Le traitement par défériprone doit être initié et conduit uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de thalassémie.

Posologie
La défériprone est généralement administrée à raison de 25 mg/kg de poids corporel, par voie orale, trois fois par jour, soit une dose quotidienne totale de 75 mg/kg de poids corporel. La posologie par kilogramme de poids corporel doit être calculée au demi-comprimé le plus proche. Voir les posologies recommandées en fonction du poids corporel par incréments de 10 kg dans le tableau suivant.

Tableau posologique
Pour obtenir une dose d'environ 75 mg/kg/jour, utiliser le nombre de comprimés suggéré dans le tableau suivant en fonction du poids corporel du patient. Des exemples de poids corporels par incréments de 10 kg sont présentés.

Poids corporel (kg)	Dose quotidienne totale (mg)	Dosage (mg, trois fois/jour)	Nombre de comprimés (trois fois/jour)
20	1500	500	1,0
30	2250	750	1,5
40	3000	1000	2,0
50	3750	1250	2,5
60	4500	1500	3,0
70	5250	1750	3,5
80	6000	2000	4,0
90	6750	2250	4,5

Une dose quotidienne totale supérieure à 100 mg/kg de poids corporel est déconseillée en raison du risque potentiellement accru d'effets indésirables (voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi, Effets indésirables et Surdosage).

En raison de la nature grave de l'agranulocytose susceptible de survenir avec l'utilisation de la défériprone, tous les patients doivent faire l'objet d'une surveillance particulière. Une certaine prudence doit être exercée lorsque le nombre absolu de polynucléaires neutrophiles (ANC) du patient est faible, ainsi qu'en cas de traitement de patients présentant une insuffisance rénale ou des altérations fonctionnelles hépatiques (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Patients pédiatriques
Les données disponibles sont limitées quant à l'utilisation de la défériprone chez les enfants âgés de 6 à 10 ans, et aucune donnée ne se rapporte à l'administration de la défériprone chez les enfants âgés de moins de 6 ans.

Mode d'administration
Pour administration orale.

Les comprimés sont blancs à blanc cassé, en forme de gélules, pelliculés, et ils portent sur une face divisée en deux les inscriptions "APO" et "500" et rien sur l'autre face. Le comprimé est sécable. Le comprimé peut être divisé en deux demi doses égales.

Classe pharmacothérapeutique : Agents chélateurs du fer, code ATC : V03AC02

Le principe actif est la défériprone (3-hydroxy-1,2-diméthylpyridin-4-one), ligand bidenté qui se lie au fer selon un rapport molaire de 3:1.

Les études cliniques ont démontré que la défériprone favorise l'excrétion de fer, une dose de 25 mg/kg trois fois par jour étant capable d'empêcher la progression de l'accumulation de fer, telle qu'évaluée par le taux de ferritine sérique, chez les patients atteints de thalassémie dépendants des transfusions sanguines. Cependant, le traitement chélateur est susceptible de ne pas protéger contre des lésions organiques induites par le fer.

La défériprone a été étudiée chez 247 patients dans le cadre d'essais de phase III et d'un programme d'octroi humanitaire. La ferritine sérique a été choisie en tant que critère d'efficacité primaire dans les études. Dans une étude d'une durée de deux ans, la défériprone a été comparée à la déféroxamine. Le taux moyen de ferritinémie ne différait pas significativement entre les deux groupes traités, mais la teneur en fer hépatique moyenne chez les patients traités par la défériprone a semblé augmenter plus que chez ceux recevant de la déféroxamine. De ce fait, la défériprone administrée à la dose recommandée pourrait être moins efficace que la déféroxamine.

L'autre étude était une étude ouverte supportive, non comparative. Dans cette dernière étude, la ferritinémie a été maintenue au niveau initial. Le paramètre primaire était l'incidence de l'agranulocytose, qui s'est produite à une fréquence de 1,2 %.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
- Antécédents d'épisodes récurrents de neutropénie.
- Antécédents d'agranulocytose.
- Grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).
- Allaitement (voir rubrique Grossesse et allaitement).
- En raison du mécanisme inconnu de neutropénie induite par la défériprone, les patients ne doivent pas prendre d'autres médicaments connus pour être associés avec une neutropénie, ni ceux susceptibles de provoquer une agranulocytose (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les modalités suggérées pour la prise en charge des cas de neutropénie sont présentées ci-dessous. Il est recommandé de mettre en place ce protocole de prise en charge avant d'instaurer un traitement par la défériprone chez un patient.

Le traitement par la défériprone ne doit pas être débuté si le patient présente une neutropénie. Les risques d'agranulocytose et de neutropénie sont plus élevés, si le nombre initial de polynucléaires neutrophiles (PNN) est inférieur à 1,5 x 10⁹/l.

En cas de survenue d'une neutropénie :
Demander au patient d'arrêter immédiatement le traitement par la défériprone et tous autres médicaments susceptibles de provoquer une neutropénie. Il convient de conseiller au patient de limiter ses contacts avec les personnes de son entourage afin de réduire le risque d'infection éventuelle. Dès que le diagnostic est posé, pratiquer une numération formule sanguine (NFS), avec nombre de globules blancs, corrigé de façon à tenir compte de la présence de globules rouges nucléés, nombre de polynucléaires neutrophiles, et numération plaquettaire et répéter ces examens tous les jours par la suite. Une fois que le taux de polynucléaires neutrophiles est retourné à des valeurs normales, il est recommandé de continuer à surveiller la NFS, le nombre de globules blancs, le nombre de polynucléaires neutrophiles, et la numération plaquettaire toutes les semaines pendant trois semaines consécutives, afin de s'assurer de la récupération complète du patient. En cas de signes révélateurs d'une infection simultanément à la neutropénie, les cultures appropriées et les procédures de diagnostic nécessaires doivent être réalisées et le schéma thérapeutique adéquat mis en oeuvre.

En cas de survenue de neutropénie grave ou d'agranulocytose:
Suivre les modalités et procédures décrites ci-dessus et administrer le traitement adéquat, par exemple des facteurs croissance granulocytaires, en commençant le jour même où l'événement est identifié et en poursuivant les administrations quotidiennement jusqu'à la résolution de la maladie. Fournir un isolement protecteur au malade et l'admettre à l'hôpital si la situation clinique l'indique.

Les données disponibles relatives à la réintroduction du médicament sont limitées. De ce fait, en cas de survenue de neutropénie, une réadministration du traitement est déconseillée. En cas de survenue d'agranulocytose, une réadministration du médicament est contre-indiquée.

Pouvoir cancérigène/mutagène/effets sur la fertilité
Cependant, en raison des résultats de la génotoxicité obtenus, un pouvoir cancérigène de la défériprone ne peut être exclu (voir la rubrique Données de sécurité précliniques). Aucune étude sur l'animal visant à évaluer les possibles effets de la défériprone sur la fertilité n'a été signalée.

Concentrations de ferritine sérique/d'ions Zn²+ dans le plasma
Il est recommandé de surveiller les concentrations de ferritine sérique, ou de tout autre indicateur de la charge corporelle en fer, tous les deux ou trois mois afin d'évaluer l'efficacité à long terme du traitement chélateur sur la balance ferrique de l'organisme. Une interruption du traitement par la défériprone doit être envisagée si la ferritinémie descend au-dessous de 500 µg/l.

Il est également recommandé de surveiller la concentration plasmatique du Zn²+, et de fournir un apport complémentaire au patient en cas de déficit.

Séropositifs pour le VIH ou autres patients immunodéprimés
Aucune donnée n'est disponible quant à l'emploi de la défériprone chez les séropositifs pour le VIH ou les autres patients immunodéprimés. Dans la mesure où la défériprone peut être associée à une neutropénie et une agranulocytose, la mise en oeuvre d'un traitement chez les patients immunodéprimés ne devrait donc être envisagée que si les bénéfices l'emportent sur les risques encourus.

Insuffisance rénale ou hépatique et fibrose hépatique
Il n'existe aucune donnée relative à une utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique. Dans la mesure où la défériprone est principalement éliminée par les reins, un risque accru de complications peut exister chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. La prudence doit être exercée chez les patients présentant une dysfonction hépatique, dans la mesure où la défériprone est métabolisée par le foie. Les fonctions rénale et hépatique doivent faire l'objet d'une surveillance dans cette population de patients pendant un traitement par la défériprone. En cas d'augmentation persistante de l'alanine aminotransférase (ALT) sérique, une interruption du traitement par la défériprone doit être envisagée.

Chez les patients atteints de thalassémie, il existe une association entre fibrose hépatique et surcharge en fer et/ou hépatite C. Des mesures particulières doivent être prises afin de s'assurer que la chélation du fer est optimale chez les patients atteints d'hépatite C. Chez de tels patients, une surveillance étroite de l'histologie du foie est recommandée.

Décoloration des urines
Il est conseillé de prévenir les patients de la possibilité de coloration rougeâtre/brune de leurs urines due à l'excrétion du complexe fer-défériprone.

Surdosage chronique et troubles neurologiques
Des troubles neurologiques ont été observés chez des enfants traités pendant plusieurs années avec deux fois et demi ou trois fois la dose recommandée. Il est rappelé aux prescripteurs que la posologie dépassant 100 mg/kg/jour est déconseillée (voir les rubriques Effets indésirables et Surdosage).

En raison du mécanisme non connu de la neutropénie induite par la défériprone, les patients ne doivent pas prendre de médicaments susceptible d'induire une neutropénie ou une agranulocytose (voir rubrique Contre-indications).

Aucune interaction entre la défériprone et d'autres médicaments n'a été signalée. Cependant, dans la mesure où la défériprone se lie aux cations métalliques, il existe une possibilité d'interactions entre la défériprone et les médicaments dépendant de cations trivalents tels que les antiacides à base d'aluminium. Par conséquent, l'ingestion concomitante d'antiacides à base d'aluminium et de la défériprone n'est pas recommandée.

L'innocuité d'une utilisation concomitante de la défériprone et de la vitamine C n'a pas fait l'objet d'études formelles. En se fondant sur les interactions indésirables susceptibles de survenir entre la déféroxamine et la vitamine C, la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de la défériprone et de la vitamine C.

Sans objet.

Aucun cas de surdose aiguë n'a été signalé. Cependant, des troubles neurologiques (tels que des symptômes liés au cervelet, de la diplopie, un nystagmus latéral, un ralentissement psychomoteur, des mouvements de la main et de l'hypotonie axiale) ont été observés chez des enfants auxquels on avait délibérément prescrit plus de deux fois et demi la dose maximum recommandée de 100 mg/kg/jour pendant plusieurs années. Les troubles neurologiques ont diminué progressivement après l'arrêt de la prise du défériprone.

En cas de surdose, la supervision clinique étroite du patient est requise.

Grossesse
Aucune donnée pertinente n'est disponible en ce qui concerne l'utilisation de la défériprone par les femmes enceintes. Les études sur l'animal ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Les risques possibles pour l'homme ne sont pas connus.

Il faut recommander aux femmes en âge de procréer d'éviter une grossesse en raison des propriétés clastogènes et tératogènes du médicament. Il faut conseiller à ces femmes de prendre des mesures contraceptives et d'interrompre immédiatement la prise de défériprone en cas de grossesse ou de projet de grossesse (voir rubrique Contre-indications).

Allaitement
On ignore si la défériprone est excrétée dans le lait maternel. Aucune étude de reproduction prénatale ou postnatale n'a été menée chez les animaux. La défériprone ne doit pas être utilisée par les femmes qui allaitent. Si un traitement est inévitable, l'allaitement doit être interrompu (voir section Contre-indications).

La réaction indésirable la plus grave rapportée au cours des essais cliniques portant sur la défériprone a été l'agranulocytose (taux de polynucléaires neutrophiles < 0,5 x 10⁹/l), avec une incidence de 1,1 % (0,6 cas pour 100 années-patients de traitement) (se reporter à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). L'incidence observée de la forme moins sévère de neutropénie (taux de polynucléaires neutrophiles < 1,5 x 10⁹/l) a été de4,9 % (2,5 cas pour 100 années-patients). Ce taux doit être considéré dans le contexte de l'incidence sous-jacente élevée de neutropénie chez les patients atteints de thalassémie, en particulier chez ceux présentant une hypersplénie.



Des épisodes de diarrhée, généralement modérés et transitoires, ont été signalés chez des patients traités par la défériprone. Les effets gastro-intestinaux sont plus fréquents en début de traitement et, chez la plupart des patients, se dissipent en quelques semaines sans qu'une suspension du traitement ne soit nécessaire. Chez certains patients, il pourrait se révéler bénéfique de réduire la dose de défériprone, puis de l'augmenter à nouveau pour retrouver la dose précédente. Des événements d'arthropathie, qui vont d'une légère douleur au niveau d'une ou de plusieurs articulations à une arthrite sévère avec épanchement et invalidité significative, ont également été rapportés chez des patients traités par la défériprone. Les arthropathies légères sont généralement transitoires.



Des augmentations du taux des enzymes hépatiques sériques ont été signalés chez des patients sous défériprone. Chez la majorité de ces patients, l'augmentation a été asymptomatique et transitoire, et les valeurs initiales ont été retrouvées sans que le traitement par la défériprone ait été suspendu ou la dose abaissée (voir la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).



Chez certains patients, on a constaté une progression de la fibrose associée à une augmentation de la surcharge martiale ou d'une hépatite C.



Chez une minorité de patients, des taux en zinc plasmatique bas ont été associés à la défériprone. Ces taux se sont normalisés au moyen d'un apport complémentaire en zinc par voie orale.



Des troubles neurologiques (par exemple des symptômes cérébelleux, une diplopie, un nystagmus latéral, un ralentissement psychomoteur, des mouvements de la main et une hypotonie axiale) ont été observés chez des enfants auxquels on avait délibérément prescrit plus de deux fois et demi la dose maximale recommandée de 100 mg/kg/jour pendant plusieurs années. Ces troubles neurologiques ont progressivement régressé après l'arrêt de la défériprone (voir les rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Surdosage).

Fréquences de réactions indésirables : Très fréquent (≥ 1/10), Fréquent (C 1/100, <1/10), Peu fréquent (≥ 1/1 000, <1/100).








































 

CLASSE DE SYSTEME D'ORGANES	TRES FREQUENT (≥1/10)	FREQUENT (≥1/100, <1/10)
Affections hématologiques et du système lymphatique		Neutropénie Agranulocytose
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Appétit accru
Affections du système nerveux		Céphalées
Affections gastro-intestinales	Nausées Douleurs abdominales Vomissements	Diarrhée
Affections musculo-squelettiques et systémiques		Arthralgie
Affections du rein et des voies urinaires	Chromaturie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Asthénie
Investigations		Augmentation des enzymes hépatiques