Le traitement devra être initié par un médecin spécialiste dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

- Adultes : la dose recommandée de REYATAZ est 300 mg une fois par jour associé à 100 mg de ritonavir une fois par jour avec de la nourriture. Le ritonavir agit en potentialisant la pharmacocinétique d'atazanavir (voir rubriques interactions et propriétés pharmacodynamiques).

Si REYATAZ en association avec le ritonavir est administré avec de la didanosine, il est recommandé de prendre la didanosine 2 heures après REYATAZ associé au ritonavir. REYATAZ associé au ritonavir doit être pris avec de la nourriture (voir rubrique interactions).

- Nourrissons, enfants et adolescents : l'efficacité et la tolérance de REYATAZ chez les enfants n'ont pas été établies (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).

- Patients présentant une insuffisance rénale : aucune adaptation posologique n'est nécessaire (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).

- Patients présentant une insuffisance hépatique : REYATAZ associé au ritonavir n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Cependant, REYATAZ associé au ritonavir doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. REYATAZ ne doit être pas utilisé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (voir rubriques contre-indications, mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).

Voie d'administration : voie orale. Les gélules doivent être avalées sans les ouvrir. REYATAZ poudre orale est disponible pour les patients qui ne peuvent pas avaler les gélules (se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de REYATAZ poudre orale).
 

Gélule opaque bleue imprimée avec de l'encre blanche avec "BMS 200" d'un côté et "3631" de l'autre côté.
 

Classe pharmacothérapeutique : INHIBITEUR DE PROTEASE, code ATC : J05AE08.

MECANISME D'ACTION : l'atazanavir est un inhibiteur de protéase (IP) du VIH-1 de la classe des azapeptides. Le composé bloque sélectivement la synthèse du précurseur polyprotéique viral gag-pol dans les cellules infectées par le VIH-1, empêchant ainsi la formation de virions matures et l'infection d'autres cellules.

ACTIVITE ANTIVIRALE IN VITRO : l'atazanavir possède une activité anti-VIH-1 (CE50 de 2 à 5 nM) en l'absence du sérum humain contre une variété d'isolats du VIH cliniques et de laboratoire. L'atazanavir possède une activité contre les isolats du virus du VIH-1 de groupe M de sous-types A, B, C, D, AE, AG, F, G et J en culture cellulaire. L'atazanavir possède une activité contre les isolats du VIH-2 (CE50 de 1,9 à 32 nM). L'association d'atazanavir avec la stavudine, la didanosine, la lamivudine, la zidovudine, le nelfinavir, l'indinavir, le ritonavir, le saquinavir, l'amprénavir n'a pas montré d'activité anti-VIH antagoniste ou un effet cytotoxique accru aux concentrations les plus élevées utilisées pour l'évaluation de l'activité antivirale.

RESISTANCE :

- Patients naïfs de traitement antirétroviral :

Chez les patients naïfs de traitement antirétroviral, la substitution I50L, parfois en association avec la mutation A71V, signe la résistance à l'atazanavir. Une résistance phénotypique à l'atazanavir est retrouvée chez tous les clones viraux recombinants contenant la substitution I50L. Les niveaux des résistances ont varié de 3,5 à 29 fois. La présence des substitutions I50L et I50V correspondant respectivement à une résistance sélective à l'atazanavir et à l'amprénavir, n'entraîne pas de résistance croisée entre l'atazanavir et l'amprénavir. La substitution N88S a rarement été observée chez des patient en échec virologique lors d'un traitement par l'atazanavir. Alors qu'elle peut contribuer à une diminution de la sensibilité à l'atazanavir quand celle-ci apparaît avec d'autres substitutions de la protéase, dans les études cliniques, la N88S seule n'entraîne pas de résistance phénotypique à l'atazanavir et elle n'a pas d'impact systématique sur l'efficacité clinique.

- Patients prétraités par un traitement antirétroviral :

Chez les patients prétraités, une résistance à l'atazanavir a été décrite sur 100 isolats de patients considérés en échec virologique sous un traitement comprenant soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, soit atazanavir + saquinavir. Sur 60 isolats de patients traités par soit atazanavir, soit atazanavir + ritonavir, 18 (30%) ont présenté la mutation I50L précédemment décrite chez les patients naïfs. La résistance chez les patients prétraités survient principalement par l'accumulation des mutations de résistance primaires et secondaires habituellement décrites comme étant impliquées dans la résistance aux inhibiteurs de protéase. Ces isolats ont développé des niveaux de résistance plus élevés aux autres inhibiteurs de protéase.

- Résistance croisée in vitro - virus résistants à d'autres inhibiteurs de protéase :

La sensibilité d'atazanavir a été évaluée sur 943 isolats cliniques de patients naïfs de traitement par atazanavir et a présenté une large gamme de profils génotypiques et phénotypiques. In vitro, la perte de sensibilité à l'atazanavir était évidente quand les isolats présentaient des niveaux de résistance élevés à plusieurs inhibiteurs de protéase. En général, la sensibilité à l'atazanavir était maintenue (chez 83% des isolats, la variation de l'EC50 restait inférieure à 2,5 fois la valeur initiale) parmi les isolats dont la résistance se limitait à 2 IP au maximum. Dix huit pour cents des isolats avaient au moins 4 des 6 mutations suivantes qui sont considérées comme des mutations critiques pour des inhibiteurs de protéase : les substitutions sur les amino-acides L10, M46, I54, V82, I84 et L90. Ces isolats ont exprimé une modification médiane de l'EC50 de l'atazanavir de 12 fois par rapport au type sauvage. Par conséquent, des isolats viraux présentant au moins 4 de ces mutations spécifiques doivent être considérés comme résistants à l'atazanavir.

RESULTATS CLINIQUES :

- Chez les patients naïfs de traitement antirétroviral :

L'étude 138 est une étude internationale, randomisée, en ouvert, multicentrique, prospective comparant REYATAZ /ritonavir (300 mg/100 mg une fois par jour) au lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg deux fois par jour), chaque bras en association avec une dose fixe de ténofovir/emtricitabine (300 mg/200 mg comprimés une fois par jour), chez 883 patients naïfs de traitement antirétroviral. La valeur initiale moyenne des taux de CD4 était de 214 cellules/mm3 (intervalle : 2 à 810 cellules/mm3) et le valeur initiale des taux plasmatiques d'ARN-VIH-1 était de 4,94 log10 copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/ml).

L'efficacité de REYATAZ + ritonavir était similaire (non inférieure) à celle de lopinavir + ritonavir, sur la base du pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ml à 48 semaines : 78% des patients sous REYATAZ/ritonavir versus 76% sous lopinavir/ritonavir (avec une différence ATV/RTV-LPV/RTV de 1,7% [IC95%, -3,8%, 7,1%] selon la définition de la réponse virologique confirmée (RVC) données manquantes = échec.

Dans l'analyse en per protocol qui exclut les patients n'ayant pas terminé l'étude (i.e. les patients qui ont arrêté avant l'évaluation des taux d'ARN-VIH à la semaine 48) et les patients avec des déviations majeures au protocole, le pourcentage de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ml à la semaine 48 était de 86% (338/392) pour REYATAZ/ritonavir et de 89% (332/372) pour lopinavir/ritonavir (avec une différence ATV/RTV-LPV/RTV de -3% [IC95%, -7,6%, 1,5%].

TABLEAU 2 : Données d'efficacité à la semaine 48 (Etude 138) pour l'analyse de la RVC (données manquantes = échec).

Paramètres : REYATAZ/ritonavir(a) (300 mg/100 mg une fois par jour) n = 440 // lopinavir/ritonavir(b) (400 mg/100 mg deux fois par jour) n = 443.

- ARN-VIH < 50 copies/ml, % c :

. Tous les patients : 78 // 76.

. Caractéristiques à l'inclusion :

* ARN-VIH :

< 100000 copies/ml : 82 (n = 217)(d) // 81 (n = 218).

> = 100000 copies/ml : 74 (n = 223) // 72 (n = 225).

* Taux de CD4 < 50 cellules/mm3 : 78 (n = 58) // 63 (n = 48).

50 à < 100 cellules/mm3 : 76 (n = 45) // 69 (n = 29).

100 à < 200 cellules/mm3 : 75 (n = 106) // 78 (n = 134).

200 cellules/mm3 : 80 (n = 222) / 80 (n = 228).

- Variation moyenne des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales (log10 copies/ml) :

Tous les patients : -3,09 (n = 397) // -3,13 (n = 379).

- Variation moyenne des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales (cellules/mm3) :

. Tous les patients : 203 (n = 370) // 219 (n = 363).

. Caractéristiques à l'inclusion :

ARN-VIH

< 100000 copies/ml : 179 (n = 183) // 194 (n = 183).

> = 100000 copies/ml : 227 (n = 187) // 245 (n = 180).

(a)REYATAZ/RTV associé au ténofovir/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois par jour).

(b)Lopinavir/RTV associé au ténofovir/emtricitabine (dose fixe de 300 mg/200 mg comprimés une fois par jour).

(c)Analyse en intention de traiter : données manquantes considérées comme échecs.

(d)Nombre de patients évaluables.

- Chez les patients prétraités par un traitement antirétroviral :

. L'étude 045 est une étude, randomisée et multicentrique comparant REYATAZ (300 mg une fois par jour) associé au ritonavir (100 mg une fois par jour) au REYATAZ (400 mg une fois par jour) associé au saquinavir capsules molles (1200 mg une fois par jour) et au lopinavir + ritonavir (400/100 mg - association à dose fixe deux fois par jour), chacun en association avec le ténofovir (voir rubriques interactions et effets indésirables) et un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI), chez 347 patients (358 randomisés) en échec virologique après au moins deux lignes de traitement ayant contenu au moins un IP, INTI et INNTI. Pour les patients randomisés, la durée d'un traitement antirétroviral précédent était en moyenne de 138 semaines pour les IP, de 281 semaines pour les INTI et de 85 semaines pour les INNTI. A l'inclusion, 34% des patients recevaient un IP et 60% recevaient un INNTI. Quinze des 120 patients (13%) dans le bras de traitement REYATAZ + ritonavir et 17 des 123 patients (14%) dans le bras lopinavir + ritonavir avaient au moins quatre des substitutions aux IP parmi les 6 suivantes : L10, M46, 154, V82, I84 et L90. Trente deux pour cent des patients dans l'étude avaient une souche virale avec moins de deux substitutions aux INTI. Les valeurs initiales moyennes des taux de CD4 étaient 337 cellules/mm3 (intervalle : 14 à 1543 cellules/mm3) et les valeurs initiales des taux d'ARN-VIH étaient de 4,4 log10 copies/ml (intervalle : 2,6 à 5,88 log10 copies/ml). La population incluse dans cette étude était modérément prétraitée.

. Le critère principal d'efficacité de l'étude était la mesure de l'évolution moyenne sur 48 semaines des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales.

. A 48 semaines de traitement, la réduction des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales était de 1,93 log10 copies/ml pour REYATAZ + ritonavir et de 1,87 log10 copies/ml pour le lopinavir + ritonavir. L'efficacité de REYATAZ + ritonavir était similaire (non inférieure) à celle de lopinavir + ritonavir (la différence était de 0,13 log10 copies/ml avec un intervalle de confiance à 97,5% [IC97,5%] de (-0,12, 0,39). Des résultats consistants ont été obtenus en analyse LOCF (last observation carried forward) [avec une différence entre les groupes de 0,11 log10 copies/ml et un IC97,5% de (-0,15, 0,36)]. Selon l'analyse en intention à traiter (ITT, donnée manquante = échecs), les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml étaient de 53% et de 54%, dans les bras REYATAZ + ritonavir et lopinavir + ritonavir respectivement, et les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 50 copies/ml étaient de 36% et de 42%, respectivement. Selon l'analyse en per protocol, les pourcentages des patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (et inférieure à 50 copies/ml) dans le bras REYATAZ + ritonavir et le bras lopinavir + ritonavir étaient de 55% (40%) et de 56% (46%), respectivement. Les augmentations moyennes des taux de CD4 par rapport aux valeurs initiales étaient de 110 cellules/mm3 et de 121 cellules/mm3 dans les bras REYATAZ + ritonavir et lopinavir + ritonavir, respectivement.

- Les données à 96 semaines de traitement démontrent une durabilité de l'activité antivirale.

La réduction des taux d'ARN-VIH par rapport aux valeurs initiales à 96 semaines [-2,29 log10 copies/ml pour REYATAZ + ritonavir et -2,08 log10 copies/ml pour le lopinavir + ritonavir, la différence étant de 0,14 avec un intervalle de confiance à 97,5% de (-0,13, 0,41)] répond aux critères de non-infériorité selon l'analyse effectuée dans la population des patients restés sous traitement randomisés à 96 semaines (VR-OC). Des résultats consistants ont été obtenus avec la méthode d'analyse LOCF (last observation carried forward). Les pourcentages de patients ayant une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (< 50 copies/ml) pour REYATAZ + ritonavir étaient de 43% (32%) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de 46% (35%). Les patients ayant arrêté le traitement alors qu'ils étaient répondeurs après 48 semaines ont été exclus de l'analyse. Selon l'analyse en per protocol ne prenant pas en compte les valeurs manquantes, les pourcentages de patients avec une charge virale VIH inférieure à 400 copies/ml (< 50 copies/ml) pour REYATAZ + ritonavir étaient de 84% (72%) et pour le lopinavir + ritonavir étaient de 82% (72%). Il est important de noter qu'au moment de l'analyse à 96 semaines, 48% de l'ensemble des patients restaient dans l'étude.

- A 48 semaines de traitement, deux types d'analyses ont été effectués en tenant compte des mutations génotypiques à l'inclusion. La première analyse a consisté à évaluer la variation du taux d'ARN-VIH plasmatique par rapport aux valeurs initiales dans les sous-groupes de patients présentant soit < soit > = à 4 mutations parmi les suivantes : 10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 et 90.

La deuxième analyse a consisté à évaluer la variation du taux d'ARN-VIH plasmatique par rapport aux valeurs initiales dans les sous-groupes de patients présentant < ou > = à 4 mutations parmi les mutations plus spécifiques suivantes : 10, 46, 54, 82, 84 et 90. Sur l'analyse réalisée chez les patients présentant au moins 4 mutations (> = 4) du gène de la protéase parmi les mutations suivantes: 10, 20, 24, 32, 33, 36, 46, 48, 50, 54, 63, 71, 73, 82, 84 et 90, les résultats étaient significativement en faveur du bras lopinavir + ritonavir. Dans la deuxième analyse, il y avait trop peu de patients ayant au moins 4 mutations parmi les mutations plus spécifiques 10, 46, 54, 82, 84, et 90 pour comparer les groupes de traitement REYATAZ + ritonavir et lopinavir + ritonavir. Cependant, chez les patients présentant ce profil de résistance, une réduction de l'activité virologique peut être attendue.

- L'efficacité de REYATAZ + saquinavir a été démontrée comme étant inférieure à celle de l'association lopinavir + ritonavir.