Le traitement par le VANDÉTANIB 100 mg, comprimés pelliculés doit être prescrit et supervisé par un médecin expérimenté dans le domaine du cancer.

Posologie
La posologie est de 300 mg par voie orale une fois par jour.

Le VANDÉTANIB 100 mg, comprimés pelliculés doit être pris, chaque jour, environ à la même heure, pendant ou en dehors des repas.

Adaptations de la dose
En cas de toxicité de grade CTCAE ≥ 3 ou de prolongation de l'intervalle QTc à l'ECG, l'administration du VANDÉTANIB doit être temporairement arrêtée, puis reprise à une dose réduite quand les troubles ont disparu ou régressé au grade CTCAE 1 (voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). La dose quotidienne de 300 mg peut être réduite à 200 mg (deux comprimés pelliculés à 100 mg), puis à 100 mg si nécessaire.

Les comprimés de VANDÉTANIB peuvent être dispersés dans un demi-verre (50 ml) d'eau non gazeuse. Aucun autre liquide ne doit être utilisé. Mettre le comprimé intact sans l'écraser dans l'eau, tourner de temps à autre jusqu'à ce qu'il soit dispersé (environ 10 minutes) et boire immédiatement la dispersion résultante. Mélanger tout résidu dans le verre avec un demi-verre d'eau et boire. Le liquide peut également être administré par sonde nasogastrique ou de gastrostomie.

Si le patient omet une dose, il doit la prendre dès qu'il constate son oubli, sauf si la prise suivante doit avoir lieu moins de 12 heures plus tard, auquel cas il ne doit pas prendre la dose omise. Le patient ne doit pas prendre une dose double (deux doses en même temps) afin compenser la dose qu'il a oublié de prendre.

Populations particulières
Insuffisant rénal
Des données cliniques, ainsi que des données de pharmacocinétique suggèrent qu'aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Le profil de tolérance est similaire entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et ceux dont la fonction rénale est normale. Une étude pharmacocinétique a suggéré que l'exposition au VANDÉTANIB 100 mg, comprimés pelliculés pouvait augmenter jusqu'à être doublée en cas d'insuffisance rénale sévère. L'expérience clinique est limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, et la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont donc pas été établies dans cette population.

Insuffisant hépatique
Des données pharmacocinétiques suggèrent qu'aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère. Les données relatives aux insuffisants hépatiques (bilirubinémie supérieure à 1,5 fois la limite supérieure de la normale) sont limitées. Le VANDÉTANIB 100 mg, comprimés pelliculés n'est pas indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique, car la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont pas été établies dans cette population.

Le VANDÉTANIB 100 mg, comprimés pelliculés se présente sous forme de comprimés pelliculés ronds, biconvexes et blancs, portant l'impression « Z100 » sur une face, et lisse sur l'autre face.

Médicament avec autorisation temporaire d'utilisation nominative, absence d'information référentielle sur cette spécialité.
 

Médicament avec autorisation temporaire d'utilisation nominative, absence d'information référentielle sur cette spécialité.
 

Hypersensibilité connue au VANDÉTANIB, ou à l'un des excipients.
Allongement de l'intervalle QTc confirmé par ECG et supérieur à 480 msec.

Allongement de l'intervalle QTc
Un allongement de l'intervalle QTc confirmé par ECG a été observé à 300 mg/jour chez 8% des patients lors d'une étude de phase III dans le traitement du cancer médullaire thyroïdien (voir rubrique Effets indésirables). L'allongement de l'intervalle QTc paraît dépendre de la dose. Une surveillance appropriée devra être mise en place et une interruption du traitement ainsi qu'une réduction de la dose devront être envisagées, le cas échéant.

De rares cas de torsades de pointes et de tachycardie ventriculaire ont été rapportés chez des patients traités par le VANDÉTANIB.

Un traitement par VANDÉTANIB ne doit pas être instauré chez les patients présentant un intervalle QT corrigé confirmé par ECG et supérieur à 480 msec. Le VANDÉTANIB ne doit pas être administré aux patients ayant des antécédents de torsades de pointes, sauf si tous les facteurs de risque ayant contribué à ces troubles ont été corrigés. Le VANDÉTANIB n'a pas été étudié chez des patients présentant des arythmies ventriculaires ou ayant eu un antécédents d'infarctus du myocarde récent.

Un ECG et une mesure de la kaliémie, de la calcémie, de la magnésémie et du taux de TSH doivent être réalisés initialement puis 2 à 4 et 8 à 12 semaines après le début du traitement par le VANDÉTANIB et tous les trois mois par la suite pendant au moins un an.

Des ECG et analyses de sang supplémentaires doivent également être réalisés si cela est cliniquement indiqué. La kaliémie doit être maintenue à au moins 4 mEq/l. La magnésémie et la calcémie doivent être maintenues dans les limites de la normale afin de réduire le risque d'allongement de l'intervalle QTc.

Le VANDÉTANIB peut être administré avec des médicaments dont l'effet de l'allongement de l'intervalle QTc est connu s'il n'existe aucun autre traitement adéquat. Si un médicament de ce type est prescrit à un patient recevant déjà le VANDÉTANIB, un suivi ECG de l'intervalle QTc doit être réalisé de façon appropriée, en fonction de la pharmacocinétique du médicament associé.

Les patients qui présentent une valeur isolée de l'intervalle QT corrigé d'au moins 550 msec ou plusieurs valeurs au moins égales à 500 msec doivent interrompre la prise de le VANDÉTANIB. L'administration de le VANDÉTANIB peut être reprise à une dose réduite après confirmation du retour de l'intervalle QTc à sa valeur initiale.

Réactions cutanées
Des éruptions et d'autres réactions cutanées (dont réactions de photosensibilité et syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire) ont été observées chez des patients qui avaient reçu le VANDÉTANIB. Elles peuvent être prises en charge par un traitement symptomatique ou par une réduction de la dose voire une interruption du traitement. Des réactions cutanées plus sévères (par exemple un syndrome de Stevens-Johnson) peuvent nécessiter une corticothérapie systémique et l'arrêt définitif du VANDÉTANIB.

Les précautions nécessaires doivent être prises afin d'éviter l'exposition au soleil (en portant des vêtements protecteurs et en appliquant un écran solaire).

Diarrhée
Une diarrhée a été observée chez des patients traités par le VANDÉTANIB. Une surveillance du ionogramme et un traitement anti-diarrhéique standard sont recommandés en cas de diarrhée. En cas de diarrhée sévère (grade CTCAE 3-4), l'administration du VANDÉTANIB doit être interrompue jusqu'à une amélioration. Le VANDÉTANIB doit être ensuite réinstauré à une dose réduite (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Effets indésirables).

Hypertension
Des cas d'hypertension, y compris des crises hypertensives, ont été observés chez des patients traités par le VANDÉTANIB. Les patients doivent être surveillés afin de déceler une hypertension, qui doit être prise en charge. Le VANDÉTANIB ne doit pas être réinstauré tant que l'hypertension n'est pas médicalement contrôlée et une réduction de la dose peut être nécessaire (voir rubrique Effets indésirables).

Insuffisance cardiaque
Des cas d'insuffisances cardiaques (dont certains fatals) ont été observés chez des patients ayant reçu le VANDÉTANIB. L'arrêt temporaire ou définitif du VANDÉTANIB peut être nécessaire chez les patients présentant une insuffisance cardiaque. Elle peut ne pas être réversible à l'arrêt du VANDÉTANIB.

Elévations de l'alanine aminotransférase
Des élévations de l'alanine aminotransférase sont fréquentes chez les patients traités par le VANDÉTANIB. La majorité des élévations disparaît pendant le traitement par le VANDÉTANIB, ou au bout d'une ou deux semaines d'interruption du traitement. Une surveillance périodique du taux d'alanine aminotransférase est recommandée chez les patients traités par le VANDÉTANIB.

Pneumopathie interstitielle
Des cas de pneumopathie interstitielle ont été observés chez des patients traités par le VANDÉTANIB, et certains ont été fatals. Si un patient présente des troubles respiratoires telle une dyspnée ou une toux en association à une fièvre, le traitement par le VANDÉTANIB doit être interrompu et des explorations doivent être rapidement initiés. Si une pneumopathie interstitielle est confirmée, le VANDÉTANIB doit être définitivement arrêté et le patient doit être traité de façon adéquate.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible
Un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR), qui comporte un syndrome d'oedème vasogénique subcortical diagnostiqué par IRM cérébrale, a été observé de façon peu fréquente sous traitement par VANDÉTANIB en association à une chimiothérapie ou chez des patients pédiatriques atteints de tumeur cérébrale et recevant le VANDÉTANIB en monothérapie. Ce syndrome doit être envisagé chez tout patient présentant l'un des troubles suivants : convulsions, céphalées, troubles visuels, confusion ou altération des fonctions mentales.

Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée entre le VANDÉTANIB et l'itraconazole, puissant inhibiteur de CYP3A4, chez les sujets sains. L'exposition au VANDÉTANIB a été réduite de 40% à la suite de l'administration conjointe de rifampicine, puissant inducteur de CYP3A4, chez des sujets sains de sexe masculin. L'administration conjointe du VANDÉTANIB et d'un puissantinducteur de CYP3A4 doit être évitée.

Médicament avec autorisation temporaire d'utilisation nominative, absence d'information référentielle sur cette spécialité.

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage par le VANDÉTANIB.

Les effets indésirables associés à un surdosage doivent être traités de façon symptomatique.

Grossesse

Aucune étude adéquate ou bien contrôlée du VANDÉTANIB 100 mg, comprimés pelliculés n'a été menée chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal indiquent que le VANDÉTANIB pourrait être nocif pour le foetus s'il est administré à une femme enceinte.



En cas de grossesse, le traitement ne doit être poursuivi que si les bénéfices potentiels pour la mère s'avèrent supérieures au risque pour le foetus. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception pendant le traitement et jusqu'à au moins trois mois après la dernière prise de VANDÉTANIB.



Allaitement

Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation du VANDÉTANIB chez la femme qui allaite. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec le VANDÉTANIB.

Résumé global des effets indésirables

Les effets indésirables le plus souvent observés ont été des cas de diarrhée, éruption cutanée, nausées, hypertension et céphalées.

Effets indésirables au cours des essais cliniques

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors d'études cliniques menées chez des patients recevant le VANDÉTANIB pour le de traitement d'un cancer médullaire thyroïdien. Leur fréquence est présentée au tableau 1. La fréquence de survenue des effets indésirables est définie de la façon suivante : Très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent (≥1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ; très rare (< 1/10 000) y compris les cas isolés. Cette partie présente uniquement des données provenant d'études terminées où l'exposition des patients a été connue. Le tableau 2 présente les modifications biologiques observées.

Tableau 1 : Effets indésirables

Classe de système d'organes MedDRA	Terme MedDRA	Descripteur CIOMS/Fréquence
Affections endocriniennes	Hypothyroïdie	Fréquent
Troubles du métabolisme et	Diminution de l'appétit	Très fréquent
de la nutrition
	Hypocalcémie	Très fréquent
	Déshydratation	Fréquent
Affections psychiatriques	Insomnie	Très fréquent
	Dépression	Fréquent
Affections du système	Céphalées	Très fréquent
nerveux
	Dysgueusie	Fréquent
Affections oculaires	Flou visuel	Fréquent
	Opacité cornéenne	Fréquent
	Conjonctivite	Fréquent
	Œil sec	Fréquent
	Altération de la vision	Fréquent
Affections cardiaques	allongement de l'intervalle QTc	Fréquent
	à l'ECG
	Insuffisance cardiaque,	Peu fréquent
	Insuffisance cardiaque aiguë
Affections vasculaires	Hypertension	Très fréquent
	Affection vasculaire cérébrale	Fréquent
	ischémique
	Crise hypertensive	Fréquent
Affections respiratoires	Épistaxis	Fréquent
Affections gastro-intestinales	Diarrhée	Très fréquent
	Nausées	Très fréquent
	Vomissements	Très fréquent
	Douleur abdominale	Très fréquent
	Stomatite	Fréquent
	Sécheresse buccale	Fréquent
	Pancréatite	Peu fréquent
Affections de la peau et du	Éruption et autres réactions	Très fréquent
tissu sous-cutané	cutanées (dont acné,
	sécheresse cutanée,
	dermatite, prurit)
	Réaction de photosensibilité	Très fréquent
	Syndrome	Fréquent
	d'érythrodysesthésie
	palmoplantaire
Affections du rein et des voies	Protéinurie	Fréquent
urinaires
	Lithiase rénale	Fréquent
	Hématurie	Fréquent
Troubles généraux	Fatigue	Très fréquent
	Asthénie	Très fréquent
Investigations	Perte de poids	Fréquent
	Augmentation du taux sérique	Fréquent
	d'ASAT et d'ALAT
	Augmentation de	Peu fréquent
	l'hémoglobinémie

Des événements oculaires, à type de vision trouble, sont fréquents chez des patients recevant du VANDÉTANIB pour le traitement d'un cancer médullaire de la thyroïde. Des examens à la lampe à fente ont révélé des opacités cornéennes (kératopathie en vortex) chez des patients traités. Des examens systématiques à la lampe à fente ne sont cependant pas requis chez les patients recevant le VANDÉTANIB.

Tableau 2 : Modifications biologiques

Effet indésirable biologique
Protéinurie (bandelette)1	Très fréquent
Hématurie (bandelette) 1	Très fréquent
Augmentation du taux sérique	Très fréquent
de TSH
Augmentation de l'amylasémie	Très fréquent
Augmentation de la lipasémie	Très fréquent
Augmentation de	Très fréquent
l'hémoglobinémie
Augmentation de la	Très fréquent
créatininémie2

¹       Le tableau 2 donne l'incidence des modifications biologiques observées au cours d'un essai clinique randomisé dans le cancer médullaire de la thyroïde, et non celle des événements indésirables rapportés.
 ²     Les augmentations de la créatininémie ont été de grade CTCAE 1-2 et pourraient être liées à l'inhibition de la protéine humaine de transport OCT2