Le traitement par Fabrazyme doit être supervisé par un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients atteints par la maladie de Fabry ou une autre maladie métabolique héréditaire.

- La dose recommandée de Fabrazyme est de 1 mg/kg de poids corporel, administrée une fois toutes les 2 semaines par perfusion intraveineuse. Pour des instructions supplémentaires, voir section instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

- Des schémas posologiques alternatifs ont été utilisés dans des études cliniques. Dans l'une d'entre elles, après une dose initiale de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 6 mois, une dose de 0,3 mg/kg toutes les 2 semaines peut maintenir l'élimination du GL-3 dans certains types de cellules chez certains patients. Néanmoins, la pertinence clinique à long terme de ces résultats n'a pas été établie (voir section propriétés pharmacodynamiques).

- La vitesse de perfusion initiale ne doit pas dépasser 0,25 mg/min (15 mg/heure) afin de minimiser l'éventuelle survenue de réactions liées à la perfusion. Une fois la tolérance du patient établie, la vitesse de perfusion peut être augmentée progressivement pour les perfusions suivantes.

- Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.

- Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

- La tolérance et l'efficacité de Fabrazyme chez les patients de plus de 65 ans n'ont pas été établies et aucun schéma posologique ne peut être actuellement recommandé chez ces patients.

- Patients pédiatriques :

Aucune étude n'a été conduite chez des enfants de 0 à 7 ans et aucune posologie ne peut actuellement être recommandée chez les patients de cette tranche d'âge puisque la tolérance et l'efficacité n'ont pas encore été établies. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les enfants de 8 à 16 ans.
 

Poudre ou culot lyophilisé de couleur blanche à blanchâtre.
 

Classe pharmacothérapeutique : PRODUIT A VISEE DIGESTIVE ET METABOLIQUE - ENZYMES.

Code ATC : A16AB04 agalsidase bêta.

- La maladie de Fabry est une maladie évolutive héréditaire hétérogène et multisystémique, qui touche à la fois les hommes et les femmes. Elle se caractérise par un déficit en alpha-galactosidase. L'activité réduite ou nulle de l'alpha-galactosidase provoque une accumulation de GL-3 dans les lysosomes de nombreux types de cellules, dont les cellules endothéliales et parenchymateuses, ce qui finit par entraîner des détériorations cliniques mettant en jeu le pronostic vital du patient en raison des complications rénales, cardiaques et cérébrovasculaires. L'objectif du traitement enzymatique substitutif est de rétablir un niveau d'activité enzymatique suffisant pour supprimer le substrat accumulé dans les tissus organiques afin de prévenir, de stabiliser ou d'inverser le déclin fonctionnel progressif de ces organes avant l'apparition de troubles irréversibles.

- Après la perfusion intraveineuse, l'agalsidase bêta est rapidement éliminée de la circulation et captée par les cellules vasculaires endothéliales et parenchymateuses dans les lysosomes, probablement au travers des récepteurs du mannose-6 phosphate, du mannose et des asialoglycoprotéines.

- L'efficacité et la sécurité de Fabrazyme ont été évaluées dans une étude chez des enfants, une étude de recherche de dose, deux études contrôlées contre placebo en double aveugle et une étude d'extension en ouvert chez des patients hommes et femmes.

- Dans le cadre de l'étude de recherche de dose, les effets de l'administration de 0,3, 1,0 et 3,0 mg/kg une fois toutes les 2 semaines et de 1,0 et 3,0 mg/kg une fois tous les 2 jours ont été évalués. Une réduction du taux de GL-3 a été observée au niveau du rein, du coeur, de la peau et du plasma à toutes les doses. L'élimination plasmatique de GL-3 s'est avérée liée à la dose administrée, mais de manière moins constante à la dose de 0,3 mg/kg. En outre, les réactions liées à la perfusion se sont également avérées liées à la dose administrée.

- Dans le premier essai clinique contrôlé contre placebo, l'efficacité de Fabrazyme à éliminer le GL-3 de l'endothélium vasculaire du rein a été constatée après 20 semaines de traitement. Cette élimination a été obtenue chez 69% (20/29) des patients traités par Fabrazyme, mais chez aucun des patients recevant le placebo (p < 0,001). Ce résultat a été corroboré par une réduction statistiquement significative des inclusions de GL-3 dans le rein, le coeur et la peau combinés, ainsi que dans chacun de ces organes, chez les patients traités par l'agalsidase bêta par rapport aux patients recevant le placebo (p < 0,001). Une élimination prolongée du GL-3 de l'endothélium vasculaire rénal sous traitement à l'agalsidase bêta a aussi été démontrée lors de l'extension de cet essai en ouvert. Cette élimination a été atteinte chez 47 des 49 patients (96%) disposant d'informations au 6ème mois, et chez 8 patients sur 8 (100%) disposant d'informations à la fin de l'étude (jusqu'à un total de 5 années de traitement). L'élimination du GL-3 a aussi été obtenue dans plusieurs autres types de cellules rénales. Les concentrations plasmatiques de GL-3 ont été rapidement normalisées avec le traitement et sont restées normales jusqu'à 5 ans.

- La fonction rénale, mesurée par le taux de filtration glomérulaire et la créatinine sérique, ainsi que la protéinurie, est restée stable chez la majorité des patients. Cependant, l'effet du traitement par Fabrazyme sur la fonction rénale a été limité chez certains patients présentant une maladie rénale avancée.

- Bien qu'aucune étude spécifique n'ait été conduite pour évaluer l'effet sur les signes et symptômes neurologiques, les résultats indiquent aussi que les patients peuvent obtenir une réduction de la douleur et une qualité de vie améliorée lors d'un traitement enzymatique de substitution.

- Une autre étude contrôlée contre placebo a été réalisée en double aveugle sur 82 patients pour déterminer si Fabrazyme réduisait le taux de survenue d'une affection rénale, cardiaque ou cérébrovasculaire ou de décès. Le taux des événements cliniques était nettement plus bas parmi les patients traités par Fabrazyme que parmi ceux traités par placebo [réduction du risque = 53% de la population en intention de traiter (p = 0,0577) ; réduction du risque = 61% de la population traitée per protocole (p = 0,0341)]. Ce résultat était identique pour les événements rénaux, cardiaques et cérébrovasculaires.

- Les résultats de ces études indiquent que le traitement par Fabrazyme à la dose de 1 mg/kg toutes les deux semaines apporte un bénéfice clinique sur les principaux critères cliniques chez les patients présentant une maladie de Fabry de stade précoce ou avancé. En raison de la lente progression de cette affection, une détection et un traitement précoces s'avèrent primordiaux pour obtenir les meilleurs résultats.

- Dans l'étude pédiatrique ouverte, seize patients atteints de la maladie de Fabry (8 à 16 ans, 14 garçons et 2 filles) ont été traités pendant un an. L'élimination du GL-3 dans l'endothélium vasculaire cutané superficiel a été obtenue chez tous les patients qui avaient une surcharge en GL-3 à l'inclusion. Les 2 filles avaient initialement peu ou pas de surcharge en GL-3 dans l'endothélium vasculaire cutané superficiel, ce qui rend cette conclusion applicable uniquement aux patients masculins.

- Dans une étude supplémentaire, 21 patients masculins ont été recrutés en vue de suivre l'élimination du GL-3 dans les tissus rénaux et cutanés avec un schéma posologique alternatif. Après un traitement à 1 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 24 semaines, un schéma posologique de 0,3 mg/kg toutes les 2 semaines pendant 18 mois a permis de maintenir l'élimination du GL-3 cellulaire dans l'endothélium capillaire du rein, dans d'autres types de cellules rénales et dans la peau (endothélium capillaire cutané superficiel) chez la majorité des patients. Toutefois, à la dose la plus faible, les anticorps IgG peuvent jouer un rôle vis-à-vis de l'élimination du GL-3 chez certains patients. Compte tenu des limites de l'étude (petit nombre de patients), il n'est pas possible de tirer de conclusion définitive concernant le schéma posologique d'entretien. Ces résultats suggèrent néanmoins qu'après une dose d'attaque initiale de 1,0 mg/kg toutes les 2 semaines, une dose de 0,3 mg/kg toutes les 2 semaines peut être suffisante pour maintenir l'élimination du GL-3 chez certains patients.
 

Les effets de Fabrazyme sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
 

CONTRE-INDIQUE :

- Hypersensibilité (réaction anaphylactique) à la substance active ou à l'un des excipients mettant en jeu le pronostic vital.

- Allaitement : l'agalsidase bêta est susceptible d'être excrétée dans le lait. Aucune donnée n'étant disponible sur les effets chez les nouveau-nés de l'exposition à l'agalsidase bêta par l'intermédiaire du lait maternel, il est recommandé d'arrêter l'allaitement en cas d'utilisation de Fabrazyme.

- Fabrazyme ne doit pas être administré en association à la chloroquine, l'amiodarone, le monobenzone ou la gentamicine, en raison d'un risque théorique d'inhibition de l'activité intracellulaire de l'alpha-galactosidase.

DECONSEILLE :

- Patients pédiatriques : aucune étude n'a été conduite chez des enfants de 0 à 7 ans et aucune posologie ne peut actuellement être recommandée chez les patients de cette tranche d'âge puisque la tolérance et l'efficacité n'ont pas encore été établies.

- Grossesse : il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation d'agalsidase bêta chez la femme enceinte. Les études animales n'indiquent pas d'effets délétères directs ou indirects par rapport au développement embryonnaire/foetal. Fabrazyme ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.
 

- L'agalsidase bêta (r-halphaGAL) étant une protéine recombinante, le développement d'anticorps IgG est attendu chez les patients avec peu, voire pas d'activité enzymatique résiduelle. La majorité des patients a développé des anticorps IgG contre la r-halphaGAL, généralement dans les trois mois suivant la première perfusion de Fabrazyme. Au cours du temps, la majorité des patients séropositifs dans les essais cliniques a montré soit (chez 40% des patients) une tendance à la baisse du titre des anticorps (basée sur une réduction du titre supérieure ou égale à 4 fois entre le pic et la dernière mesure), soit (chez 14% des patients) une tolérance [aucun anticorps détectable confirmé par 2 dosages consécutifs par radio-immunoprécipitation (RIP)] ou (chez 35% des patients) a présenté un plateau.

- Les patients ayant des anticorps contre la r-halphaGAL présentent un plus grand risque de présenter des réactions associées à la perfusion (RAP), définies comme tout événement indésirable associé intervenant le jour de la perfusion. Ces patients doivent être traités avec précaution lors d'une nouvelle administration d'agalsidase bêta (voir rubrique effets indésirables). Le statut des anticorps doit être régulièrement surveillé.

- Au cours des essais cliniques, soixante sept pour cent (67%) des patients ont présenté au moins une réaction associée à la perfusion (voir rubrique effets indésirables). La fréquence des RAP a diminué au cours du temps. Les patients ayant eu des réactions associées à la perfusion légères ou modérées lors du traitement à l'agalsidase bêta pendant les essais cliniques, ont continué le traitement après une réduction du débit de perfusion (environ 0,15 mg/min ; 10 mg/h) et/ou un prétraitement avec des antihistaminiques, du paracétamol, de l'ibuprofène et/ou des corticostéroïdes.

- Comme pour tout produit protéinique administré par voie intraveineuse, des réactions d'hypersensibilité de type allergique sont possibles.

- Un nombre limité de patients a connu des réactions semblant indiquer une hypersensibilité immédiate (Type I). Si des réactions sévères de type allergique ou anaphylactique se produisent, l'interruption immédiate de l'administration de Fabrazyme doit être envisagée et un traitement approprié initié. Les normes médicales actuelles de traitement d'urgence doivent être appliquées. Fabrazyme a été réadministré sous surveillance attentive chez les 6 patients qui ont été testés positifs aux anticorps IgE ou qui ont eu un test cutané positif à Fabrazyme lors d'un essai clinique. Dans cet essai, la réadministration initiale du médicament était à faible dose et à un débit de perfusion plus lent (la moitié de la dose thérapeutique et à 1/25 du débit standard initial recommandé). Une fois qu'un patient tolère la perfusion, la posologie peut être augmentée jusqu'à atteindre la dose thérapeutique de 1 mg/kg et le débit de perfusion peut être lentement augmenté selon un titrage croissant en fonction de la tolérance.

- L'effet du traitement par Fabrazyme sur le rein peut être limité chez les patients atteints d'une insuffisance rénale avancée.

- Aucune étude n'a été réalisée chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

- Aucune étude n'a été réalisée afin d'évaluer les effets potentiels de Fabrazyme sur les troubles de la fécondité.

- La tolérance et l'efficacité de Fabrazyme chez les patients de plus de 65 ans n'ont pas été établies et aucun schéma posologique ne peut être actuellement recommandé chez ces patients.
 

- Aucune étude d'interaction ni aucune étude du métabolisme in vitro n'ont été réalisées. Compte tenu de son métabolisme, il est improbable que l'agalsidase bêta présente une interaction médicamenteuse à médiation du cytochrome P450.

- Fabrazyme ne doit pas être administré en association à la chloroquine, l'amiodarone, le monobenzone ou la gentamicine, en raison d'un risque théorique d'inhibition de l'activité intracellulaire de l'alpha-galactosidase.
 

- En l'absence d'études de compatibilité, Fabrazyme ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans la même perfusion.

- La poudre pour solution à diluer pour perfusion doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables, diluée dans une solution intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9%.
 

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Lors des essais cliniques, des doses allant jusqu'à 3 mg/kg de poids corporel ont été utilisées.
 

Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation d'agalsidase bêta chez la femme enceinte.

Les études animales n'indiquent pas d'effets délétères directs ou indirects par rapport au développement embryonnaire/foetal (voir section données de sécurité précliniques).

Fabrazyme ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement :

L'agalsidase bêta est susceptible d'être excrétée dans le lait. Aucune donnée n'étant disponible sur les effets chez les nouveau-nés de l'exposition à l'agalsidase bêta par l'intermédiaire du lait maternel, il est recommandé d'arrêter l'allaitement en cas d'utilisation de Fabrazyme.
 

Les effets indésirables liés à l'administration de Fabrazyme à la dose de 1 mg/kg, rapportés par les essais cliniques chez un total de 168 patients (154 hommes et 14 femmes) traités avec au minimum une perfusion de Fabrazyme et au maximum pendant 5 ans, sont classés dans le tableau ci-dessous en fonction des différentes parties de l'organisme affectées et de leur fréquence (très fréquents : > = 1/10 ; fréquents : > = 1/100 à < 1/10 et peu fréquents : > = 1/1000 à < 1/100). La survenue d'un effet indésirable chez un même patient est définie comme peu fréquente au vu du nombre relativement faible de patients traités. Les effets indésirables signalés uniquement au cours de la période de pharmacovigilance sont également inclus dans le tableau ci-dessous, dans la catégorie de fréquence "inconnue". Les effets indésirables ont été principalement de sévérité légère à modérée.

Incidence des effets indésirables liés au traitement par Fabrazyme :

- Infections et infestations :

. Fréquent : Rhinopharyngite.

. Peu fréquent : Rhinite.

- Affections du système immunitaire :

Fréquence inconnue : Réaction anaphylactoïde.

- Affections du système nerveux :

. Très fréquent : Céphalées, paresthésie.

. Fréquent : Etourdissements, somnolence, hypo-esthésie, sensation de brûlure, léthargie, syncope.

. Peu fréquent : Hyperesthésie, tremblements.

- Affections oculaires :

. Fréquent : Larmoiement accru.

. Peu fréquent : Prurit, hyperémie oculaires.

- Affections de l'oreille et du labyrinthe :

. Fréquent : Acouphènes, vertiges.

. Peu fréquent : Gonflement auriculaire, otalgie.

- Affections cardiaques :

. Fréquent : Tachycardie, palpitations, bradycardie.

. Peu fréquent : Bradycardie sinusale.

- Affections vasculaires :

. Fréquent : Bouffées vasomotrices, hypertension, pâleur, hypotension, bouffées de chaleur.

. Peu fréquent : Refroidissement des membres.

- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

. Fréquent : Dyspnée, congestion nasale, constriction pharyngée, respiration sifflante, toux, dyspnée exacerbée.

. Peu fréquent : Bronchospasme, douleur pharyngolaryngée, rhinorrhée, tachypnée, congestion des voies respiratoires supérieures.

- Affections gastro-intestinales :

. Très fréquent : Nausées, vomissements.

. Fréquent : Douleurs abdominales, douleurs abdominales hautes, gêne abdominale, gêne gastrique, hypo-esthésie buccale, diarrhée.

. Peu fréquent : Dyspepsie, dysphagie.

- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

. Fréquent : Prurit, urticaire, éruption cutanée, érythème, prurit généralisé, oedème de Quincke, gonflement du visage, éruption maculopapuleuse.

. Peu fréquent : Livedo reticularis, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée prurigineuse, décoloration cutanée, gêne cutanée.

. Fréquence inconnue : Vascularite leucocytoclastique.

- Affections musculosquelettiques et affections du tissu conjonctif :

. Fréquent : Douleur des extrémités, myalgie, dorsalgie, spasmes musculaires, arthralgie, constriction musculaire, raideur musculosquelettique.

. Peu fréquent: Douleur musculosquelettique.

- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

. Très fréquent : Frissons, pyrexie, sensation de froid.

. Fréquent : Fatigue, gêne thoracique, sensation de chaleur, oedème périphérique, douleurs, asthénie, douleur thoracique, oedème facial, hyperthermie.

. Peu fréquent : Sensation de chaleur et de froid, syndrome grippal, douleur au point de perfusion, réaction au point de perfusion, thrombose au point d'injection, malaise, oedème.

Dans ce tableau, une fréquence > = 1% est définie comme un événement apparaissant chez au moins deux patients.

La terminologie des EI est fondée sur le Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).

- Les réactions associées à la perfusion les plus couramment rapportées ont été fièvre et frissons.

D'autres symptômes ont inclus : dyspnée légère ou modérée, constriction du pharynx, gêne thoracique, bouffées vasomotrices, prurit, urticaire, oedème du visage, oedème de Quincke, rhinite, bronchospasme, tachypnée, respiration sifflante, hypertension, hypotension, tachycardie, palpitations, douleur abdominale, nausée, vomissement, douleurs liées à la perfusion, dont douleur aux extrémités, myalgie, et céphalées.

Les réactions associées à la perfusion ont été gérées par la diminution du débit de perfusion, combinée à l'administration d'anti-inflammatoires non stéroïdiens, d'antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes. Soixante-sept pour cent (67%) des patients ont eu au moins une réaction associée à la perfusion. La fréquence de ces réactions a diminué au cours du temps. La majorité de ces réactions peuvent être attribuées à la formation d'anticorps IgG et/ou à l'activation du complément. Chez un nombre limité de patients, des anticorps IgE ont été mis en évidence (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

- Patients pédiatriques :

Des informations limitées suggèrent que le profil de tolérance du traitement par Fabrazyme chez les patients pédiatriques (de plus de 7 ans) n'est pas différent de celui observé chez les adultes.