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MYOCET*INFUS 2SET 50MG
ANTIBIOTICI CITOTOSSICI E SOSTANZE CORRELATE
MYOCET
NFUS 2SET 50MG
TEVA ITALIA Srl
Descrizione prodotto
MYOCET*INFUS 2SET 50MG
Principio attivo
DOXORUBICINA CLORIDRATO
Forma farmaceutica
PREPARAZIONE INIETTABILE
ATC livello 3
ANTIBIOTICI CITOTOSSICI E SOSTANZE CORRELATE
Tipo prodotto
FARMACO SOLO USO OSPEDALIERO
Indicazioni terapeutiche
Myocet, in associazione con la ciclofosfamide, è indicato per il trattamento di prima linea del cancro metastatizzato della mammella nelle donne adulte.
Composizione
Complesso di doxorubicina citrato incapsulato all’interno di liposomi, che corrisponde a 50 mg di doxorubicina cloridrato (HCl).
Eccipienti con effetti noti: il medicinale ricostituito deve contenere approssimativamente 108 mg di sodio per una dose di 50 mg di doxorubicina HCl
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Eccipienti
Myocet doxorubicina HCl
• Lattosio
Myocet liposomi
• fosfatidilcolina
• colesterolo
• acido citrico
• sodio idrossido
• acqua per preparazioni iniettabili
Myocet tampone
• sodio carbonato
• acqua per preparazioni iniettabili
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
Myocet va utilizzato esclusivamente in strutture specializzate nella somministrazione di chemioterapici citotossici e la somministrazione deve avvenire solo sotto controllo di un medico esperto nell’uso della chemioterapia.
Posologia
Quando Myocet è somministrato insieme alla ciclofosfamide (600 mg/m²), la dose iniziale raccomandata è di 60–75 mg/m² di Myocet ogni tre settimane.
Pazienti anziani
La sicurezza e l’efficacia di Myocet sono state valutate in 61 pazienti di età compresa e superiore ai 65 anni affetti da cancro metastatizzato della mammella. I dati degli studi clinici randomizzati controllati mostrano che l’efficacia e la sicurezza cardiaca di Myocet in questa popolazione sono paragonabili a quelle osservate nei pazienti di età inferiore ai 65 anni.
Pazienti con compromissione della funzionalità epatica
Poiché la doxorubicina viene metabolizzata ed escreta principalmente tramite la via epatobiliare, la valutazione della funzionalità epatobiliare deve essere eseguita prima e durante la terapia con Myocet.
Alla luce dei dati limitati disponibili in pazienti con metastasi epatiche, si consiglia di diminuire la dose iniziale di Myocet conformemente alla tabella che segue.
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Test di funzionalità epatica |
Dose |
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Bilirubina < ULN e AST normale |
Dose standard di 60 – 75mg/m² |
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Bilirubina < ULN e AST innalzata |
Considerare una riduzione della dose del 25% |
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Bilirubina > ULN ma < 50 μmol/l |
Riduzione della dose del 50% |
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Bilirubina > 50 μmol/l |
Riduzione della dose del 75% |
Considerato che queste raccomandazioni sono basate su estrapolazioni, evitare, se possibile, di somministrare Myocet a pazienti con livelli di bilirubina > 50 μmol/l.
Per la riduzione della dose a causa di altre tossicità, vedere paragrafo 4.4.
Pazienti con compromissione della funzionalità renale
La doxorubicina viene metabolizzata principalmente dal fegato ed escreta nella bile. Non è dunque necessario modificare la dose nei pazienti con alterata funzionalità renale.
Popolazione pediatrica
Sicurezza ed efficacia di Myocet nei bambini di età fino a 17 anni non sono state accertate. Non sono disponibili dati.
Modo di Somministrazione
Myocet deve essere ricostituito e diluito ulteriormente prima della somministrazione (vedi paragrafo 6.6). La concentrazione finale deve essere tra 0,4–1,2 mg/mL di doxorubicina HCl. Myocet va somministrato come infusione endovenosa della durata di 1 ora.
Myocet non deve essere somministrato per via intramuscolare o sottocutanea o come iniezione in bolo.
Avvertenze e precauzioni
Mielosoppressione
La terapia con Myocet provoca mielosoppressione. Non somministrare Myocet a persone con una conta assoluta di neutrofili (ANC) inferiore a 1.500 cellule/mcl o con piastrine al di sotto di 100.000/mcl prima del ciclo successivo. Si consiglia di monitorare attentamente i parametri ematologici (incluso la conta dei globuli bianchi e delle piastrine, e l’emoglobina) durante la terapia con Myocet.
Una meta–analisi ha dimostrato un tasso inferiore statisticamente significativo di neutropenia di grado 4 (RR = 0,82; p=0,005) nelle pazienti trattate con Myocet rispetto a quelle trattate con doxorubicina convenzionale. Tuttavia, non sono state identificate differenze significative nella comparsa di anemia, piastrinopenia ed episodi di neutropenia febbrile.
Oltre ad altre forme di tossicità, la tossicità ematologica può richiedere una riduzione della dose oppure un suo posticipo. Si consigliano le seguenti modifiche delle dosi durante la terapia, che devono essere eseguite contestualmente per Myocet e per la ciclofosfamide. La determinazione della dose in seguito ad una riduzione del dosaggio è a discrezione del medico che cura la paziente.
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Tossicità Ematologica |
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Grado |
Nadir ANC(cellule/ml) |
Nadir conta delle piastrine(cellule/ml) |
Modifica |
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1 |
1500 – 1900 |
75.000 – 150.000 |
Nessuna |
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2 |
1000 – meno di 1500 |
50.000 – Meno di 75.000 |
Nessuna |
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3 |
500 – 999 |
25.000 – Meno di 50.000 |
Aspettare che l’ANC raggiunga i 1500 o più e/o che le piastrine giungano a 100.000 o più, quindi ridosare riducendo la dose del 25% |
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4 |
Meno di 500 |
Meno di 25.000 |
Aspettare che l’ANC raggiunga i 1500 e/o che le piastrine giungano a 100.000 o più, quindi ridosare riducendo la dose del 50%. |
Se il trattamento è posticipato di oltre 35 giorni dopo la prima dose del ciclo precedente a causa della mielotossicità, si deve considerare l’interruzione del trattamento.
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Mucosite |
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Grado |
Sintomi |
Modifica |
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1 |
Ulcere indolori, eritema,o bruciore lieve. |
Nessuna |
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2 |
Eritema doloroso, edema o ulcere ma in grado di mangiare. |
Aspettare una settimana e se i sintomi migliorano ridosare al 100% della dose. |
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3 |
Eritema doloroso, edema o ulcere, non in grado di mangiare. |
Aspettare una settimana e se i sintomi migliorano ridosare riducendo la dose del 25% |
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4 |
Richiede supporto parenterale o enterico. |
Aspettare una settimana e se i sintomi migliorano ridosare riducendo la dose del 50%. |
Per la riduzione della dose di Myocet a causa di alterata funzionalità epatica, vedere paragrafo 4.2.
Tossicità cardiaca
La doxorubicina ed altre antracicline possono causare cardiotossicità. Il rischio di tossicità aumenta con dosi cumulative crescenti di tali medicinali ed è maggiore negli individui con anamnesi di cardiomiopatia, irradiazione mediastinica o patologia cardiaca preesistente.
Analisi della cardiotossicità condotte negli studi clinici hanno dimostrato una riduzione statisticamente significativa negli eventi cardiaci nelle pazienti trattate con Myocet, rispetto alle pazienti trattate con la stessa dose in mg di doxorubicina tradizionale. Una meta–analisi ha dimostrato un tasso inferiore statisticamente significativo di insufficienza cardiaca sia clinica (RR = 0,20; p=0,02) che clinica e subclinica combinate (RR=0,38, p<0,0001) nelle pazienti trattate con Myocet rispetto a quelle trattate con doxorubicina convenzionale. Il rischio ridotto di cardiotossicità è stato dimostrato anche in un’analisi retrospettiva, in pazienti che avevano ricevuto un precedente trattamento adiuvante con doxorubicina (log rank p=0,001, Hazard Ratio = 5,42).
In uno studio di fase III in associazione con la ciclofosfamide (CPA) in cui si è confrontato Myocet (60 mg/m²) + CPA (600 mg/m²) con la doxorubicina (60 mg/m²) + CPA (600 mg/m²), rispettivamente il 6% e il 21% delle pazienti ha sviluppato una riduzione significativa della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF). In uno studio di fase III che ha confrontato Myocet in monoterapia (75 mg/m²) con la doxorubicina in monoterapia (75 mg/m²), rispettivamente il 12% e il 27% delle pazienti ha presentato una riduzione significativa della LVEF. Le percentuali corrispondenti per l’insufficienza cardiaca congestizia (CHF), che è stata valutata con minore precisione, erano 0% per Myocet + CPA rispetto a 3% per la doxorubicina + CPA e 2% per Myocet rispetto a 8% per la doxorubicina. La dose cumulativa mediana totale di Myocet associato alla CPA risultante in un evento cardiaco è risultata > 1260 mg/m² rispetto a 480 mg/m² per la doxorubicina associata alla CPA.
Non sono stati condotti studi con Myocet in pazienti con anamnesi di patologia cardiovascolare, quale infarto miocardico, entro 6 mesi prima del trattamento. Pertanto, bisogna prestare particolare attenzione nelle pazienti affette da insufficienza cardiaca. La funzione cardiaca delle pazienti contemporaneamente trattate con Myocet e trastuzumab deve essere adeguatamente monitorata come descritto sotto.
La dose totale di Myocet deve anche tenere in considerazione qualsiasi terapia precedente o concomitante con altri composti cardiotossici, incluse le antracicline e gli antrachinoni.
Prima di iniziare la terapia con Myocet, si raccomanda di misurare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF), tramite arteriografia a porte multiple (MUGA) o ecocardiografia. Questi esami devono anche essere eseguiti regolarmente durante la terapia con Myocet. E’ obbligatorio valutare la funzione ventricolare sinistra prima di ciascuna somministrazione ulteriore di Myocet, dopo che il paziente supera la dose cumulativa totale di antraciclina 550 mg/m² nell’arco di tutta la vita o quando si sospetta la presenza di cardiomiopatia. Se la LVEF è significativamente ridotta dal valore iniziale, per es. di > 20 punti, fino a un valore finale di > 50%, o di > 10 punti, fino a un valore finale di < 50%, il beneficio di continuare la terapia deve essere attentamente valutato contro il rischio di danno cardiaco irreversibile. Tuttavia, si deve prendere in considerazione il test più risolutivo per le lesioni miocardiche causate dall’antraciclina, ossia la biopsia endomiocardica.
Tutte le pazienti che ricevono Myocet devono anche essere monitorate regolarmente con un ECG. Le alterazioni transitorie dell’ECG, quali l’appiattimento dell’onda T, una depressione del segmento S–T e le aritmie benigne, non indicano obbligatoriamente la necessità di interrompere la terapia con Myocet. In ogni caso, la riduzione del tratto QRS è considerata più indicativa di tossicità cardiaca..
L’insufficienza cardiaca congestizia causata dalla cardiomiopatia può insorgere inaspettatamente e anche dopo sospensione della terapia.
Patologie gastrointestinali
Nelle pazienti trattate con Myocet, rispetto a quelle trattate con doxorubicina convenzionale, una meta–analisi ha dimostrato un tasso inferiore statisticamente significativo di nausea/vomito di grado ³3 (RR = 0,65; p=0,04) e di diarrea di grado ³3 (RR = 0,33; p=0,03).
Reazioni nel sito d’iniezione
Myocet va considerato come un irritante e si deve prestare attenzione ad evitare lo stravaso. Nel caso di stravaso, sospendere immediatamente l’infusione. Si può applicare del ghiaccio sulla zona colpita per circa 30 minuti. In seguito, riprendere l’infusione di Myocet usando una vena diversa da quella dove si è verificato lo stravaso. Myocet può essere somministrato in una vena centrale o periferica. Nel programma clinico sono stati riferiti nove casi di stravaso accidentale di Myocet; nessuno di essi è stato associato a lesioni cutanee gravi, ulcere o necrosi.
Reazioni associate all’infusione
Sono state riferite reazioni acute associate alle infusioni liposomiali quando queste ultime vengono somministrate rapidamente. I sintomi riferiti includono vampate, dispnea, febbre, gonfiore facciale, cefalea, lombalgia, brividi, senso di oppressione al petto e alla gola e/o ipotensione arteriosa. Si possono evitare tali fenomeni acuti somministrando l’infusione nel corso di un’ora.
Altro
Per le precauzioni relative all’uso di Myocet con altri medicinali, vedere paragrafo 4.5.
Come per le altre antracicline e gli altri preparati di doxorubicina, nei campi precedntemente irradiati può verificarsi il fenomeno del "radiation recall".
L’efficacia e la sicurezza di Myocet nel trattamento coadiuvante del cancro del seno non sono state determinate. Non è stata chiarita la rilevanza delle differenze apparenti nella distribuzione tissutale tra Myocet e la doxorubicina tradizionale rispetto all’efficacia antitumorale a lungo termine.
Interazioni
Non sono stati condotti studi clinici sulla compatibilità del medicinale specifico con Myocet. Myocet potrebbe interagire con sostanze che interagiscono notoriamente con la doxorubicina tradizionale. I livelli plasmatici della doxorubicina e del suo metabolita, il doxorubicinolo, possono aumentare quando si somministra la doxorubicina assieme a ciclosporina, verapamil, paclitaxel od altri agenti inibitori della glicoproteina–P (P–gP). Sono anche state riferite interazioni tra doxorubicina e streptozocina, fenobarbital, fenitoina e warfarin. Inoltre, non sono disponibili studi sull’interazione di Myocet con altre sostanze. Tuttavia, la doxorubicina potrebbe potenziare la tossicità di altri agenti antineoplastici. La terapia concomitante con altre sostanze cardiotossiche o cardiologicamente attive (es. calcio–antagonisti) può aumentare il rischio di cardiotossicità. La terapia concomitante con altre sostanze liposomiche, o contenenti complessi lipidici, oppure con emulsioni adipose endovenose, potrebbe alterare il profilo farmacocinetico di Myocet.
Effetti indesiderati
Durante i trial clinici, le reazioni avverse riportate con maggiore frequenza erano nausea/vomito (73%), leucopenia (70%), alopecia (66%), neutropenia (46%), astenia/fatica (46%), stomatite/mucosite(42%), piastrinopenia (31%) e anemia (30%).
Le seguenti reazioni avverse sono state riportate con Myocet durante gli studi clinici e l’esperienza post–marketing. Le reazioni avverse sono elencate sotto secondo la terminologia MeDRA per classe di sistemi d’organo e frequenza (le frequenze sono cosi definite: molto comune ≥ 1/10, comune da ≥ 1/100 a < 1/10, non comune da ≥ 1/1,000 a < 1/100, non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).
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Tutti i gradi |
Gradi ≥ 3 |
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Infezioni ed infestazioni |
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Neutropenia febbrile |
Molto comune |
Molto comune |
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Infezioni |
Molto comune |
Comune |
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Herpes zoster |
Non comune |
Non comune |
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Sepsi |
Non comune |
Non comune |
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Infezione nel sito d’iniezione |
Non comune |
Non nota |
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Patologie del sistema emolinfopoietico |
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Neutropenia |
Molto comune |
Molto comune |
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Piastrinopenia |
Molto comune |
Molto comune |
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Anemia |
Molto comune |
Molto comune |
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Leucopenia |
Molto comune |
Molto comune |
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Linfopenia |
Comune |
Comune |
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Pancitopenia |
Comune |
Non comune |
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Sepsi neutropenica |
Non comune |
Non comune |
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Porpora |
Non comune |
Non comune |
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Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
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Anoressia |
Molto comune |
Molto comune |
|
Disidratazione |
Comune |
Molto comune |
|
Ipopotassemia |
Comune |
Non comune |
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Iperglicemia |
Non comune |
Non comune |
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Disturbi psichiatrici |
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Agitazione |
Non comune |
Non nota |
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Patologie del sistema nervoso |
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Insonnia |
Comune |
Non comune |
|
Andatura anormale |
Non comune |
Non comune |
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Disfonia |
Non comune |
Non nota |
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Sonnolenza |
Non comune |
Non nota |
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Patologie cardiache |
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Aritmia |
Comune |
Non comune |
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Cardiomiopatia |
Comune |
Comune |
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Insufficienza cardiaca congestizia |
Comune |
Comune |
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Versamento pericardico |
Non comune |
Non comune |
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Patologie vascolari |
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Vampate di calore |
Comune |
Non comune |
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Ipotensione |
Non comune |
Non comune |
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Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche |
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Dolori al petto |
Comune |
Non comune |
|
Dispnea |
Comune |
Non comune |
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Epistassi |
Comune |
Non comune |
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Emottisi |
Non comune |
Non nota |
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Faringite |
Non comune |
Non nota |
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Versamento pleurico |
Non comune |
Non comune |
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Polmonite |
Non comune |
Non comune |
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Patologie gastrointestinali |
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Nausea/vomito |
Molto comune |
Molto comune |
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Stomatite/mucosite |
Molto comune |
Comune |
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Diarrea |
Molto comune |
Comune |
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Stipsi |
Comune |
Non comune |
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Esofagite |
Comune |
Non comune |
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Ulcera gastrica |
Non comune |
Non comune |
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Patologie epatobiliari |
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Aumento delle transaminasi epatiche |
Comune |
Non comune |
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Aumento della fosfatasi alcalina |
Non comune |
Non comune |
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Ittero |
Non comune |
Non comune |
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Aumento della bilirubinemia |
Non comune |
Non nota |
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Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
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Alopecia |
Molto comune |
Comune |
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Rash |
Comune |
Non nota |
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Onicopatie |
Comune |
Non comune |
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Prurito |
Non comune |
Non comune |
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Follicolite |
Non comune |
Non comune |
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Cute secca |
Non comune |
Non nota |
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Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
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Mal di schiena |
Comune |
Non comune |
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Mialgia |
Comune |
Non comune |
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Debolezza muscolare |
Non comune |
Non comune |
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Patologie renali e urinarie |
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Cistite emorragica |
Non comune |
Non comune |
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Oliguria |
Non comune |
Non comune |
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Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
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Astenia/Fatica |
Molto comune |
Comune |
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Febbre |
Molto comune |
Comune |
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Dolore |
Molto comune |
Comune |
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Brividi |
Molto comune |
Non comune |
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Senso di instabilità |
Comune |
Non comune |
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Cefalea |
Comune |
Non comune |
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Calo ponderale |
Comune |
Non comune |
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Reazione nel sito d’iniezione |
Non comune |
Non comune |
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Malessere |
Non comune |
Non nota |
Gravidanza e allattamento
Donne in età fertile
Le donne in età fertile devono usare una contraccezione efficace durante il trattamento con Myocet fino a 6 mesi dopo la sua interruzione.
Gravidanza
Date le note proprietà citotossiche, mutagene e embriotossiche della doxorubicina Myocet non deve essere assunto durante la gravidanza salvo in casi di assoluta necessità.
Allattamento al seno
Le donne trattate con Myocet non devono allattare.
Conservazione
Conservare in frigorifero (2C° – 8°C).
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