Erbitux doit être administré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans l'administration des médicaments anticancéreux. Une surveillance étroite est nécessaire pendant la perfusion et pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion. La disponibilité d'un matériel de réanimation est impérative.

Posologie

Avant la première perfusion, les patients doivent recevoir une prémédication par un antihistaminique et un corticostéroïde. Cette prémédication est recommandée avant toutes les perfusions ultérieures.
Pour toutes les indications, Erbitux est administré une fois par semaine. La première dose est de 400 mg de cetuximab par m² de surface corporelle. Toutes les doses hebdomadaires ultérieures sont de 250 mg de cetuximab par m² chacune.

Cancer colorectal

Chez les patients atteints de cancer colorectal métastatique, le cetuximab est utilisé en association avec la chimiothérapie ou en monothérapie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Il est recommandé que le statut de mutation du gène KRAS soit déterminé par un laboratoire expérimenté utilisant une méthode d'analyse validée.

Concernant la posologie ou les ajustements posologiques recommandés pour les médicaments chimiothérapeutiques administrés en association, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de ces médicaments. Ils doivent être administrés au moins une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

Il est recommandé de poursuivre le traitement par cetuximab jusqu'à la progression de la maladie sous-jacente.

Carcinome épidermoїde de la tête et du cou

Chez les patients atteints de carcinome épidermoїde localement avancé de la tête et du cou, le cetuximab est utilisé en association avec la radiothérapie. Il est recommandé de débuter le traitement par le cetuximab une semaine avant la radiothérapie et de poursuivre le traitement par cetuximab jusqu'à la fin de la période de radiothérapie.

Chez des patients atteints de carcinome épidermoïde de la tête et du cou récidivant et/ou métastatique, le cetuximab est utilisé en association avec une chimiothérapie à base de platine suivis d'un traitement d'entretien par le cetuximab jusqu'à progression de la maladie (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La chimiothérapie doit être administrée au moins une heure après la fin de la perfusion du cetuximab.

Mode d'administration

Erbitux 5 mg/ml est administré par voie intraveineuse en utilisant soit une pompe à perfusion, soit un goutte-à-goutte, soit une pompe à seringue (pour les instructions de manipulation, voir rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

Pour la dose initiale, la durée de perfusion recommandée est de 120 minutes. Pour les doses hebdomadaires ultérieures, la durée de perfusion recommandée est de 60 minutes. La vitesse maximale de perfusion ne doit pas dépasser 10 mg/minute.

Populations particulières

Seuls des patients présentant des fonctions rénales et hépatiques adéquates ont fait l'objet d'investigations à ce jour (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le cetuximab n'a pas été étudié chez des patients présentant des troubles hématologiques préexistants (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Aucun ajustement de dose n'est nécessaire chez les sujets âgés, cependant l'expérience concernant les sujets de 75 ans ou plus est limitée.

Population pédiatrique

Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Solution incolore.

Classe pharmacothérapeutique : agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux, code ATC : L01XC06

Mécanisme d'action

Le cetuximab est un anticorps monoclonal chimérique IgG₁ spécifiquement dirigé contre le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR).

Les voies de signalisation de l'EGFR sont impliquées dans le contrôle de la survie cellulaire, de la progression du cycle cellulaire, de l'angiogenèse, de la migration et de l'invasion cellulaires et du potentiel métastatique des cellules.

Le cetuximab se lie à l'EGFR avec une affinité qui est approximativement 5 à 10 fois supérieure à celle des ligands endogènes. Le cetuximab bloque la liaison des ligands endogènes de l'EGFR aboutissant à une inhibition de la fonction du récepteur. De plus, il induit l'internalisation de l'EGFR, ce qui peut entraîner une régulation négative de l'EGFR. Le cetuximab recrute également les cellules immunes effectrices cytotoxiques contre les cellules tumorales exprimant l'EGFR (cytotoxicité médiée par les cellules dépendantes des anticorps - ADCC).

Le cetuximab ne se lie pas aux autres récepteurs de la famille HER (facteur de croissance épidermique humain).

La protéine produite par le proto-oncogène KRAS (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncogene homologue) joue un rôle central dans la transduction des signaux de l'EGFR en aval. Au sein des tumeurs, l'activation du gène KRAS par l'EGFR contribue à l'augmentation de la prolifération, de la survie et de la production des facteurs angiogéniques favorisée par l'EGFR.

Le gène KRAS est l'un des oncogènes les plus fréquemment activés dans le cadre des cancers humains. Les mutations du gène KRAS au niveau de certains hot-spots (principalement les codons 12 et 13) engendrent une activation constitutive de la protéine KRAS indépendamment des signaux de l'EGFR.

Effets pharmacodynamiques

Dans les essais in vitro et in vivo, le cetuximab inhibe la prolifération et induit l'apoptose de cellules tumorales humaines exprimant l'EGFR. In vitro, le cetuximab inhibe la production de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et bloque la migration des cellules endothéliales. In vivo, le cetuximab inhibe l'expression de facteurs angiogéniques par les cellules tumorales et provoque une réduction de la néovascularisation tumorale et des métastases.

Immunogénicité

Le développement d'anticorps humains anti-chimériques (HACA) est un effet de classe des anticorps monoclonaux chimériques. Les données sur l'apparition d'HACAs sont limitées. Globalement, des titres mesurables d'HACAs ont été notés chez 3,4% des patients étudiés, avec des taux d'incidence de 0% à 9,6% dans les études effectuées dans l'indication ciblée. On ne dispose pas à ce jour de données concluantes sur l'effet neutralisant des HACAs sur le cetuximab. L'apparition d'HACA n'était pas corrélée avec la survenue de réactions d'hypersensibilité ou de tout autre effet indésirable du cetuximab.

Cancer colorectal

Un test diagnostique (EGFR pharmDx) a été utilisé pour la détection immunohistochimique de l'expression d'EGFR au niveau du matériel tumoral. Une tumeur était considérée comme exprimant l'EGFR si une cellule marquée pouvait être identifiée. Environ 75% des patients ayant un cancer colorectal métastatique sélectionnés pour les études cliniques avaient une tumeur exprimant l'EGFR et étaient donc considérés comme éligibles pour le traitement par le cetuximab. L'efficacité et la tolérance du cetuximab n'ont pas été documentées chez les patients souffrant de tumeurs dans lesquelles l'EGFR n'a pas été détecté.

Dans les cas de cancer colorectal métastatique, l'incidence des mutations du gène KRAS est comprise entre 30 et 50%. Les données récentes montrent que, chez les patients présentant un cancer colorectal métastatique avec gène KRAS de type sauvage, les chances d'obtenir des effets bénéfiques avec le traitement par le cetuximab ou par une association de cetuximab et d'une chimiothérapie sont significativement supérieures.

Le cetuximab, en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie, a été étudié dans 5 études cliniques contrôlées randomisées et plusieurs études complémentaires. Les 5 études randomisées ont porté au total sur 3 734 patients atteints de cancer colorectal métastatique chez lesquels une expression de l'EGFR était détectable et qui présentaient un indice de performance ECOG ≤ 2. Chez la majorité des patients inclus, l'indice de performance ECOG était ≤ 1. Lors de toutes ces études, le cetuximab a été administré comme indiqué dans la rubrique Posologie et mode d'administration.

Le caractère prédictif du statut du gène KRAS vis-à-vis du traitement par le cetuximab a été confirmé par 4 des études contrôlées randomisées. Le statut de mutation du gène KRAS était connu pour 1 261 des patients. Seule l'étude EMR 62 202-007 n'a pas permis d'analyse.

Association du cetuximab et d'une chimiothérapie

•           EMR 62 202-013 : cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique n'ayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé l'association du cetuximab et de l'irinotecan plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/acide folinique (5-FU/AF) (599 patients) avec cette même chimiothérapie en monothérapie (599 patients). Sur l'ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :

	Population totale			Patients avec gène KRAS de type sauvage
Variable/ statistique	Cetuximab plus FOLFIRI (n = 599)	FOLFIRI (n = 599)		Cetuximab plus FOLFIRI (n = 172)	FOLFIRI (n = 176)
ORR
% (IC 95%)	46,9 (42,9 ; 51,0)	38,7 (34,8 ; 42,8)	59,3 (51,6 ; 66,7)		43,2 (35,8 ; 50,9)
Valeur de p	0,0038		0,0025
PFS
Hazard Ratio (IC 95%)	0,85 (0,726 ; 0,998)		0,68 (0,501 ; 0,934)
Valeur de p	0,0479		0,0167

IC = intervalle de confiance, FOLFIRI = irinotecan plus perfusion de 5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression

•           EMR 62 202-047 : cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique n'ayant pas reçu de traitement préalable pour leur maladie métastatique, a comparé l'association du cetuximab et de l'oxaliplatine plus une perfusion de 5-fluoro-uracile/acide folinique (5-FU/AF) (169 patients) avec cette même chimiothérapie en monothérapie (168 patients). Sur l'ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 58% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :

	Population totale		Patients avec gène K RAS de type sauvage
Variable/ statistique	Cetuximab plus FOLFOX (n = 169)	FOLFOX (n = 168)	Cetuximab plus FOLFOX (n = 61)	FOLFOX (n = 73)
ORR
% (IC 95%)	45,6 (37,9 ; 53,4)	35,7 (28,5 ; 3,5)	60,7 (47,3 ; 72,9)	37,0 (26,0 ; 49,1)
Valeur de p	0,064		0,011
PFS
Hazard Ratio (IC 95%)	0,93 (0,70 ; 1,23)		0,57 (0,35 ; 0,91)
Valeur de p	0,6170		0,0163

IC = intervalle de confiance, FOLFOX = oxaliplatine plus perfusion de 5-FU/AF, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives (patients avec réponse complète ou réponse partielle), PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression

•           CA225006 : cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant reçu initialement une association d'oxaliplatine plus fluoropyrimidine pour leur maladie métastatique, a comparé l'association de cetuximab et d'irinotecan (648 patients) avec l'irinotecan en monothérapie (650 patients). Sur l'ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 64% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

Aucune différence significative de durée de survie globale n'a été mise en évidence par cette étude. Suite à la progression de la maladie, un traitement par des agents ciblant l'EGFR a été instauré chez 50% des patients du groupe sous irinotecan seul, ce qui a très probablement eu un impact sur les résultats obtenus en terme de survie. Le taux de réponses objectives et la durée de survie sans progression ont été significativement améliorés avec le cetuximab. Cependant, aucun examen indépendant des résultats de l'imagerie n'ayant été mené, ces résultats sont à interpréter avec prudence.

•           EMR 62 202-007 : cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique après échec d'un traitement à base d'irinotecan pour leur maladie métastatique (dernier traitement avant l'entrée dans l'étude), a comparé l'association de cetuximab et d'irinotecan (218 patients) avec le cetuximab en monothérapie (111 patients).

Par rapport au cetuximab en monothérapie, l'association de cetuximab à l'irinotecan a réduit le risque global de progression de la maladie de 46% et a significativement augmenté le taux de réponses objectives. Lors de l'étude randomisée, l'amélioration de la durée de survie globale n'a pas atteint un niveau statistiquement significatif ; cependant, en phase de suivi, près de 50% des patients sous cetuximab en monothérapie ont reçu une association de cetuximab et d'irinotecan après progression de la maladie, ce qui pourrait avoir influencé la durée de survie globale.

Cetuximab en monothérapie

•           CA225025 : cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant reçu antérieurement un traitement à base d'oxaliplatine, d'irinotecan et de fluoropyrimidine pour leur maladie métastatique, a comparé l'ajout de cetuximab en monothérapie au traitement symptomatique optimal (BSC, best supportive care) (287 patients) avec le BSC seul (285 patients). Sur l'ensemble de la population des patients pour lesquels le statut du gène KRAS était évaluable, 59% présentaient des tumeurs avec gène KRAS de type sauvage.

L'ajout de cetuximab au BSC a réduit le risque global de décès au sein de la population globale de l'étude de 23% et le risque global de progression de la maladie de 32%. Les données préliminaires concernant les patients atteints de tumeurs avec gène KRAS de type sauvage ont fait apparaître des effets bénéfiques plus marqués du cetuximab en terme de durée de survie globale et de durée de survie sans progression.

Carcinome épidermoїde de la tête et du cou

La détection par immunohistochimie de l'expression d'EGFR n'a pas été réalisée étant donné que plus de 90% des patients atteints de carcinome épidermoїde de la tête et du cou présentent des tumeurs exprimant l'EGFR.
Cetuximab en association avec la radiothérapie en cas de maladie localement avancée

•           EMR 62 202-006 : cette étude randomisée menée chez des patients atteints de carcinome épidermoїde localement avancé de la tête et du cou a comparé l'association du cetuximab et de la radiothérapie (211 patients) à la radiothérapie seule (213 patients). Le cetuximab était commencé une semaine avant la radiothérapie et était administré aux doses décrites à la rubrique Posologie et mode d'administration jusqu'à la fin de la période de radiothérapie.

Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :

Variable/ statistique	Radiothérapie plus cetuximab (N = 211)	Radiothérapie seule (N = 213)
Contrôle locorégional
mois,médiane (IC 95%)	24,4 (15,7 ; 45,1)	14,9 (11,8 ; 19,9)
Hazard Ratio (IC 95%)	0,68 (0,52 ; 0,89)
Valeur de p	0,005
OS
mois,médiane (IC 95%)	49,0 (32,8 ; 62,6+)	29,3 (20,6 ; 42,8)
Hazard Ratio (IC 95%)	0,74 (0,56 ; 0,97)
Valeur de p	0,032

IC = intervalle de confiance, OS = overall survival time, durée de survie globale, un '+' indique que la limite supérieure n'a pas été atteinte au moment de la clôture

Les patients avec un bon pronostic, indiqué par le stade de la tumeur, l'index de performance de Karnofsky (KPS) et l'âge, ont bénéficié de manière plus distincte de la radiothérapie quand cetuximab y était ajouté. Aucun bénéfice clinique n'a été démontré dans les patients avec KPS ≤ 80 et agés de 65 ans et plus.

L'utilisation de cetuximab en association avec une chimio-radiothérapie n'a pas été étudiée de manière adéquate jusqu'à présent. Ainsi, un rapport bénéfice/risque n'a pas encore été établi pour cette combinaison.

Cetuximab en association avec la chimiothérapie à base de platine en cas de maladie récidivante et/ou métastatique

•           EMR 62-202-002 : cette étude randomisée, menée chez des patients atteints de carcinome épidermoïde de la tête et du cou récidivant et/ou métastatique n'ayant pas reçu antérieurement de chimiothérapie pour traiter cette maladie, a comparé l'association de cetuximab et de cisplatine ou de carboplatine plus une perfusion de 5-fluoro-uracile (222 patients) à cette même chimiothérapie administrée seule (220 patients). Le traitement du groupe sous cetuximab était composé d'un maximum de 6 cycles de chimiothérapie à base de platine en association avec le cetuximab, suivis d'un traitement d'entretien par le cetuximab jusqu'à progression de la maladie.

Les données d'efficacité générées par cette étude sont résumées dans le tableau suivant :

Variable/ statistique	Cetuximab plus CTX (N = 222)	CTX (N = 220)
OS
mois, médiane (IC 95%)	10,1 (8,6 ; 11,2)	7,4 (6,4 ; 8,3)
Hazard Ratio (IC 95%)	0,797 (0,644 ; 0,986)
Valeur de p	0,0362
PFS
mois, médiane (IC 95%)	5,6 (5,0 ; 6,0)	3,3 (2,9 ; 4,3)
Hazard Ratio (IC 95%)	0,538 (0,431 ; 0,672)
Valeur de p	< 0,0001
ORR
% (IC 95%)	35,6 (29,3 ; 42,3)	19,5 (14,5 ; 25,4)
Valeur de p	0,0001

IC = intervalle de confiance, CTX = chimiothérapie à base de platine, ORR = objective response rate, taux de réponses objectives, OS = overall survival time, durée de survie globale, PFS = progression-free survival time, durée de survie sans progression

Les patients avec un bon pronostic, indiqué par le stade de la tumeur, l'index de performance de Karnofsky (KPS) et l'âge, ont bénéficié de manière plus distincte de la chimiothérapie à base de platine quand le cetuximab y était ajouté. Contrairement à la durée de survie sans progression, aucun bénéfice n'a été démontré en terme de durée de survie globale chez les patients avec KPS ≤ 80 et âgés de 65 ans et plus.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Si les patients présentent des symptômes liés au traitement qui affectent leur capacité à se concentrer et à réagir, il est recommandé qu'ils ne conduisent pas ou qu'ils n'utilisent pas de machines jusqu'à disparition de ces effets.

Erbitux est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents connus de réactions d'hypersensibilité sévères (grade 3 ou 4) au cetuximab.

Avant d'instaurer un traitement en association, il doit être tenu compte des contre-indications des médicaments chimiothérapeutiques utilisés simultanément ou de la radiothérapie.

Réactions liées à la perfusion

Si le patient présente une réaction légère ou modérée liée à la perfusion, la vitesse de perfusion peut être diminuée. Il est recommandé de maintenir cette vitesse de perfusion réduite pour toutes les perfusions ultérieures.

Des réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportées chez des patients traités par le cetuximab (voir rubrique Effets indésirables). Les symptômes apparaissaient habituellement pendant et jusqu'à 1 heure après la fin de la première perfusion, mais peuvent apparaître après plusieurs heures ou lors des perfusions suivantes. Il est recommandé de prévenir les patients de la possibilité de ce type d'apparition tardive et de leur demander de prévenir leur médecin si des symptômes d'une réaction liée à la perfusion apparaissent. La survenue d'une réaction sévère liée à la perfusion impose l'arrêt immédiat et définitif du traitement par le cetuximab et peut nécessiter un traitement d'urgence.

Une attention spéciale est recommandée pour les patients présentant un indice de performance réduit et des antécédents de pathologie cardio-respiratoire.

Affections respiratoires

De rares cas d'atteinte interstitielle pulmonaire ont été rapportés, sans lien de causalité évident avec le cetuximab. Si l'on diagnostique une maladie interstitielle pulmonaire, le cetuximab doit être interrompu et le patient traité d'une manière appropriée.

Réactions cutanées

Si un patient présente une réaction cutanée sévère (≥ grade 3 ; US National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria, NCI-CTC), le traitement par le cetuximab doit être interrompu. Le traitement peut être réinstauré uniquement si la réaction a régressé au grade 2 (voir rubrique Effets indésirables).

Si la réaction cutanée sévère est apparue pour la première fois, le traitement peut être repris sans aucune modification de dose.

En cas de deuxième et troisième apparition de réactions cutanées sévères, le traitement par le cetuximab doit de nouveau être interrompu. Le traitement peut uniquement être réinstauré à un niveau de dose inférieur (200 mg/m² après la deuxième survenue et 150 mg/m² après la troisième survenue) si la réaction a régressé au grade 2.

Si une réaction cutanée sévère survient pour la quatrième fois ou ne régresse pas au grade 2 pendant l'interruption du traitement, l'arrêt définitif du traitement par le cetuximab s'impose.

Déséquilibres électrolytiques

Des cas de diminution progressive de la concentration sérique en magnésium sont fréquents et peuvent entraîner une hypomagnésémie sévère. L'hypomagnésémie est réversible après l'arrêt du cetuximab. Par ailleurs, une hypokaliémie peut également se développer comme conséquence d'une diarrhée. Une hypocalcémie peut également apparaître ; en particulier, en association avec la chimiothérapie à base de platine, la fréquence des hypocalcémies sévères peut être accrue.

La détermination des concentrations sériques en électrolytes est recommandée avant le traitement au cetuximab, ainsi que régulièrement au cours de celui-ci. Une supplémentation en électrolytes est recommandée si nécessaire.

Neutropénie et complications infectieuses associées

Chez les patients recevant le cetuximab en association avec une chimiothérapie à base de platine, le risque d'apparition d'une neutropénie sévère est accru, celle-ci pouvant entraîner ensuite des complications infectieuses de type neutropénie fébrile, pneumonie ou sepsis. Une surveillance attentive est recommandée chez ces patients, en particulier ceux qui présentent des lésions cutanées, une mucite ou une diarrhée pouvant favoriser l'apparition d'infections (voir rubrique Effets indésirables).

Populations particulières

Seuls des patients présentant des fonctions rénales et hépatiques adéquates ont fait l'objet d'investigations à ce jour (créatinine sérique ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale, transaminases ≤ 5 fois la limite supérieure de la normale, bilirubine ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale).

Le cetuximab n'a pas été étudié chez des patients présentant un ou plusieurs des résultats de laboratoire suivants :
•           hémoglobine < 9 g/dl
•           leucocytes < 3 000/mm³
•           polynucléaires neutrophiles < 1 500/mm³
•           plaquettes < 100 000/mm³

L'expérience sur l'utilisation du cetuximab en association avec la radiothérapie dans les cancers colorectaux est limitée.

Population pédiatrique

La tolérance et l'efficacité de cetuximab chez les patients pédiatriques en dessous de 18 ans n'ont pas été établies.

En association avec la chimiothérapie à base de platine, la fréquence des leucopénies sévères ou des neutropénies sévères peut être accrue, ce qui peut entraîner une augmentation des complications infectieuses de type neutropénie fébrile, pneumonie et sepsis par comparaison avec la chimiothérapie à base de platine utilisée seule (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).



Une augmentation de la fréquence des ischémies cardiaques, notamment de l'infarctus du myocarde et de l'insuffisance cardiaque congestive, ainsi que de la fréquence du syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) a été observée en association avec la perfusion de 5-fluoro-uracile par comparaison avec la perfusion de 5-fluoro-uracile.



Une étude spécifique d'interaction a montré que les caractéristiques pharmacocinétiques de cetuximab ne sont pas modifiées après co-administration d'une dose unique d'irinotecan (350 mg/m² de surface corporelle). De façon similaire, la pharmacocinétique d'irinotecan était inchangée lorsque le cetuximab était co-administré.



Aucune autre étude spécifique d'interaction avec le cetuximab n'a été menée chez l'homme.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination : solution stérile de chlorure de sodium 9 mg/ml (0,9%).



Une ligne de perfusion séparée doit être utilisée.


Erbitux 5 mg/ml est compatible
• avec les poches en polyéthylène (PE), en éthyl vinyl acétate (EVA) ou en chlorure depolyvinyle (PVC),
• avec les kits de perfusion en polyéthylène (PE), en polyuréthane (PUR), en éthyl vinyl acétate(EVA), en thermoplastiquepolyoléfine (TP) ou en chlorure de polyvinyle (PVC),
• avec les seringues en polypropylène (PP) pour pompe à seringue.

Il faut veiller à garantir une manipulation aseptique lors de la préparation de la perfusion.
 

On dispose à ce jour de données limitées concernant les doses uniques supérieures à 400 mg/m² de surface corporelle ou l'administration hebdomadaire de doses supérieures à 250 mg/m² de surface corporelle. Lors des études cliniques portant sur des doses allant jusqu'à 700 mg/m² administrées toutes les 2 semaines, le profil de tolérance a été cohérent avec celui décrit dans la rubrique Effets indésirables.

L'EGFR est impliqué dans le développement du foetus. Un nombre restreint d'observations chez l'animal indiquent un transfert placentaire du cetuximab et il a été constaté que d'autres anticorps IgG₁ traversent la barrière placentaire. Les données obtenues chez l'animal ne montrent aucune évidence de tératogénicité. Cependant, en fonction de la dose, une augmentation de l'incidence des avortements a été observée (voir rubrique Données de sécurité précliniques). On ne dispose pas de données suffisantes chez la femme enceinte ou qui allaite.

En conséquence, durant la grossesse ou en l'absence de contraception adéquate, il est fortement recommandé de n'administrer Erbitux que si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le foetus.

L'excrétion d'Erbitux dans le lait maternel est inconnue. L'allaitement est déconseillé durant un traitement par Erbitux et jusqu'à 2 mois après la dernière administration.

Les principaux effets indésirables du cetuximab sont les réactions cutanées, observées chez plus de 80% des patients, l'hypomagnésémie, observée chez plus de 10% des patients, et les réactions liées à la perfusion, observées chez plus de 10% des patients avec des symptômes légers à modérés et chez plus de 1% des patients avec des symptômes sévères.

Les définitions suivantes sont applicables à la terminologie en matière de fréquence utilisée ci-après :

Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥ 1/100, < 1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100)
Rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Une astérisque (*) indique que des informations complémentaires sur les effets indésirables respectifs sont fournies sous le tableau.

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent :	Hypomagnésémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
Fréquent :	Déshydratation, en particulier secondaire à une diarrhée ou une mucite ; hypocalcémie (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ; anorexie pouvant entraîner une perte de poids.
Affections du système nerveux
Fréquent :	Maux de tête.
Affections oculaires
Fréquent :	Conjonctivite.
Peu fréquent :	Blépharite, kératite.
Affections vasculaires
Peu fréquent :	Thrombose veineuse profonde.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Peu fréquent :	Embolie pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Fréquent :	Diarrhées, nausées, vomissements.
Affections hépatobiliaires
Très fréquent :	Élévation des enzymes hépatiques (ASAT, ALAT, PA).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent :	Réactions cutanées*.
Fréquence non connue	Surinfection des lésions cutanées*.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent :	Réactions légères ou modérées liées à la perfusion* ; mucite légère à modérée pouvant entraîner une épistaxis.
Fréquent :	Réactions sévères liées à la perfusion*, fatigue.
Informations complémentaires
Globalement, aucune différence cliniquement significative n'a été observée selon le sexe.

Réactions liées à la perfusion

Les réactions légères ou modérées liées à la perfusion sont très fréquentes, comprenant des symptômes tels que fièvre, frissons, vertiges ou dyspnée survenant pendant ou peu de temps après la perfusion, principalement lors de la première perfusion du cetuximab.

Des réactions sévères liées à la perfusion peuvent apparaître fréquemment, conduisant dans de rares cas à une issue fatale. Ces réactions surviennent habituellement pendant ou dans l'heure qui suit la première perfusion du cetuximab mais elles peuvent se produire après plusieurs heures ou lors de perfusions ultérieures. Bien que le mécanisme sous-jacent n'ait pas été identifié, certaines de ces réactions peuvent être de type anaphylactoïde/anaphylactique et elles peuvent inclure des symptômes tels que bronchospasme, urticaire, élévation ou diminution de la pression artérielle, perte de conscience ou état de choc. Dans de rares cas, une angine de poitrine, un infarctus du myocarde ou un arrêt cardiaque ont été observés.

Pour la prise en charge clinique des réactions liées à la perfusion, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi.

Réactions cutanées

Des réactions cutanées ont été rapportées chez plus de 80% des patients et se présentent principalement sous forme d'éruption acnéïforme et / ou moins fréquemment sous forme de prurit, de sécheresse cutanée, de desquamation, d'hypertrichose ou d'anomalies unguéales (par exemple paronychie). Environ 15% des réactions cutanées sont sévères, incluant des cas isolés de nécrose cutanée. La plupart des réactions cutanées se développent au cours des trois premières semaines de traitement. En général, elles disparaissent sans séquelles au cours du temps suite à l'arrêt du traitement si les ajustements posologiques recommandés sont respectés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Selon le NCI-CTC, les réactions cutanées de grade 2 sont caractérisées par une éruption intéressant jusqu'à 50% de la surface corporelle, alors que les réactions de grade 3 affectent 50% ou plus de la surface corporelle.

Les lésions cutanées induites par le cetuximab sont susceptibles de prédisposer les patients à des surinfections (par exemple par S. aureus) pouvant engendrer des complications ultérieures telles qu'une cellulite, un érysipèle ou, potentiellement avec une issue fatale, un syndrome d'épidermolyse staphylococcique ou un sepsis.

Traitement en association

Si le cetuximab est utilisé en association avec des médicaments chimiothérapeutiques, se reporter également au Résumé des caractéristiques du produit des médicaments en question.

En association avec la chimiothérapie à base de platine, la fréquence des leucopénies sévères ou des neutropénies sévères peut être accrue, ce qui peut entraîner une augmentation des complications infectieuses de type neutropénie fébrile, pneumonie et sepsis par comparaison avec la chimiothérapie à base de platine utilisée seule (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Une augmentation de la fréquence des ischémies cardiaques, notamment de l'infarctus du myocarde et de l'insuffisance cardiaque congestive, ainsi que de la fréquence du syndrome main-pied (érythrodysesthésie palmo-plantaire) a été observée en association avec la perfusion de 5-fluoro-uracile par comparaison avec la perfusion de 5-fluoro-uracile.

En association avec une radiothérapie locale de la région de la tête et du cou, les effets indésirables supplémentaires étaient ceux typiquement associés à la radiothérapie (tels que mucite, radiodermite, dysphagie ou leucopénie, principalement sous forme de lymphopénie). Dans une étude clinique randomisée et contrôlée portant sur 424 patients, les fréquences rapportées de radiodermite et de mucite aiguës sévères aussi bien que celles d'événements tardifs liés à la radiothérapie étaient légèrement plus élevées chez les patients traités par radiothérapie en association avec le cetuximab que chez ceux traités par radiothérapie seule.