comparaison de l'emtricitabine plus fumarate de ténofovir disoproxil
versus fumarate de ténofovir disoproxil, (voir Tableau 5 ci-dessous).
Table 5: Paramètres de sécurité d'emploi et d'efficacité chez les patients décompensés à la semaine 48
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Étude 174-0108 |
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Paramètre |
Ténofovir disoproxil
245 mg (sous forme de
fumarate)
(n = 45) |
Emtricitabine 200 mg/
ténofovir disoproxil
245 mg (sous forme de
fumarate)
(n = 45) |
Entécavir
(0,5 mg ou 1 mg)
n = 22 |
Arrêt de traitement en raison d'effets indésirables
n (%)a |
3 (7%) |
2 (4%) |
2 (9%) |
Augmentation confirmée de la créatinine sérique
≥ 0,5 mg/dl par rapport à l'initiation de l'étude ou taux confirmé de phosphate sérique
< 2 mg/dl
n (%)b |
4 (9%) |
3 (7%) |
1 (5%) |
ADN du VHB n (%)
< 400 copies/ml
n (%) |
31/44 (70%) |
36/41 (88%) |
16/22 (73%) |
ALAT n (%)
ALAT normal |
25/44 (57%) |
31/41 (76%) |
12/22 (55%) |
Baisse ≥ 2 points du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude
n (%) |
7/27 (26%) |
12/25 (48%) |
5/12 (42%) |
Evolution moyenne du score CPT par rapport à l'initiation de l'étude |
-0,8 |
-0,9 |
-1,3 |
Evolution moyenne du score MELD par rapport à l'initiation de l'étude |
-1,8 |
-2,3 |
-2,6 |
avaleur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir
versus le groupe entécavir = 0,622,
b valeur de p comparant les groupes de traitement contenant du ténofovir
versus le groupe entécavir = 1,000.
Résistance clinique : Chez 426 patients AgHBe négatifs (GS-US-174-0102, n = 250) et AgHBe positifs (GS-US-174-0103, n = 176) les altérations génotypiques de la polymérase du VHB ont été évaluées par rapport aux valeurs initiales. Les tests de résistance génotypiques réalisés chez tous les patients initialement randomisés dans le groupe fumarate de ténofovir disoproxil (c.-à-d. en excluant les patients qui ont reçu un traitement en double aveugle par adéfovir dipivoxil suivi d'un traitement en ouvert par fumarate de ténofovir disoproxil) présentant un taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml à la semaine 48 (n = 39), à la semaine 96 (n = 24) et à la semaine 144 (n = 6) sous fumarate de ténofovir disoproxil en monothérapie ont montré qu'aucune mutation associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été identifiée.
Dans l'étude GS-US-174-0108, 45 patients (dont 9 patients présentant des mutations associées à une résistance à l'adéfovir dipivoxil et/ou à la lamivudine à l'initiation de l'étude) ont reçu du fumarate de ténofovir disoproxil pendant une période allant jusqu'à 48 semaines. Des données génotypiques obtenues à partir d'isolats de VBH prélevés à l'initiation de l'étude et pendant le traitement étaient disponibles pour 6/8 patients présentant un taux d'ADN du VHB > 400 copies/ml. Aucune substitution d'acides aminés associée à une résistance au fumarate de ténofovir disoproxil n'a été identifiée dans ces isolats.
Population pédiatrique: Dans l'étude GS-US-104-0321, 87 patients infectés par le VIH-1 prétraités, âgés de 12 à < 18 ans, ont reçu pendant 48 semaines soit du fumarate de ténofovir disoproxil (n = 45) soit un placebo (n = 42), en association avec un traitement de base optimisé. A la baseline, le taux de CD4 moyen était de 374 cellules/mm
3 et la charge virale moyenne de 4,6 log
10 copies/ml. Le critère principal d'efficacité était la variation moyenne pondérée en fonction du temps de la charge virale depuis la baseline jusqu'à la semaine 24 (DAVG
24). Aucun bénéfice supplémentaire au traitement de base optimisé n'a été observé avec l'ajout du fumarate de ténofovir disoproxil par rapport au placebo (respectivement DAVG
24 -1,58 log
10 copies/ml
versus -1,55 log
10 copies/ml, p = 0,55). Une mutation K65R s'est développée chez 1 patient dans le groupe fumarate de t&
