La dose recommandée de Firazyr est une injection sous-cutanée de 30 mg administrée par un professionnel des soins de santé, de préférence dans la région abdominale, pour le traitement d'une crise d'angio-oedème héréditaire.

Firazyr n'est pas auto-administrable.

Firazyr est destiné à une utilisation sous-cutanée. Exclusivement à usage unique.

Les patients souffrant d'oedèmes laryngés doivent être pris en charge au sein d'un établissement médical approprié après l'injection jusqu'à ce que le médecin juge que leur sortie peut avoir lieu en toute sécurité.

L'injection doit être effectuée lentement en raison de l'importance du volume à administrer (3 ml).

Dans la majorité des cas, une seule injection de Firazyr suffit à traiter une crise. En cas de soulagement insuffisant ou de récurrence des symptômes, une deuxième injection de Firazyr peut être administrée 6 heures plus tard. Si la deuxième injection produit un soulagement insuffisant ou en cas de récurrence des symptômes, une troisième injection de Firazyr peut être administrée de nouveau 6 heures plus tard. Il convient de ne pas dépasser 3 injections de Firazyr sur une période de 24 heures.

Lors des essais cliniques, 8 injections de Firazyr par mois ont été administrées au maximum.

Enfants et adolescents
Aucune expérience n'a été faite chez l'enfant.

Patients âgés
Des données limitées sont disponibles sur les patients de plus de 65 ans.

Il a été démontré que les patients âgés présentent une exposition systémique accrue à l'icatibant. L'importance de ceci en termes d'innocuité de Firazyr est inconnue (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Troubles hépatiques
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients souffrant de troubles hépatiques.

Troubles rénaux
Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients souffrant de troubles rénaux.

La solution est un liquide transparent et incolore.

Classe pharmacothérapeutique:Autres médicaments en cardiologie Code ATC: C01EB19


L'AOH (maladie dominante autosomique) est provoqué par une absence ou un dysfonctionnement de l'inhibiteur de la C1 estérase. Les crises d'AOH s'accompagnent d'une libération accrue de bradykinine, qui constitue le principal médiateur dans le développement des symptômes cliniques.



L'AOH se manifeste par des crises intermittentes d'oedème sous-cutané et/ou sous-muqueux touchant les voies respiratoires supérieures, la peau et le tractus gastro-intestinal. Une crise dure généralement de 2 à 5 jours.



L'icatibant est un antagoniste compétitif sélectif au niveau du récepteur de la bradykinine de type 2 (B2). Il s'agit d'un décapeptide de synthèse ayant une structure similaire à celle de la bradykinine mais comportant 5 acides aminés non protéinogènes. Dans l'AOH, les concentrations accrues de bradykinine constituent le principal médiateur dans le développement des symptômes cliniques.



Chez les sujets jeunes et sains recevant de l'icatibant à des doses de 0,8 mg/kg sur 4 heures; de 1,5 mg/kg/jour pendant 1 jour ou de 0,15 mg/kg/jour pendant 3 jours, le développement de l'hypotension, de la vasodilatation et de la tachycardie réflexe induites par la bradykinine a pu être évité. Il a été démontré que l'icatibant est un antagoniste compétitif lorsque la dose de bradykinine de départ était multipliée par quatre.



Des données d'efficacité ont été obtenues au cours d'une étude initiale ouverte de phase II et de deux essais multicentriques de phase III, randomisés, contrôlés et menés en double aveugle (l'un contrôlé par acide tranexamique oral en tant que traitement de comparaison, l'autre par placebo). Par ailleurs, les plans expérimentaux des études pivots de phase III étaient identiques. Au total, 130 patients ont été répartis au hasard pour recevoir soit une dose de 30 mg d'icatibant (63 patients) soit un traitement de comparaison (soit l'acide tranexamique pour 38 d'entre eux, soit un placebo pour 29 patients). Les épisodes ultérieurs d'AOH ont été traités lors d'une prolongation ouverte. Les patients présentant des symptômes d'angio-oedème laryngé ont reçu un traitement ouvert par icatibant.



Au cours des essais de phase III, le critère d'efficacité primaire était la durée nécessaire à l'apparition du soulagement des symptômes, mesurée à l'aide d'une échelle visuelle analogue (EVA). Dans les deux études, les patients sous icatibant ont présenté un temps médian de début de soulagement des symptômes plus court (2,0 et 2,5 heures, respectivement) par rapport à l'acide tranexamique (12,0 heures) et au placebo (4,6 heures). L'effet du traitement par icatibant a été confirmé par les critères d'efficacité secondaires.



Le tableau suivant présente les résultats pour les deux essais pivots

Essai clinique contrôlé de FIRAZYR vs acide tranexamique/placebo: critères d'efficacité
ÉTUDE 1					ÉTUDE 2
	Icatibant		Acide tranexamiq ue			Icatibant	Placebo
Nombre de sujets dans la population en intention de traiter	36		38	Nombre de sujets dans la population en intention de traiter		27	29
EVA de départ (mm)	63.7		61.5	EVA de départ (mm)		69.3	67.7
Modification après 4 heures par rapport aux valeurs de départ	-41.6		-14.6	Modification après 4 heures par rapport aux valeurs de départ		-44.6	-23.5
Différence entre les traitements (95% CI, valeur p)	-27.8 (-39.4, -16.2) p < 0.001			Différence entre les traitements (95% CI, valeur p)		-22.3 (-36.1, -9.3) p = 0.002
Modification après 12 heures par rapport aux valeurs de départ	-54.0	-30.3		Modification après 12 heures par rapport aux valeurs de départ		-53.9	-41.0
Différence entre les traitements (95% CI, valeur p)	-24.1 (-33.6, -14.6) p < 0.001			Différence entre les traitements (95% CI, valeur p)		-14.0 (-27.7, -0.3) p = 0.046
Temps médian avant début de soulagement des symptômes (heures)				Temps médian avant début de soulagement des symptômes (heures)
Tous les épisodes (N = 74)	2,0	12,0		Tous les épisodes (N = 56)		2,5	4,6
Taux de réponse (%, IC) 4 heures après le début du traitement				Taux de réponse (%, IC) 4 heures après le début du traitement
Tous les	80,0	30,6 (16,3,		Tous les épisodes		66,7 (46,0,	46,4 (27,5,
Essai clinique contrôlé de FIRAZYR vs acide tranexamique/placebo: crit ères d'efficacité
ÉTUDE 1				ÉTUDE 2
	Icatibant		Acide tranexamiq ue			Icatibant		Placebo
Nombre de sujets dans la population en intention de traiter	36		38	Nombre de sujets dans la population en intention de traiter		27		29
épisodes (N = 74)	(63,1, 91,6)		48,1)	(N = 56)		83,5)		66,1)
Temps médian avant début de soulagement des symptômes: tous les symptômes (h):				Temps médian avant début de soulagement des symptômes: tous les symptômes (h):
Douleur abdominale	1,6		3,5	Douleur abdominale		2,0		3,3
Gonflement cutané	2,6		18,1	Gonflement cutané		3,1		10,2
Douleur cutanée	1,5		12,0	Douleur cutanée		1,6		9,0
Temps médian avant soulagement quasi complet des symptômes (heures)				Temps médian avant soulagement quasi complet des symptômes (heures)
Tous les épisodes (N = 74)	10,0		51,0	Tous les épisodes (N = 56)		8,5		23,3
Temps médian avant régression des symptômes, par le patient (heures)				Temps médian avant régression des symptômes, par le patient (heures)
Tous les épisodes (N = 74)	0,8		7,9	Tous les épisodes (N = 56)		0,8		16,9
Temps médian pour une amélioration globale du patient, par le médecin (heures)				Temps médian pour une amélioration globale du patient, par le médecin (heures)
Tous les épisodes (N = 74)	1,5		6,9	Tous les épisodes (N = 56)		1,0		5,7

Au cours de la phase de prolongation ouverte, 180 patients ont été traités pour 597 crises distinctes au total. Les résultats d'efficacité étaient similaires à ceux observés lors de la phase contrôlée des études. La majorité des crises (89,3 % et 90,9 %, respectivement) des deux études a nécessité une seule dose d'icatibant.



Au total, 36 patients ont été traités pour 61 crises d'AOH au niveau du larynx. Les résultats étaient là encore similaires à ceux des patients ayant présenté des crises d'AOH non laryngé avec un temps médian de début de régression des symptômes de 0,6 à 1,0 heure (phase contrôlée).

Firazyr a une influence faible ou modérée sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Parmi les effets secondaires rarement signalés sous Firazyr figurent: fatigue, léthargie, fatigabilité, somnolence et vertiges. Ces symptômes peuvent se produire suite à une crise d'AOH. Cependant, un lien causal impliquant l'utilisation de Firazyr ne peut être exclu. Il convient de recommander aux patients de ne pas conduire ni utiliser de machines s'ils se sentent fatigués ou ressentent des vertiges.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Cardiopathie ischémique
En cas de cardiopathie ischémique, une détérioration de la fonction cardiaque et une diminution du débit sanguin coronaire seraient théoriquement provoquées par l'antagonisme du récepteur bradykinine de type 2. Il convient donc d'être prudent lors de l'administration de Firazyr aux patients présentant une cardiopathie ischémique aiguë ou une angine de poitrine instable (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Crise d'oedème
Bien que certaines données prouvent l'effet bénéfique du blocage du récepteur B2 juste après une crise, il existe une possibilité théorique que l'icatibant puisse atténuer les effets neuroprotecteurs positifs de phase tardive de la bradykinine. Ainsi, il conviendrait d'être prudent dans l'administration de l'icatibant aux patients dans les semaines suivant une crise.

Aucune interaction pharmacocinétique des médicaments impliquant le CYP450 ne devrait être observée (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques)

La co-administration de Firazyr avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion n'a pas été étudiée. Les inhibiteurs de l'enzyme de comversion sont contre-indiqués chez les patients souffrant d'AOH en raison de l'augmentation possible des taux de bradykinine.

Sans objet.

Aucune donnée clinique sur les surdoses n'est disponible.

Une dose de 3,2 mg/kg administrée en intraveineuse (environ 8 fois la dose thérapeutique) a provoqué un érythème, des démangeaisons ou une hypotension transitoires chez des sujets sains. Aucune intervention thérapeutique n'a été nécessaire.

Aucune donnée n'est disponible sur l'exposition des femmes enceintes à l'icatibant. Des études menées chez l'animal ont montré des effets sur l'implantation utérine et la mise bas (voir rubrique Données de sécurité précliniques) mais le risque chez l'homme n'est pas connu.
Firazyr ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice escompté justifie le risque pour le foetus (ex.: pour traiter des oedèmes laryngés susceptibles de mettre en jeu le pronostic vital).

L'icatibant est excrété dans le lait des rates en lactation à des concentrations similaires à celles retrouvées dans le sang maternel. Aucun effet n'a été constaté dans le développement post-natal des rats nouveau-nés.

On ne sait pas si l'icatibant est excrété dans le lait maternel humain mais il est recommandé aux femmes allaitantes souhaitant prendre du Firazyr de ne pas allaiter pendant les 12 heures qui suivent l'administration du traitement.

Chez les animaux immatures, l'administration répétée d'icatibant retarde de manière réversible la maturation sexuelle (voir rubrique Données de sécurité précliniques)

L'innocuité de l'icatibant a été établie chez 1022 sujets traités par diverses doses, programmes et voies d'administration au cours d'études de phase I-III pour différentes indications.

Soixante-trois patients souffrant d'AOH ont reçu de l'icatibant lors de deux essais de phase III relatifs au traitement d'une crise en phase contrôlée et 118 patients ont été traités au cours de la phase ouverte.

La quasi-totalité des sujets ayant reçu de l'icatibant en injection sous-cutanée lors des essais cliniques ont présenté des réactions au niveau du site d'injection, notamment un érythème, un gonflement, une sensation de chaleur, des brûlures, des démangeaisons et/ou des douleurs cutanées. Ces réactions étaient généralement légères, temporaires et ont disparu sans aucune intervention.

La fréquence des réactions indésirables figurant au Tableau 1 est définie à l'aide de la convention suivante:
Très courantes (≥ 1/10); courantes (≥ 1/100, < 1/10); peu courantes (≥ 1/1000, < 1/100); rares
(≥ 1/10 000, < 1/1000); très rares (< 1/10 000).

Note: en raison du nombre réduit de patients, chacune des manifestations peu courantes n'a été signalée que chez un seul patient.
Tableau 1: Réactions indésirables signalées sous icatibant lors des essais cliniques de phase III.

	Réactions indésirables
	Très courantes	Courantes	Peu courantes
Troubles congénitaux, familiaux et génétiques		Angio-oedème héréditaire*
Affections gastrointestinales		Nausées, douleurs abdominales	Vomissements
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Érythème, gonflement, sensation de chaleur, brûlures, démangeaisons, douleurs cutanées	Asthénie	Fatigue, état fébrile
Infections et infestations			Pharyngite
Lésions, empoisonnement et complications d'intervention			Contusion
Investigations		augmentation du taux de créatinine phosphokinase sanguin,, analyse de la fonction hépatique est anormale	Prise de poids, augmentation du temps de prothrombine
Troubles du métabolisme et de la			Hyperuricémie
nutrition
Affections du système nerveux		Vertiges, céphalées
Affections des reins et des voies urinaires			Protéinurie
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales		Congestion nasale	Asthme, toux
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Irritation cutanée	Prurit, érythème
Troubles vasculaires			Bouffées de chaleur

* Les crises d'AOH ont été répertoriées comme réactions indésirables même si, au moment de leur survenance, la majorité d'entre elles étaient des crises récurrentes et non des phénomènes liés au traitement à l'aide de Firazyr.