Posologie :

- EMEND est administré durant 3 jours dans le cadre d'un schéma thérapeutique comportant un corticostéroïde et un antagoniste 5-HT3. La dose recommandée d'EMEND est de 125 mg par voie orale (PO) une fois par jour une heure avant le début de la chimiothérapie à J1 et de 80 mg PO une fois par jour à J2 et J3. Le fosaprépitant 115 mg, une prodrogue lyophilisée de l'aprépitant, peut être substitué à EMEND 125 mg par voie orale, 30 minutes avant la chimiothérapie, à J1 seulement du schéma thérapeutique pour les nausées et vomissement induits par la chimiothérapie (NVIC), par une perfusion administrée pendant 15 minutes. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de fosaprépitant.

- Au cours des essais cliniques avec EMEND, les schémas thérapeutiques suivants ont été utilisés pour la prévention des nausées et des vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse émétisante :

- Schéma thérapeutique dans le cadre d'une chimiothérapie hautement émétisante :

. J1 : EMEND 125 mg PO / Dexaméthasone 12 mg PO / Ondansétron 32 mg IV.

. J2 : EMEND 80 mg PO / Dexaméthasone 8 mg PO.

. J3 : EMEND 80 mg PO / Dexaméthasone 8 mg PO.

. J4 : Dexaméthasone 8 mg PO.

EMEND a été administré par voie orale 1 heure avant le début de la chimiothérapie à J1 et le matin de J2 et de J3.

La dexaméthasone a été administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie à J1 et le matin de J2 à J4. La dose de dexaméthasone a été déterminée en tenant compte des interactions médicamenteuses.

L'ondansétron a été administré par voie intraveineuse 30 minutes avant le début de la chimiothérapie à J1.

- Schéma thérapeutique dans le cadre d'une chimiothérapie moyennement émétisante :

. J1 : EMEND 125 mg PO / Dexaméthasone 12 mg PO / Ondansétron 2 x 8 mg PO.

. J2 : EMEND 80 mg PO.

. J3 : EMEND 80 mg PO.

EMEND a été administré par voie orale 1 heure avant le début de la chimiothérapie à J1 et le matin de J2 et de J3.

La dexaméthasone a été administrée 30 minutes avant le début de la chimiothérapie à J1. La dose de dexaméthasone a été déterminée en tenant compte des interactions médicamenteuses.

Une gélule d'ondansétron à 8 mg a été administrée 30 à 60 minutes avant le début de la chimiothérapie et une gélule à 8 mg a été administrée 8 heures après la première dose à J1.

- Les données d'efficacité en association avec d'autres corticostéroïdes et d'autres antagonistes 5-HT3 sont limitées. Pour plus d'informations concernant la co-administration avec des corticostéroïdes, voir rubrique interactions.

- Se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit des anti-émétiques co-administrés.

- Sujet âgé (> = 65 ans) :

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).

- Sexe :

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).

- Insuffisance rénale :

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients insuffisants rénaux y compris chez les patients insuffisants rénaux au stade terminal, hémodialysés (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).

- Insuffisance hépatique :

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère. On dispose de données limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, et on ne dispose d'aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir rubriques mises en garde et précautions d'emploi et propriétés pharmacocinétiques).

- Enfants et adolescents :

Il n'est pas recommandé d'utiliser EMEND chez l'enfant de moins de 18 ans car les données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité sont insuffisantes.

Mode d'administration :

- La gélule doit être avalée entière.

- EMEND peut être pris avec ou sans aliments.
 

Gélules opaques avec un corps blanc et une coiffe rose, portant les mentions "462" et "125 mg" imprimées radialement à l'encre noire sur le corps.
 

Groupe pharmacothérapeutique : ANTI-EMETIQUES ET ANTINAUSEEUX, code ATC : A04AD12.

- L'aprépitant est un antagoniste sélectif à haute affinité pour les récepteurs de la substance P neurokinine 1 (NK1) humaine.

- Au cours de 2 études randomisées en double aveugle incluant un total de 1094 patients sous chimiothérapie avec une dose de cisplatine > = 70 mg/m², l'aprépitant en association à un schéma posologique ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique posologie et mode d'administration) a été comparé à un schéma posologique standard (placebo plus ondansétron 32 mg administré en intraveineux à J1 plus dexaméthasone 20 mg par voie orale à J1 et 8 mg par voie orale deux fois par jour de J2 à J4).

- L'efficacité a été évaluée sur la base du critère composite suivant : réponse complète (définie par l'absence d'épisodes émétiques et l'absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours du Cycle 1. Les résultats ont été évalués individuellement pour chaque étude ainsi que pour les 2 études combinées.

- Un résumé des résultats clés issus de l'analyse combinée des études est donné dans le Tableau 1 :

TABLEAU 1. Dans le cadre d'une chimiotherapie hautement emetisante, pourcentage de patients repondeurs par groupe et phase de traitement - Cycle 1 :

Aprépitant (N = 521)** / Traitement standard (N = 524)** / Différences* (IC95%).

CRITERES COMPOSITES :

Réponse complète (pas de vomissements et pas de traitement de secours) :

Total (0-120 heures) : 67,7% / 47,8% / 19,9% (14,0 ; 25,8).

0-24 heures : 86,0% / 73,2% / 12,7% (7,9 ; 17,6).

25-120 heures : 71,5% / 51,2% / 20,3% (14,5 ; 26,1).

CRITERES INDIVIDUELS :

. Pas de vomissements (pas d'épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours) :

Total (0-120 heures) : 71,9% / 49,7% / 22,2% (16,4 ; 28,0).

0-24 heures : 86,8% / 74,0% / 12,7% (8,0 ; 17,5).

25-120 heures : 76,2% / 53,5% / 22,6% (17,0 ; 28,2).

. Pas de nausées significatives (VAS max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm) :

Total (0-120 heures) : 72,1% / 64,9% / 7,2% (1,6 ; 12,8).

25-120 heures : 74,0% / 66,9% / 7,1% (1,5 ; 12,6).

*Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction du sexe et des chimiothérapies concomitantes, lesquels avaient été pris en compte dans l'analyse primaire du risque relatif et des modèles logistiques.

**Un patient dans le schéma thérapeutique aprépitant avait seulement des données dans la phase aiguë et a été exclu de l'analyse globale et de la phase retardée ; un patient dans le traitement standard avait seulement des données dans la phase retardée et a été exclu de l'analyse globale et de la phase aiguë.

- Dans l'analyse combinée, le temps estimé jusqu'au premier vomissement est donné par la courbe de Kaplan-Meier.

- Des différences statistiquement significatives dans l'efficacité ont également été observées individuellement dans chacune des 2 études.

- Dans le cadre de ces 2 mêmes études cliniques, 851 patients ont poursuivi une extension de l'évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu'à 5 cycles supplémentaires de chimiothérapie. L'efficacité du schéma aprépitant s'est apparemment maintenue durant tous les cycles.

- Dans une étude randomisée, en double aveugle, réalisée sur un total de 866 patients (864 femmes, 2 hommes) recevant une chimiothérapie comprenant soit du cyclophosphamide 750-1500 mg/m², soit du cyclophosphamide 500-1500 mg/m² et de la doxorubicine (< = 60 mg/m²) ou de l'épirubicine (< = 100 mg/m²), l'aprépitant en association à un traitement ondansétron/dexaméthasone (voir rubrique posologie et mode d'administration) a été comparé à un traitement standard [placebo plus ondansétron 8 mg par voie orale (2 fois à J1 et toutes les 12 heures à J2 et J3) plus de la dexaméthasone 20 mg par voie orale à J1].

- L'efficacité a été évaluée sur la base du critère composite : réponse complète (définie par l'absence d'épisodes émétiques et l'absence de recours à un traitement de secours), principalement au cours du Cycle 1.

- Un résumé des résultats clés de l'étude est donné dans le Tableau 2.

TABLEAU 2. Dans le cadre d'une chimiothérapie moyennement émétisante, pourcentage de patients répondeurs par groupe et phase de traitement - Cycle 1 :

Aprépitant (N = 433)** / Traitement standard (N = 424) / Différences* (IC95%).

CRITERES COMPOSITES :

Réponse complète (pas de vomissements ; pas de traitement de secours) :

Total (0-120 heures) : 50,8% / 42,5% / 8,3% (1,6 ; 15,0).

0-24 heures : 75,7% / 69,0% / 6,7% (0,7 ; 12,7).

25-120 heures : 55,4% / 49,1% / 6,3% (-0,4 ; 13,0).

CRITERES INDIVIDUELS :

. Pas de vomissements (pas d'épisodes émétiques avec ou sans traitement de secours) :

Total (0-120 heures) : 75,7% / 58,7% / 17,0% (10,8 ; 23,2).

0-24 heures : 87,5% / 77,3% / 10,2% (5,1 ; 15,3).

25-120 heures : 80,8% / 69,1% / 11,7% (5,9 ; 17,5).

. Pas de nausées significatives (VAS** max < 25 mm sur une échelle de 0 à 100 mm) :

Total (0-120 heures) : 60,9% / 55,7% / 5,3% (-1,3 ; 11,9).

0-24 heures : 79,5% / 78,3% / 1,3% (-4,2 ; 6,8).

25-120 heures : 65,3% / 61,5% / 3,9% (-2,6 ; 10,3).

*Les intervalles de confiance ont été calculés sans ajustement en fonction de la tranche d'âge (< 55 ans, > = 55 ans) et du groupe d'investigateurs, lesquels avaient été pris en compte dans l'analyse primaire du risque relatif et des modèles logistiques.

**Un patient dans le schéma thérapeutique aprépitant avait seulement des données dans la phase aiguë et a été exclu de l'analyse globale et de la phase retardée.

- Le temps estimé jusqu'au premier vomissement est donné par la courbe de Kaplan-Meier.

- Dans le cadre de cette même étude clinique, 744 patients ont poursuivi une extension de l'évaluation lors des cycles ultérieurs allant jusqu'à 3 cycles supplémentaires de chimiothérapie. L'efficacité du schéma aprépitant s'est apparemment maintenue durant tous les cycles.
 

Aucune étude n'a été menée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Cependant, en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines, il doit être pris en compte que des étourdissements et de la fatigue ont été rapportés après la prise d'EMEND (voir rubrique effets indésirables).
 

CONTRE-INDIQUE :

- Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

- EMEND ne doit pas être administré de façon concomitante avec le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride (voir rubrique interactions).

- EMEND contient du sucrose. Les patients ayant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.

- L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l'administration d'EMEND et au cours des 28 jours qui suivent cette administration. Des méthodes contraceptives alternatives ou complémentaires doivent être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière dose d'EMEND (voir rubrique interactions).

DECONSEILLE :

- Enfants et adolescents : il n'est pas recommandé d'utiliser EMEND chez l'enfant de moins de 18 ans car les données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité sont insuffisantes.

- Grossesse : la toxicité potentielle de l'aprépitant sur la reproduction n'a pas été complètement décrite, car les niveaux d'exposition supérieurs à ceux obtenus chez l'Homme en thérapeutique selon le schéma posologique de 125 mg/80 mg n'ont pas été atteints dans les études chez l'animal. Ces études n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryofoetal, la mise bas ou le développement post-natal. Les effets potentiels des altérations de la régulation de la neurokinine sur la reproduction ne sont pas connus. EMEND ne doit pas être utilisé au cours d'une grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

- Allaitement : l'aprépitant est excrété dans le lait de rates allaitantes. On ne sait pas si l'aprépitant est excrété dans le lait maternel humain ; par conséquent, il n'est pas recommandé d'allaiter au cours d'un traitement par EMEND.

- La co-administration d'EMEND et de substances actives qui induisent fortement l'activité du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée, cette association entraînant une réduction des concentrations plasmatiques de l'aprépitant (voir rubrique interactions). La co-administration d'EMEND avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) n'est pas recommandée.
 

- On dispose de données limitées chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée, et on ne dispose d'aucune donnée chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère. EMEND doit être utilisé avec précaution chez ces patients (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).

- EMEND doit être utilisé avec précaution chez les patients prenant de façon concomitante par voie orale des substances actives métabolisées principalement par le CYP3A4 (voir rubrique interactions). De plus, la co-administration d'irinotécan doit être envisagée avec une prudence toute particulière, cette association pouvant majorer la toxicité.

- La co-administration d'EMEND et d'alcaloïdes dérivés de l'ergot de seigle, qui sont des substrats du CYP3A4, peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces substances actives. Par conséquent, la prudence s'impose en raison du risque éventuel de toxicité liée à l'ergot de seigle.

- La co-administration d'EMEND et de warfarine entraîne une diminution du temps de Quick, exprimé en INR (International Normalised Ratio). Chez les patients traités au long cours par la warfarine, l'INR doit être étroitement surveillé au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 semaines qui suivent chaque cure de 3 jours d'EMEND pour les nausées et vomissements induits par une chimiothérapie (voir rubrique interactions).

- L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite pendant l'administration d'EMEND et au cours des 28 jours qui suivent cette administration. Des méthodes contraceptives alternatives ou complémentaires doivent être utilisées au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 mois qui suivent la dernière dose d'EMEND (voir rubrique interactions).

- La co-administration d'EMEND et de substances actives qui induisent fortement l'activité du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée, cette association entraînant une réduction des concentrations plasmatiques de l'aprépitant (voir rubrique interactions). La co-administration d'EMEND avec des préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) n'est pas recommandée.

- La co-administration d'EMEND et de substances actives qui inhibent l'activité du CYP3A4 (tels que le ritonavir, le kétoconazole, la clarithromycine, la télithromycine) doit être envisagée avec précaution, cette association entraînant une élévation des concentrations plasmatiques de l'aprépitant (voir rubrique interactions).

- EMEND contient du sucrose. Les patients ayant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au fructose, de malabsorption du glucose-galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase ne doivent pas prendre ce médicament.
 

L'aprépitant (125 mg/80 mg) est un substrat, un inhibiteur modéré et un inducteur du CYP3A4.

L'aprépitant est également un inducteur du CYP2C9. Pendant le traitement par EMEND, le CYP3A4 est inhibé. Après la fin du traitement, EMEND entraîne une induction transitoire modérée du CYP2C9, ainsi qu'une induction transitoire légère du CYP3A4 et de la glucuronidation.

EFFET DE L'INHITION DU CYP3A4 PAR L'APREPITANT SUR LA PHARMACOCINETIQUE D'AUTRES SUBSTANCES ACTIVES :

- En tant qu'inhibiteur modéré du CYP3A4, l'aprépitant (125 mg/80 mg) peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques des substances actives qui lui sont associés et qui sont métabolisés par le CYP3A4. L'aire sous la courbe (ASC) de substrats du CYP3A4 administrés par voie orale peut augmenter jusqu'à 3 fois environ au cours du traitement de 3 jours par EMEND ; l'effet attendu de l'aprépitant sur les concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 administrés par voie intraveineuse est moindre. La prudence s'impose lors de la co-administration d'EMEND avec des substrats du CYP3A4.

- EMEND ne doit pas être administré de façon concomitante avec le pimozide, la terfénadine, l'astémizole ou le cisapride (voir rubrique contre-indications). L'inhibition du CYP3A4 par l'aprépitant peut entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces substances actives, susceptibles de provoquer des réactions graves ou de mettre en danger le pronostic vital.

- Induction :

En tant qu'inducteur modéré du CYP2C9 et inducteur léger du CYP3A4 et de la glucuronidation, l'aprépitant peut diminuer les concentrations plasmatiques des substrats éliminés par ces voies. Cet effet peut n'apparaître qu'après la fin du traitement par EMEND. Pour les substrats du CYP2C9 et du CYP3A4, l'induction est transitoire avec un effet maximum atteint 3 à 5 jours après la fin du traitement de 3 jours par EMEND. L'effet persiste pendant quelques jours, diminue ensuite lentement et est cliniquement non significatif deux semaines après la fin du traitement par EMEND. Une induction légère de la glucuronidation est également constatée avec 80 mg d'aprépitant administrés par voie orale pendant 7 jours. Il n'y a pas de données concernant les effets sur le CYP2C8 et le CYP2C19. La prudence s'impose lors de l'administration pendant cette période de warfarine, d'acénocoumarol, de tolbutamide, de phénytoïne ou d'autres substances actives connues pour être métabolisées par le CYP2C9.

- Corticostéroïdes :

. Dexaméthasone : La dose orale habituelle de dexaméthasone doit être réduite d'environ 50% en cas de co-administration avec EMEND selon le schéma posologique de 125 mg/80 mg. La dose de dexaméthasone au cours des essais cliniques portant sur les nausées et vomissements induits par une chimiothérapie a été choisie en tenant compte des interactions médicamenteuses (voir rubrique posologie et mode d'administration).

L'administration d'un schéma posologique de 125 mg d'EMEND en association à une dose orale de 20 mg de dexaméthasone à J1, suivie de l'administration d'une dose de 80 mg/jour d'EMEND en association à une dose orale de 8 mg de dexaméthasone de J2 à J5, a entraîné une élévation de l'ASC de la dexaméthasone, un substrat du CYP3A4, de 2,2 fois à J1 et J5.

. Méthylprednisolone : La dose habituelle de méthylprednisolone administrée par voie intraveineuse doit être réduite d'environ 25%, et la dose orale habituelle de méthylprednisolone doit être réduite d'environ 50% en cas de co-administration avec EMEND selon le schéma posologique de 125 mg/80 mg. L'administration d'EMEND selon le schéma posologique de 125 mg à J1 suivi de 80 mg/jour à J2 et J3, a augmenté l'ASC de la méthylprednisolone, substrat du CYP3A4, de 1,3 fois à J1 et de 2,5 fois à J3, lors de la co-administration de 125 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse à J1 et de 40 mg de méthylprednisolone par voie orale à J2 et J3.

Au cours d'un traitement continu avec la méthylprednisolone, l'ASC de la méthylprednisolone peut diminuer au plus tard dans les 2 semaines qui suivent l'initiation du traitement par EMEND, à cause de l'effet inducteur de l'aprépitant sur le CYP3A4. On peut s'attendre à ce que cet effet soit plus prononcé avec la méthylprednisolone administrée par voie orale.

- Agents chimiothérapeutiques : Lors d'études de pharmacocinétique, l'administration d'EMEND à la posologie de 125 mg à J1 suivie de 80 mg/jour à J2 et J3 n'a pas modifié la pharmacocinétique du docétaxel administré par voie intraveineuse à J1 ou de la vinorelbine administrée par voie intraveineuse à J1 ou J8. L'effet d'EMEND sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie orale est supérieur à celui sur la pharmacocinétique des substrats du CYP3A4 administrés par voie intraveineuse, par conséquent une interaction avec les agents chimiothérapeutiques administrés par voie orale et métabolisés principalement ou en partie par le CYP3A4 (par exemple, l'étoposide, la vinorelbine) ne peut être exclue. La prudence est recommandée et une surveillance supplémentaire peut être appropriée chez les patients recevant ce type de médicament par voie orale (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi).

- Midazolam : Les effets potentiels des concentrations plasmatiques accrues du midazolam ou d'autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (alprazolam, triazolam) doivent être envisagés en cas de co-administration de ces médicaments et d'EMEND (125 mg/80 mg).

. EMEND a augmenté l'ASC du midazolam, substrat sensible du CYP3A4, de 2,3 fois à J1 et de 3,3 fois à J5, lorsqu'une dose orale unique de 2 mg de midazolam a été associée à J1 et à J5 au schéma posologique de 125 mg d'EMEND à J1 suivi de 80 mg/jour de J2 à J5.

. Dans une autre étude avec administration intraveineuse de midazolam, EMEND a été administré à la posologie de 125 mg à J1 suivis de 80 mg/jour à J2 et J3, et 2 mg de midazolam ont été administrés par voie intraveineuse avant la mise en route du schéma posologique de 3 jours d'EMEND ainsi qu'à J4, J8 et J15. EMEND a augmenté l'ASC du midazolam de 25% à J4 et a diminué l'ASC du midazolam de 19% à J8 et de 4% à J15. Ces effets n'ont pas été considérés comme cliniquement importants.

. Dans une troisième étude avec administration intraveineuse et orale de midazolam, EMEND a été administré à la posologie de 125 mg à J1 suivis de 80 mg/j à J2 et J3, associé à l'ondansétron 32 mg à J1, à la dexaméthasone 12 mg à J1 et 8 mg de J2 à J4. Cette association (c'est-à-dire EMEND, ondansétron et dexaméthasone) a diminué l'ASC du midazolam administré par voie orale de 16% à J6, 9% à J8, 7% à J15 et 17% à J22. Ces effets n'ont pas été considérés comme cliniquement importants.

. Une étude supplémentaire a été réalisée avec administration intraveineuse de midazolam et d'EMEND. Deux mg de midazolam ont été administrés par voie intraveineuse 1 heure après une dose unique d'EMEND 125 mg par voie orale. L'ASC plasmatique du midazolam a été augmentée de 1,5 fois. Cet effet n'a pas été considéré comme cliniquement important.

- Warfarine : Chez les patients sous traitement chronique par la warfarine, le temps de Quick (INR) doit être surveillé étroitement au cours du traitement par EMEND et pendant les 2 semaines qui suivent chaque cure de 3 jours d'EMEND pour les nausées et vomissements induits par une chimiothérapie (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Lors de l'administration d'une dose unique de 125 mg d'EMEND à J1, suivie de celle de 80 mg/jour à J2 et J3, à des sujets sains stabilisés traités au long cours par la warfarine, il n'y a pas eu d'effet d'EMEND sur l'ASC plasmatique de la R(+) ou de la S(-) warfarine à J3 ; cependant, il y a eu une réduction de 34% de la concentration résiduelle de la S(-) warfarine (un substrat du CYP2C9), accompagnée d'une diminution de 14% de l'INR, 5 jours après la fin du traitement par EMEND.

- Tolbutamide : EMEND, administré à la dose de 125 mg à J1 et de 80 mg/jour à J2 et J3, a abaissé l'ASC du tolbutamide (un substrat du CYP2C9) de 23% à J4, de 28% à J8 et de 15% à J15, lors de l'administration d'une dose orale unique de 500 mg de tolbutamide avant l'administration d'EMEND selon le schéma posologique de 3 jours à J4, J8 et J15.

- Contraceptifs oraux : L'efficacité des contraceptifs hormonaux peut être réduite à partir de la prise d'EMEND et pendant les 28 jours qui la suivent. Des méthodes contraceptives alternatives ou complémentaires doivent être utilisées pendant un traitement par EMEND et pendant 2 mois après la dernière dose d'EMEND. L'aprépitant, administré une fois par jour sous la forme d'une gélule à 100 mg pendant 14 jours avec un contraceptif oral contenant 35 µg d'éthinylestradiol et 1 mg de noréthindrone, a diminué l'ASC de l'éthinylestradiol de 43% et celle de la noréthindrone de 8%.

Dans une autre étude, une dose unique d'un contraceptif oral contenant de l'éthinylestradiol et de la noréthindrone a été administrée de J1 à J21 avec EMEND pris selon le schéma posologique de 125 mg à J8 puis 80 mg/jour à J9 et J10, associé à l'ondansétron 32 mg par voie intraveineuse à J8 et à la dexaméthasone par voie orale à la posologie de 12 mg à J8 et 8 mg/jour à J9, J10 et J11. Dans cette étude, de J9 à J21, il y a eu une diminution allant jusqu'à 64% des concentrations résiduelles d'éthinylestradiol et il y a eu une diminution allant jusqu'à 60% des concentrations résiduelles de noréthindrone.

- Antagonistes 5-HT3 : Au cours des études cliniques d'interaction, l'aprépitant n'a pas eu d'effet cliniquement important sur la pharmacocinétique de l'ondansétron, du granisétron ou de l'hydrodolasétron (le métabolite actif du dolasétron).

- L'aprépitant ne semble pas interagir avec le transporteur de la glycoprotéine P, comme le démontre l'absence d'interaction entre EMEND et la digoxine.

EFFET D'AUTRES MEDICAMENTS SUR LA PHARMACOCINETIQUE DE L'APREPITANT :

- La co-administration d'EMEND et de substances actives inhibant l'activité du CYP3A4 (tels que le ritonavir, le kétoconazole, la clarithromycine, la télithromycine) doit être envisagée avec précaution ; cette association entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques en aprépitant.

- La co-administration d'EMEND et de substances actives induisant fortement l'activité du CYP3A4 (tels que la rifampicine, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital) doit être évitée, une telle association entraînant une diminution des concentrations plasmatiques en aprépitant avec pour résultat une diminution de l'efficacité d'EMEND. La co-administration d'EMEND et de préparation à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) n'est pas recommandée.

- Kétoconazole : Lorsqu'une dose unique de 125 mg d'aprépitant a été administrée à J5 d'un schéma posologique de 10 jours de kétoconazole 400 mg/jour, un puissant inhibiteur du CYP3A4, l'ASC de l'aprépitant a augmenté d'environ 5 fois et la demi-vie terminale moyenne de l'aprépitant a augmenté d'environ 3 fois.

- Rifampicine : Lorsqu'une dose unique de 375 mg d'aprépitant a été administrée à J9 d'un schéma posologique de 14 jours de rifampicine 600 mg/jour, un puissant inducteur du CYP3A4, l'ASC de l'aprépitant a diminué de 91% et la demi-vie terminale moyenne a diminué de 68%.
 

Sans objet.
 

- On ne dispose d'aucune donnée spécifique concernant le traitement d'un surdosage par EMEND.

- Somnolence et céphalées ont été rapportées chez un patient ayant ingéré 1440 mg d'aprépitant.

- En cas de surdosage, EMEND doit être arrêté et des mesures générales symptomatiques ainsi qu'une surveillance doivent être mises en oeuvre. En raison de l'activité anti-émétique de l'aprépitant, les médicaments provoquant des vomissements peuvent ne pas être efficaces.

- L'aprépitant ne peut être éliminé par hémodialyse.
 

Grossesse :

La toxicité potentielle de l'aprépitant sur la reproduction n'a pas été complètement décrite, car les niveaux d'exposition supérieurs à ceux obtenus chez l'Homme en thérapeutique selon le schéma posologique de 125 mg/80 mg n'ont pas été atteints dans les études chez l'animal. Ces études n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryofoetal, la mise bas ou le développement post-natal (voir rubrique données de sécurité précliniques). Les effets potentiels des altérations de la régulation de la neurokinine sur la reproduction ne sont pas connus. EMEND ne doit pas être utilisé au cours d'une grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement :

L'aprépitant est excrété dans le lait des rates allaitantes. On ne sait pas si l'aprépitant est excrété dans le lait maternel humain ; par conséquent, il n'est pas recommandé d'allaiter au cours d'un traitement par EMEND.
 

- Le profil de tolérance de l'aprépitant a été évalué chez environ 4900 sujets.

- Des événements indésirables, considérés comme liés au médicament par l'investigateur, ont été rapportés chez environ 17% des patients traités par l'aprépitant, par rapport à environ 13% des patients recevant un traitement standard dans le cadre d'une chimiothérapie hautement émétisante. L'aprépitant a été interrompu en raison d'événements indésirables chez 0,6% des patients, par rapport à 0,4% des patients recevant un traitement standard. Dans une étude clinique chez des patients recevant une chimiothérapie moyennement émétisante, des événements indésirables cliniques ont été rapportés chez environ 21% des patients traités par l'aprépitant, par rapport à environ 20% des patients recevant un traitement standard. L'aprépitant a été interrompu en raison d'événements indésirables chez 1,1% des patients, par rapport à 0,5% des patients recevant un traitement standard.

- Les événements indésirables les plus fréquents, rapportés avec une incidence supérieure chez les patients traités par l'aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d'une chimiothérapie hautement émétisante, ont été : hoquet (4,6% contre 2,9%), asthénie/fatigue (2,9% contre 1,6%), élévation des ALAT (2,8% contre 1,5%), constipation (2,2% contre 2,0%), céphalées (2,2% contre 1,8%) et anorexie (2,0% contre 0,5%). L'événement indésirable le plus fréquent, rapporté avec une incidence supérieure chez les patients traités par aprépitant comparés à ceux recevant un traitement standard dans le cadre d'une chimiothérapie moyennement émétisante, a été la fatigue (2,5% contre 1,6%).

- Les événements indésirables suivants ont été observés avec une incidence supérieure chez les patients traités par aprépitant par comparaison à ceux traités avec un traitement standard :

Définition des fréquences : très fréquent (> = 1/10) ; fréquent (> = 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (> = 1/1000 à < 1/100) ; rare (> = 1/10000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) ; inconnu (ne peut être estimé d'après les données disponibles).

- Investigations :

. Fréquents : élévation des ALAT, élévation des ASAT.

. Peu fréquents : élévation des phosphatases alcalines, hyperglycémie, hématurie microscopique, hyponatrémie, perte de poids.

- Affections cardiaques :

Peu fréquent : bradycardie.

- Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquents : neutropénie fébrile, anémie.

- Affections du système nerveux :

. Fréquents : céphalées, étourdissements.

. Peu fréquents : anomalies du rêve, troubles cognitifs.

- Affections oculaires :

Peu fréquent : conjonctivite.

- Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Peu fréquent : acouphènes.

- Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

. Fréquent : hoquet.

. Peu fréquents : pharyngite, éternuement, toux, écoulement rétronasal, irritation de la gorge.

- Affections gastro-intestinales :

. Fréquents : constipation, diarrhée, dyspepsie, éructation.

. Peu fréquents : ulcère duodénal perforant, nausées*, vomissements*, régurgitation acide, dysgueusie, gêne épigastrique, constipation opiniâtre, reflux gastro-oesophagien, douleur abdominale, bouche sèche, entérocolite, flatulence, stomatite.

- Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquents : polyurie, dysurie, pollakiurie.

- Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquents : rash, acné, photosensibilité, hyperhidrose, peau grasse, prurit, lésions cutanées.

- Affections musculosquelettiques et systémiques :

Peu fréquents : crampes musculaires, myalgies.

- Troubles du métabolisme et de la nutrition :

. Fréquent : anorexie.

. Peu fréquents : prise de poids, polydipsie.

- Infections et infestations :

Peu fréquents : candidose, infections à staphylocoques.

- Affections vasculaires :

Peu fréquent : bouffées vasomotrices.

- Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

. Fréquent : asthénie/fatigue.

. Peu fréquents : oedème, gêne thoracique, léthargie, soif.

- Affections psychiatriques :

Peu fréquents : désorientation, euphorie, anxiété.

*Les nausées et vomissements étaient des paramètres d'efficacité au cours des 5 premiers jours suivant la chimiothérapie et n'étaient rapportés comme événements indésirables qu'ensuite.

- Les profils des événements indésirables observés lors de l'extension à des cycles multiples allant jusqu'à 5 cycles supplémentaires de chimiothérapie ont été généralement similaires à ceux observés au cours du premier cycle.

- D'autres événements indésirables ont été rapportés chez des patients traités par l'aprépitant (40 mg) pour des nausées et vomissements post-opératoires avec une incidence supérieure à celle observée chez les patients traités par l'ondansétron : douleur abdominale haute, bruits intestinaux anormaux, dysarthrie, dyspnée, hypo-esthésie, insomnie, myosis, nausées, troubles sensoriels, gêne stomacale, baisse de l'acuité visuelle, respiration sifflante.

- De plus, deux effets indésirables graves ont été rapportés dans les essais cliniques portant sur les nausées et vomissements post-opératoires (NVPO) chez des patients prenant une dose plus élevée d'aprépitant : un cas de constipation et un cas de subiléus.

- Un cas de syndrome de Stevens-Johnson a été rapporté comme événement indésirable grave chez un patient recevant l'aprépitant dans le cadre d'une chimiothérapie anticancéreuse.

- Un cas d'angio-oedème et d'urticaire a été rapporté comme événement indésirable grave chez un patient recevant l'aprépitant dans le cadre d'une étude ne portant ni sur les nausées et vomissements induits par une chimiothérapie (NVIC), ni sur les nausées et vomissements post-opératoires (NVPO).

- Depuis la commercialisation :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés depuis la mise sur le marché (fréquence inconnue) :

. Affections de la peau et du tissu sous-cutané : prurit, éruption, urticaire.

. Affections du système immunitaire : réactions d'hypersensibilité incluant des réactions anaphylactiques.