FARMACI CHE AGISCONO SU STRUTTURA OSSEA E MINERALIZZAZIONE
PROLIA
SC 1SIR 60MG/ML C/PR
AMGEN DOMPE' SpA
Descrizione prodotto
PROLIA*SC 1SIR 60MG/ML C/PR
Principio attivo
DENOSUMAB
Forma farmaceutica
PREPARAZIONE INIETTABILE
ATC livello 3
FARMACI CHE AGISCONO SU STRUTTURA OSSEA E MINERALIZZAZIONE
Tipo prodotto
FARMACO ETICO
Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’osteoporosi in donne in post-menopausa ad aumentato rischio di fratture.
Prolia riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali, non vertebrali e di femore.
Trattamento della perdita ossea associata a terapia ormonale ablativa in uomini con cancro alla prostata ad aumentato rischio di fratture (vedere paragrafo 5.1). Negli uomini con cancro alla prostata in trattamento con terapia ormonale ablativa, Prolia riduce significativamente il rischio di fratture vertebrali.
Composizione
Ogni siringa preriempita contiene 60 mg di denosumab in 1 ml di soluzione (60 mg/ml).
Denosumab è un anticorpo monoclonale umano di tipo IgG2 prodotto in una linea cellulare di mammifero (CHO) mediante tecnologia del DNA ricombinante.
Eccipiente(i) con effetti noti:
Ogni ml di soluzione contiene 47 mg di sorbitolo (E420) (vedere paragrafo 4.4).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1
Eccipienti
Acido acetico glaciale*
Sodio idrossido (per l’aggiustamento del pH)*
Sorbitolo (E420)
Polisorbato 20
Acqua per preparazioni iniettabili
*Il tampone acetato si ottiene miscelando acido acetico e sodio idrossido
Controindicazioni
•  Ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4).
•  Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
Posologia
La dose raccomandata di Prolia è 60 mg somministrati come iniezione sottocutanea singola una volta ogni 6 mesi nella coscia, nell’addome o nella parte superiore del braccio.
I pazienti devono ricevere un adeguato supplemento di calcio e vitamina D (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti con insufficienza renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Pazienti con insufficienza epatica
La sicurezza e l’efficacia di denosumab non sono state studiate nei pazienti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti anziani (età ≥65)
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.
Popolazione pediatrica
Prolia non è raccomandato nei pazienti pediatrici (età < 18) in quanto la sicurezza e l’efficacia di Prolia in questi pazienti non sono state stabilite. In studi condotti su animali, l’inibizione del RANK/RANK ligando (RANKL) è stata associata all’inibizione della crescita ossea e alla mancata eruzione dentale (vedere paragrafo 5.3).
Modo di somministrazione
La somministrazione deve essere eseguita da un soggetto adeguatamente addestrato nelle tecniche di iniezione. Per uso sottocutaneo.
Per le istruzioni sull’uso, sulla manipolazione e sullo smaltimento, vedere paragrafo 6.6.
Avvertenze e precauzioni
Apporto di Calcio e Vitamina D
È importante che tutti i pazienti assumano un adeguato apporto di calcio e vitamina D.
Precauzioni per l’uso
Ipocalcemia
L’ipocalcemia deve essere corretta mediante un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D prima dell’inizio della terapia. I pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) o sottoposti a dialisi hanno un maggior rischio di sviluppare ipocalcemia. Il monitoraggio clinico dei livelli di calcio è raccomandato per i pazienti predisposti a sviluppare ipocalcemia.
In ambito post-marketing è stata riportata ipocalcemia grave sintomatica (vedere paragrafo 4.8).
Infezioni cutanee
I pazienti trattati con Prolia possono sviluppare infezioni cutanee (principalmente cellulite) che richiedono l’ospedalizzazione (vedere paragrafo 4.8). Ai pazienti deve essere detto di rivolgersi immediatamente al medico se sviluppano segni o sintomi di cellulite.
Osteonecrosi della mandibola (ONJ)
Nei pazienti trattati con denosumab o con bisfosfonati, un’altra classe di agenti anti-riassorbitivi, sono stati riportati casi di osteonecrosi della mandibola (ONJ). La maggior parte dei casi si è verificata in pazienti oncologici; tuttavia, alcuni casi sono stati riportati anche in pazienti con osteoporosi.
L’ONJ è stata riportata raramente negli studi clinici in pazienti trattati con denosumab ad una dose di 60 mg ogni 6 mesi per il trattamento dell’osteoporosi.
Sono stati riportati casi di ONJ negli studi clinici in pazienti con cancro in stadio avanzato trattati con denosumab alla dose studiata di 120 mg, somministrati una volta al mese. I fattori di rischio noti per l’ONJ includono una diagnosi di cancro con lesioni ossee, terapie concomitanti (ad es. chemioterapia, farmaci biologici antiangiogenici, corticosteroidi, radioterapia della regione testa-collo), scarsa igiene orale, estrazioni dentali e patologie concomitanti (ad es. malattie dentali pre-esistenti, anemia, coagulopatie, infezioni) e pregressi trattamenti con bisfosfonati.
Si deve considerare una visita odontoiatrica con un’appropriata profilassi dentale prima del trattamento con Prolia in pazienti con fattori di rischio concomitanti. Durante il trattamento, questi pazienti devono evitare, ove possibile, procedure odontoiatriche invasive.
Durante il trattamento con Prolia deve essere mantenuta una buona igiene orale. Nei pazienti che sviluppano l’ONJ durante il trattamento con Prolia, la chirurgia dentale può peggiorare la condizione. Se durante il trattamento con Prolia si sviluppasse una ONJ, il piano di gestione di ciascun paziente dovrà essere basato sul giudizio clinico del medico e sulla valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.
Fratture atipiche del femore
Nei pazienti trattati con Prolia sono stati riportati casi di fratture femorali atipiche (vedere paragrafo 4.8). Le fratture femorali atipiche possono verificarsi con traumi minimi o senza traumi nelle regioni subtrocanteriche e diafisarie del femore. Questi eventi sono caratterizzati da specifici reperti radiografici. Fratture femorali atipiche sono state riportate anche in pazienti con alcune condizioni di comorbidità (per esempio carenza di vitamina D, artrite reumatoide, ipofosfatasia) ed in caso di utilizzo di determinati medicinali (per esempio bisfosfonati, glucocorticoidi, inibitori di pompa protonica). Questi eventi si sono verificati anche in assenza di terapia antiriassorbitiva. Fratture analoghe, riportate in associazione all’uso di bisfosfonati, sono spesso bilaterali; pertanto il femore contro laterale deve essere valutato in pazienti trattati con Prolia che hanno subito una frattura della diafisi femorale. In pazienti con sospetta frattura femorale atipica, deve essere considerata l’interruzione della terapia con Prolia, in attesa della valutazione del paziente basata sull’analisi del rapporto rischio/beneficio individuale. Durante il trattamento con Prolia, i pazienti devono essere avvertiti di riportare l’insorgenza di nuovi o insoliti dolori alla coscia, all’anca o all’inguine. I pazienti che presentano tali sintomi devono essere valutati per una frattura femorale incompleta.
Gomma naturale secca
Il cappuccio dell’ago della siringa preriempita contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice), che potrebbe causare reazioni allergiche.
Trattamento concomitante con altri medicinali contenenti denosumab
I pazienti in trattamento con Prolia non devono essere trattati contemporaneamente con altri medicinali contenenti denosumab (per la prevenzione di eventi scheletrici negli adulti con metastasi ossee da tumori solidi).
Avvertenze per gli eccipienti
I pazienti con rare condizioni ereditarie di intolleranza al fruttosio non devono assumere Prolia.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 60 mg, cioè è essenzialmente “privo di sodio”.
Interazioni
In uno studio di interazione, Prolia non ha influenzato la farmacocinetica di midazolam, che viene metabolizzato dal citocromo P450 3A4 (CYP3A4). Questo indica che Prolia non dovrebbe alterare la farmacocinetica dei farmaci metabolizzati dal CYP3A4.
Non sono disponibili dati clinici riguardanti la somministrazione concomitante di denosumab e della terapia ormonale sostitutiva (estrogeni), tuttavia un potenziale rischio di interazione farmacodinamica è considerato basso.
In uno studio clinico di transizione (da alendronato a denosumab) condotto in donne in post-menopausa affette da osteoporosi, la farmacocinetica e la farmacodinamica di denosumab non sono state alterate dalla precedente terapia con alendronato.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Il profilo di sicurezza complessivo di Prolia è risultato simile nelle donne con osteoporosi postmenopausale e nei pazienti con cancro della mammella o della prostata trattati con terapia ormonale ablativa in quattro studi clinici di Fase III controllati con placebo.
Sono stati osservati con Prolia casi di cellulite con frequenza non comune; rari casi di ipocalcemia, di ipersensibilità e di osteonecrosi della mascella/mandibola; e casi rari di fratture femorali atipiche (vedere paragrafo 4.4 e paragrafo 4.8 - Descrizione di reazioni avverse selezionate).
Tabella delle reazioni avverse
I dati mostrati nella Tabella 1 descrivono le reazioni avverse riportate negli studi clinici di Fase II e III nei pazienti con osteoporosi e nei pazienti con cancro della mammella o della prostata che hanno ricevuto una terapia ormonale ablativa e/o da segnalazioni spontanee.
Per la classificazione delle reazioni avverse è stata utilizzata la seguente convenzione (vedere tabella 1): molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e molto raro (< 1/10.000) in base all’incidenza annuale degli eventi. All’interno di ciascuna classe di frequenza e della classificazione per sistemi ed organi, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.
Tabella 1 Reazioni avverse riportate in donne affette da osteoporosi postmenopausale e pazienti con cancro della mammella o della prostata trattati con terapia ormonale ablativa

¹ Vedere sezione Descrizione di reazioni avverse selezionate
In un’analisi combinata dei dati di tutti gli studi clinici di fase II e III controllati verso placebo, la sindrome simil-influenzale è stata riportata con un’incidenza dello 0,006 pazienti/anno nei soggetti trattati con denosumab e dello 0,003 pazienti/anno nei soggetti trattati con placebo. Nonostante questa differenza sia emersa nell’analisi combinata dei diversi studi, non è stata osservata nell’analisi stratificata utilizzata per stimare le reazioni avverse riportate nella tabella 1, né in nessuno degli studi presi singolarmente.
Descrizione di reazioni avverse selezionate
Ipocalcemia
In due studi clinici di fase III controllati verso placebo su donne con osteoporosi post-menopausale, circa lo 0,05% (2 su 4.050) delle pazienti ha riportato diminuzioni dei livelli sierici di calcio (meno di 1,88 mmol/l) in seguito alla somministrazione di Prolia. Diminuzioni dei livelli sierici di calcio (meno di 1,88 mmol/l) non sono state invece riportate nei due studi clinici di fase III controllati verso placebo su pazienti trattati con terapia ormonale ablativa.
In ambito post-marketing, sono stati riportati rari casi di ipocalcemia grave sintomatica in pazienti in trattamento con Prolia ad aumentato rischio di ipocalcemia.
Infezioni cutanee
Negli studi clinici di fase III controllati verso placebo condotti su donne con osteoporosi post-menopausale, l’incidenza complessiva delle infezioni cutanee è risultata simile nei gruppi trattati con placebo e con Prolia (placebo [1,2%, 50 su 4.041] vs. Prolia [1,5%, 59 su 4.050]). Analoga evidenza è stata osservata anche negli studi clinici di fase III controllati verso placebo condotti su pazienti con cancro della mammella o della prostata trattati con terapia ormonale ablativa (placebo [1,7%, 14 su 845] vs. Prolia [1,4%, 12 su 860]). Le infezioni cutanee che hanno richiesto l’ospedalizzazione sono state riportate nello 0,1% (3 su 4.041) delle donne con osteoporosi post-menopausale trattate con placebo, rispetto allo 0,4% (16 su 4.050) delle donne in trattamento con Prolia. Preva lentemente si è trattato di casi di cellulite. Negli studi condotti sui pazienti con cancro della mammella e della prostata, le infezioni cutanee riportate come reazioni avverse gravi sono risultate simili nei gruppi trattati con placebo (0,6%, 5 su 845) e con Prolia (0,6%, 5 su 860).
Osteonecrosi della mandibola
Nel programma di sviluppo clinico di Prolia per l’osteoporosi (8.710 pazienti trattati ≥ 1 anno), l’osteonecrosi della mandibola (ONJ) è stata segnalata raramente (vedere paragrafo 4.4).
Fratture atipiche del femore
Nel programma di sviluppo clinico per l’osteoporosi, le fratture femorali atipiche sono state riportate raramente nei pazienti trattati con Prolia (vedere paragrafo 4.4).
Cataratta
In un singolo studio clinico di fase III controllato verso placebo su pazienti con cancro della prostata in terapia di deprivazione androgenica (ADT), è stata osservata una differenza nell’incidenza di cataratta (4,7% denosumab, 1,2% placebo). Nessuna differenza è stata osservata in donne con osteoporosi post-menopausale o in donne trattate con inibitori dell’aromatasi per cancro della mammella non metastatico.
Diverticolite
In un singolo studio clinico di fase III controllato verso placebo su pazienti con cancro della prostata in terapia di deprivazione androgenica (ADT), é stata osservata una differenza nell’incidenza di diverticolite (1,2% denosumab, 0% placebo). L’incidenza di diverticolite è risultata comparabile tra i gruppi di trattamento in donne con osteoporosi post-menopausale e in donne trattate con inibitori dell’aromatasi per cancro della mammella non metastatico.
Reazioni di ipersensibilità al farmaco
Nelle segnalazioni post-marketing, in pazienti in trattamento con Prolia sono stati riportati rari eventi di ipersensibilità al farmaco che includono rash, orticaria, tumefazione del viso, eritema e reazioni anafilattiche.
Altre popolazioni speciali
Nel corso degli studi clinici, i pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min) o sottoposti a dialisi hanno mostrato un maggior rischio di sviluppare ipocalcemia in assenza di supplementazione con calcio. Un’adeguata assunzione di calcio e vitamina D è importante nei pazienti con insufficienza renale grave o sottoposti a dialisi (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non sono disponibili dati adeguati riguardanti l’uso di Prolia nelle donne in gravidanza. Una tossicità sulla riproduzione è stata dimostrata in uno studio condotto su scimmie cynomolgus trattate durante la gravidanza con dosaggi di denosumab risultanti in un’esposizione sistemica in termini di AUC 119 volte superiore alla dose utilizzata nell’uomo (vedere paragrafo 5.3).
L’uso di Prolia non è raccomandato nelle donne in gravidanza.
Le donne che rimangono incinte durante il trattamento con Prolia sono incoraggiate ad arruolarsi nel Programma di Sorveglianza della Gravidanza di Amgen. I dettagli dei contatti sono riportati nel paragrafo 6 del Foglio Illustrativo - Informazioni per l’utilizzatore.
Allattamento
Non è noto se denosumab è escreto nel latte materno umano. Studi condotti in topi geneticamente modificati nei quali il gene che codifica per il RANKL è stato rimosso (topi knockout) suggeriscono che l’assenza del RANKL (il bersaglio di denosumab - vedere paragrafo 5.1) durante la gravidanza potrebbe interferire con la maturazione della ghiandola mammaria, causando alterazioni dell’allattamento dopo il parto (vedere paragrafo 5.3). Si deve decidere se astenersi dall’allattamento o dalla terapia con Prolia, tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il neonato/infante e il beneficio della terapia con Prolia per la donna.
Le donne che stanno allattando durante il trattamento con Prolia sono incoraggiate ad arruolarsi nel Programma di Sorveglianza dell’Allattamento di Amgen. I dettagli dei contatti sono riportati nel paragrafo 6 del Foglio Illustrativo - Informazioni per l’utilizzatore.
Fertilità
Non sono disponibili dati sugli effetti di denosumab sulla fertilità umana. Gli studi condotti sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3).
Conservazione
Conservare in frigorifero (2°C - 8°C).