- Les posologies recommandées ci-dessous sont réservées à l'adulte et à l'enfant de plus de 6 mois.

- Chez l'enfant de moins de 6 mois, des adaptations de posologie sont nécessaires.

- La posologie de COSMEGEN dépend de la tolérance du malade, de l'étendue et de la localisation de la tumeur, et de l'utilisation éventuelle d'autres traitements. Il pourrait être nécessaire de réduire les doses habituelles recommandées ci-dessous lorsqu'une chimiothérapie ou une radiothérapie est utilisée simultanément ou a été utilisée précédemment.

- Adultes :

. La posologie de COSMEGEN est calculée en microgrammes (mcg). La posologie ne doit pas dépasser 15 mcg/kg/jour ou 400-600 mcg/m² de surface corporelle, en injection intraveineuse quotidienne pendant cinq jours. La dose habituelle est de 500 mcg (0,5 mg) par jour, par voie intraveineuse pendant une période maximale de cinq jours. Chez les malades obèses et les malades oedémateux, le calcul de la posologie doit se faire sur la base de la surface corporelle.

. Tumeur de Wilms, rhabdomyosarcome et sarcome d'Ewing :

Des schémas thérapeutiques utilisant 15 mcg/kg/jour par voie intraveineuse pendant cinq jours, administrés dans différentes associations et programmes thérapeutiques avec d'autres agents chimiothérapeutiques, ont été utilisés dans le traitement de la tumeur de Wilms, du rhabdomyosarcome et du sarcome d'Ewing.

. Cancer du testicule :

1000 mcg/m² par voie intraveineuse le premier jour, en association au cyclophosphamide, à la bléomycine, à la vinblastine et au cisplatine.

. Tumeur trophoblastique gestationnelle :

12 mcg/kg par voie intraveineuse par jour pendant cinq jours en monothérapie.

500 mcg par voie intraveineuse le premier et le deuxième jour, en association à l'étoposide, au méthotrexate, à l'acide folinique, à la vincristine, au cyclophosphamide et au cisplatine.

- Enfants :

La dose journalière est de 15 mcg (0,015 mg) par kg de poids corporel par voie intraveineuse pendant cinq jours. Un autre schéma posologique consiste en l'administration d'une dose totale de 2500 mcg/m² de surface corporelle, toujours par voie intraveineuse pendant une période d'une semaine. Un schéma posologique alternatif consiste en l'administration intraveineuse, sur un jour, de 1500 mcg/m² sans dépasser 2 mg. Cette administration sera répétée en fonction du contexte et du schéma thérapeutique.

- Une seconde cure peut être prescrite chez l'adulte et chez l'enfant, après 1 intervalle de trois semaines au moins, si tous les signes de toxicité ont disparu.

- Le dosage et l'administration doivent être faits sous le contrôle direct de médecins familiarisés aux pratiques oncologiques.

Mode d'administration :

- Ne pas administrer par voie orale.

- Il faut mettre en solution COSMEGEN en ajoutant 1,1 ml d'eau stérile pour préparation injectable (sans conservateur) en prenant les précautions d'asepsie habituelles. La solution de dactinomycine contiendra approximativement 500 mcg (0,5 mg par ml).

- COSMEGEN, une fois reconstituée, est une solution claire, de coloration dorée.

- Une fois reconstituée, la solution de COSMEGEN peut être ajoutée à des perfusions de glucose à 5% ou à des perfusions de chlorure de sodium, soit directement, soit dans le tube d'une perfusion déjà en cours.

- Toute quantité inutilisée doit être jetée.

- L'utilisation de solution contenant des conservateurs (alcool benzylique ou parabens) pour reconstituer COSMEGEN injectable, aboutit à la formation d'un précipité.

- Il a été observé que la dactinomycine des solutions intraveineuses est captée partiellement par la membrane en cellulose utilisée dans certains types de filtres.

- Si le médicament est injecté directement dans la veine sans perfusion, la technique de la "double aiguille" doit être utilisée. Préparer et retirer la dose nécessaire du flacon avec une aiguille stérile. Utiliser la seconde aiguille stérile pour une injection directe dans la veine.

MODALITES DE MANIPULATION :

- La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excréta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

- Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
 

Poudre jaune à orange.
 

Classe pharmacothérapeutique : ANTIBIOTIQUES CYTOTOXIQUES ET APPARENTES.

Code ATC : L01DA01.

- COSMEGEN (dactinomycine) fait partie des actinomycines, groupe d'antibiotiques produits par diverses espèces de Streptomyces. La dactinomycine est le principal composant du mélange des actinomycines produites par Streptomyces parvullus.

- Les propriétés toxiques des actinomycines en relation avec leur activité antibactérienne, sont telles qu'elles excluent leur utilisation comme antibiotiques dans le traitement des maladies infectieuses. Cependant, elles ont un effet antinéoplasique, qui a été démontré dans les études expérimentales chez des animaux ayant divers types de greffes tumorales. Cette action cytotoxique est à la base de leur utilisation dans le traitement palliatif de certains types de cancer.
 

Il y a des effets indésirables associés à ce médicament qui peuvent altérer chez certains patients l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines (voir effets indésirables).
 

CONTRE-INDIQUE :

- COSMEGEN ne doit pas être administré pendant ou peu après une infection telle que la varicelle ou le zona, en raison du risque de maladie généralisée sévère, potentiellement létale.

- Ce médicament est contre-indiqué en association avec le vaccin contre la fièvre jaune.

DECONSEILLE :

- COSMEGEN est déconseillé en cas de grossesse et d'allaitement :

. grossesse : l'utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la grossesse, quel que soit le terme. En effet, les données cliniques et animales sont insuffisantes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de cette molécule.

. allaitement : en l'absence de données de passage de COSMEGEN dans le lait maternel et compte tenu du risque potentiel d'effets secondaires graves chez le nourrisson, l'allaitement est déconseillé en cas de traitement par ce médicament.

- Ce médicament est déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués ainsi que la phénytoïne (voir interactions : fosphénytoïne).
 

- COSMEGEN ne doit être administré que sous surveillance d'un médecin expérimenté à l'emploi de la chimiothérapie anticancéreuse et nécessite une surveillance quotidienne afin de détecter les effets secondaires.

- Compte tenu des propriétés toxiques de la dactinomycine (par exemple, corrosion, carcinogénicité, mutagénicité, tératogénicité), il est nécessaire de prendre connaissance des précautions particulières à respecter avant la manipulation et de les suivre de manière stricte.

- COSMEGEN est hautement toxique et, la poudre et la solution doivent être manipulées et administrées avec soin.

- L'inhalation de poussières ou de vapeurs et le contact de la peau ou des muqueuses, particulièrement celui de l'oeil, doivent être évités.

- En cas de contact accidentel oculaire, il est nécessaire de laver immédiatement et abondamment l'oeil pendant au moins 15 minutes avec de l'eau, une solution saline normale ou une solution de lavement ophtalmique équilibrée en sels, et de consulter un ophtalmologiste aussi rapidement que possible.

- En cas de contact accidentel avec la peau, la partie atteinte doit être lavée immédiatement avec des quantités abondantes d'eau pendant au moins 15 minutes, tout en retirant les vêtements et les chaussures contaminés. Il est nécessaire de demander un avis médical immédiatement.

- COSMEGEN étant extrêmement corrosif pour les tissus mous, il doit être administré par voie intraveineuse. Si, au cours d'une injection intraveineuse, une extravasation survient, des lésions sévères des tissus mous peuvent en résulter.

- En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement (voir instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

- Il est extrêmement important de surveiller quotidiennement le patient pour observer les effets secondaires toxiques notamment lors d'une chimiothérapie en association.

- En cas d'apparition d'une stomatite, d'une diarrhée ou d'une hypoplasie médullaire sévère durant le traitement, les médicaments doivent être arrêtés jusqu'au complet rétablissement du malade.

- Ce médicament est déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués ainsi que la phénytoïne (voir interactions).

- COSMEGEN est déconseillé en cas de grossesse et d'allaitement (voir grossesse et allaitement).

- COSMEGEN et la radiothérapie :

. Une incidence accrue de la toxicité gastro-intestinale et médullaire a été rapportée lors des traitements associant COSMEGEN à une radiothérapie. L'érythème provenant d'une radiothérapie précédente peut être réactivé par COSMEGEN seul, même si l'irradiation a eu lieu plusieurs mois auparavant et spécialement quand l'intervalle entre les deux traitements est court. Cette réactivation de la toxicité radiothérapique présente un problème particulier quand la radiothérapie concerne l'aire hépatique, l'aire pulmonaire ou les muqueuses gastro-intestinales. Quand l'irradiation est dirigée vers le rhinopharynx, l'association peut produire une inflammation sévère de la muqueuse oropharyngée.

. Des réactions sévères peuvent survenir en cas d'emploi de fortes doses de COSMEGEN et de radiothérapie ou si le patient est particulièrement sensible à cette association thérapeutique.

. L'association de diverses formes de traitement justifie la nécessité d'une surveillance à long terme des patients survivants.

- Examens biologiques :

. La numération des plaquettes et des leucocytes devra être effectuée fréquemment pour déceler une hypoplasie médullaire sévère. Si le taux décroît d'une façon importante, le médicament sera interrompu pour permettre une guérison de la moelle osseuse. Ceci exige souvent trois semaines.

. Il est conseillé de faire des contrôles fréquents des fonctions rénale, hépatique et médullaire.

- Utilisation chez le sujet âgé :

Les résultats d'une méta-analyse ont montré un risque accru de survenue d'hypoplasie médullaire chez le sujet âgé par rapport au sujet jeune.

- Chez l'enfant de moins de 6 mois, des adaptations de posologie sont nécessaires.

- Associations faisant l'objet de précautions d'emploi : anticoagulants oraux.
 

INTERACTIONS COMMUNES A TOUS LES CYTOTOXIQUES :

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

ASSOCIATION CONTRE-INDIQUEE :

Vaccin contre la fièvre jaune :

Risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

ASSOCIATIONS DECONSEILLEES :

- Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) :

Risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle.

Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.

Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

- Phénytoïne, fosphénytoïne :

Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne.

ASSOCIATIONS A PRENDRE EN COMPTE :

Ciclosporine (et par extrapolation, tacrolimus) :

Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
 

- Il faut mettre en solution COSMEGEN en ajoutant 1,1 ml d'eau stérile pour préparation injectable (sans conservateur).

- Une fois reconstituée, la solution de COSMEGEN peut être ajoutée à des perfusions de glucose à 5% ou à des perfusions de chlorure de sodium.

- L'utilisation de solution contenant des conservateurs (alcool benzylique ou parabens) pour reconstituer COSMEGEN injectable, aboutit à la formation d'un précipité.

- Il a été observé que la dactinomycine des solutions intraveineuses est captée partiellement par la membrane en cellulose utilisée dans certains types de filtres.
 

- Peu de données sont disponibles chez l'homme. Les symptômes d'un surdosage ont inclus nausées, vomissements, diarrhée, stomatite, ulcération gastro-intestinale, insuffisance médullaire sévère, insuffisance rénale aiguë et décès.

- Il n'y a pas d'information spécifique sur le traitement lors d'un surdosage avec COSMEGEN.

Le traitement est symptomatique et de support. Il est conseillé de surveiller de façon rapprochée l'intégralité cutanée et muqueuse ainsi que les fonctions rénale, hépatique, hématopoïétique.
 

Grossesse :

L'utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la grossesse, quel que soit le terme. En effet, les données cliniques et animales sont insuffisantes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de cette molécule.

Allaitement :

En l'absence de données de passage de COSMEGEN dans le lait maternel et compte tenu du risque potentiel d'effets secondaires graves chez le nourrisson, l'allaitement est déconseillé en cas de traitement par ce médicament.
 

Les effets toxiques, à l'exception des nausées et vomissements, ne sont habituellement apparents que deux à quatre jours après l'arrêt d'une cure thérapeutique et peuvent atteindre leur intensité maximale qu'après une à deux semaines. Des décès ont été rapportés. Cependant, les effets indésirables sont habituellement réversibles après l'arrêt du traitement.

Ces effets sont les suivants :

- Général :

Malaise, fatigue, léthargie, fièvre, infection.

- Pulmonaires :

Pneumonie, fibrose pulmonaire.

- Oraux :

Chéilite, dysphagie, oesophagite, stomatite ulcéreuse, pharyngite.

- Gastro-intestinaux :

. Anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhée, ulcération gastro-intestinale, rectite.

. Les nausées et vomissements qui surviennent durant les premières heures de la prise du médicament peuvent être soulagés par l'administration d'anti-émétiques.

. Manifestations hépatiques toxiques comprenant ascite, hépatomégalie, hépatite et anomalies biologiques de la fonction hépatique.

. Une maladie veino-occlusive hépatique a été rapportée chez des patients recevant COSMEGEN dans le cadre d'une polychimiothérapie.

- Hématologiques :

Anémie, aplasie médullaire, agranulocytose, leucopénie, thrombocytopénie, pancytopénie (voir mises en garde et précautions d'emploi).

- Dermatologiques :

Alopécie, éruptions cutanées, acné, poussées d'érythème ou augmentation de la pigmentation de la peau précédemment irradiée.

- Tissus mous :

La dactinomycine est extrêmement corrosive. Si une extravasation se produit au cours d'une injection intraveineuse, une lésion sévère des tissus mous peut survenir. Dans au moins un cas, ceci a abouti à une contracture du bras (voir mises en garde et précautions d'emploi et instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination).

- Musculosquelettiques :

Myalgie, retard de croissance.

- Analyses biologiques :

Hypocalcémie.