JANUMET*56CPR RIV 50MG+1000MG
56CPR RIV 50MG+1000MG
MSD ITALIA Srl
Descrizione prodotto
JANUMET*56CPR RIV 50MG+1000MG
Principio attivo
SITAGLIPTIN FOSFATO MONOIDRATO/METFORMINA CLORIDRATO
Forma farmaceutica
COMPRESSE RIVESTITE
ATC livello 3
IPOGLICEMIZZANTI, ESCLUSE LE INSULINE
Tipo prodotto
FARMACO ETICO
Indicazioni terapeutiche
Per i pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2:
Janumet è indicato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con il loro dosaggio massimo tollerato di metformina da sola o in quei pazienti già in trattamento con l’associazione di sitagliptin e metformina.
Janumet è indicato in associazione con una sulfonilurea (es., triplice terapia di associazione) in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con il loro dosaggio massimo tollerato di metformina ed una sulfonilurea.
Janumet è indicato in triplice terapia di associazione con un agonista del recettore gamma attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARγ) (es., un tiazolidinedione) in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico in pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con il loro dosaggio massimo tollerato di metformina e di un agonista PPARγ.
Janumet è anche indicato come terapia aggiuntiva all’insulina (es., triplice terapia di associazione) in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico nei pazienti quando un dosaggio stabile di insulina e metformina da solo non fornisce un adeguato controllo glicemico.
Composizione
Ogni compressa contiene sitagliptin fosfato monoidrato equivalente a 50mg di sitagliptin e 850mg di metformina cloridrato.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo6.1.
Eccipienti
Nucleo della compressa
cellulosa microcristallina (E460),
povidone K29/32 (E1201),
sodio lauril solfato,
sodio stearil fumarato.
Rivestimento della compressa
polivinil alcol,
macrogol 3350,
talco (E553b),
titanio diossido (E171),
ferro ossido rosso (E172),
ferro ossido nero (E172).
Controindicazioni
Janumet è controindicato in pazienti con:
• ipersensibilità ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere paragrafi 4.4 e 4.8);
• chetoacidosi diabetica, precoma diabetico;
• compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 mL/min) (vedere paragrafo 4.4);
• stati acuti che potenzialmente possono alterare la funzione renale quali:
• disidratazione,
• infezione grave,
• shock,
• somministrazione endovascolare di mezzi di contrasto iodati (vedere paragrafo 4.4);
• malattia acuta o cronica che può causare ipossia tessutale quale:
• insufficienza cardiaca o respiratoria,
• infarto del miocardio recente,
• shock;
• compromissione epatica;
• intossicazione acuta da alcool, alcolismo;
• allattamento.
Posologia
Posologia
La dose della terapia anti–ipergligemica con Janumet deve essere personalizzata sulla base del regime di trattamento corrente del paziente, dell’efficacia, e tollerabilità non superando il dosaggio giornaliero massimo raccomandato di sitagliptin 100 mg.
Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con il dosaggio massimo tollerato di metformina in monoterapia
Per i pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con metformina da sola, il dosaggio usuale iniziale di Janumet deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dosaggio giornaliero totale di 100 mg) più metformina a dosaggio invariato.
Pazienti che passano da un regime di somministrazione concomitante di sitagliptin e metformina
Per i pazienti che passano da un regime di somministrazione concomitante di sitagliptin e metformina, la terapia con Janumet deve essere iniziata mantenendo invariato il dosaggio di sitagliptin e metformina.
Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con una duplice terapia di associazione con il dosaggio massimo tollerato di metformina ed una sulfonilurea
La dose di Janumet deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dosaggio giornaliero totale di 100 mg) ed una dose di metformina simile a quella già assunta. Quando Janumet è usato in associazione con una sulfonilurea, si può rendere necessario un dosaggio più basso della sulfonilurea per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con una duplice terapia di associazione con il dosaggio massimo tollerato di metformina e di un agonista PPARg
La dose di Janumet deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dosaggio giornaliero totale di 100 mg) ed una dose di metformina simile a quella già assunta.
Pazienti che non hanno un adeguato controllo della glicemia con una duplice terapia di associazione con insulina e il dosaggio massimo tollerato di metformina
La dose di Janumet deve essere sitagliptin 50 mg due volte al giorno (dosaggio giornaliero totale di 100 mg) ed una dose di metformina simile a quella già assunta. Quando Janumet è usato in associazione con insulina, si può rendere necessario un dosaggio più basso della insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.4).
Per dosaggi differenti di metformina, Janumet è disponibile in dosaggi di sitagliptin 50 mg e metformina cloridrato 850 mg o metformina cloridrato 1.000 mg.
Tutti i pazienti devono continuare la loro dieta con una adeguata distribuzione dell’assunzione di carboidrati durante la giornata. I pazienti in eccesso ponderale devono continuare la loro dieta a ristretto apporto calorico.
Popolazioni speciali
Compromissione renale
Non è richiesto alcun aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione renale lieve (clearance della creatinina [CrCl] ≥ 60 mL/min). Janumet non deve essere assunto da pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 60 mL/min) (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).
Compromissione epatica
Janumet non deve essere assunto da pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafi 4.3 e 5.2).
Anziani
Poiché metformina e sitagliptin sono escreti dal rene, Janumet deve essere usato con cautela con l’aumentare dell’età. È necessario il monitoraggio della funzione renale per prevenire l’acidosi lattica associata con l’uso di metformina, particolarmente nell’anziano (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Sono disponibili dati di sicurezza limitati su sitagliptin in pazienti di età > 75 anni e in questi casi si deve agire con cautela.
Popolazione pediatrica
La sicurezza e l’efficacia di Janumet nei bambini e adolescenti dalla nascita a < 18 anni di età non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili.
Modo di somministrazione
Janumet deve essere assunto due volte al giorno con i pasti per ridurre le reazioni avverse gastrointestinali associate all’uso di metformina.
Avvertenze e precauzioni
Generalità
Janumet non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1 e non deve essere usato per il trattamento della chetoacidosi diabetica.
Pancreatite
Nel corso dell’esperienza post–marketing sono state riportate spontaneamente reazioni avverse di pancreatite acuta. I pazienti devono essere informati sul sintomo caratteristico della pancreatite acuta: dolore addominale intenso, persistente. La risoluzione della pancreatite è stata osservata dopo l’interruzione della terapia con sitagliptin (con o senza trattamento di supporto), ma sono stati riportati casi molto rari di pancreatite necrotizzante o emorragica e/o decesso. Qualora si sospetti la presenza di pancreatite, la terapia con Janumet e con altri medicinali potenzialmente sospetti deve essere interrotta.
Acidosi lattica
L’acidosi lattica è una complicazione metabolica molto rara, ma grave (alto tasso di mortalità in assenza di un tempestivo trattamento) che può verificarsi a causa dell’accumulo di metformina. I casi segnalati di acidosi lattica in pazienti in terapia con metformina si sono verificati principalmente in pazienti diabetici con insufficienza renale clinicamente rilevante. L’incidenza della acidosi lattica può e deve essere ridotta valutando anche gli altri fattori di rischio associati quali diabete scarsamente controllato, chetosi, digiuno prolungato, eccessiva assunzione di alcool, insufficienza epatica, e qualsiasi condizione associata con ipossia.
Diagnosi
L’acidosi lattica è caratterizzata da dispnea acidosica, dolore addominale ed ipotermia seguiti da coma. I reperti diagnostici di laboratorio sono riduzione del pH del sangue, livelli plasmatici di lattato al di sopra di 5 mmol/l, ed un aumento del gap anionico e del rapporto lattato/piruvato. Nel caso in cui si sospetti una acidosi metabolica, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto ed il paziente deve essere immediatamente ricoverato in ospedale (vedere paragrafo 4.9).
Funzione renale
È noto che metformina e sitagliptin sono escreti essenzialmente per via renale. L’acidosi lattica correlata con l’uso di metformina aumenta con il grado di compromissione renale, pertanto, le concentrazioni sieriche di creatinina devono essere determinate con regolarità:
– almeno una volta l’anno in pazienti con funzione renale normale
– da due a quattro volte l’anno almeno in pazienti con livelli di creatinina sierica ai limiti superiori della norma o al di sopra di essi e nei pazienti anziani.
Nei pazienti anziani una ridotta funzionalità renale è frequente e asintomatica. Deve essere prestata particolare attenzione in situazioni nelle quali la funzione renale può andare incontro ad alterazione, per esempio quando si inizia una terapia anti–ipertensiva o una terapia diuretica o quando si inizia un trattamento con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS).
Ipoglicemia
I pazienti in trattamento con Janumet in associazione con una sulfonilurea o con insulina possono essere a rischio di ipoglicemia. Pertanto, può essere necessaria una riduzione del dosaggio della sulfonilurea o della insulina.
Reazioni di ipersensibilità
Nel corso dell’esperienza post–marketing sono state segnalate gravi reazioni di ipersensibilità in pazienti trattati con sitagliptin. Queste reazioni comprendono anafilassi, angioedema, patologie cutanee esfoliative inclusa la sindrome di Stevens–Johnson. La comparsa di queste reazioni si verifica nei tre mesi successivi all’inizio della terapia con sitagliptin, in alcuni casi si è verificata dopo la prima somministrazione. Nel caso in cui si sospetti una reazione di ipersensibilità, si deve interrompere la terapia con Janumet, si devono valutare altre potenziali cause di questo evento e si deve istituire un trattamento alternativo per il diabete (vedere paragrafo 4.8).
Interventi chirurgici
Poiché Janumet contiene metformina cloridrato, il trattamento deve essere interrotto 48 ore prima dell’intervento chirurgico con anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia con Janumet non deve essere ripresa prima delle 48 ore successive all’intervento chirurgico e può essere ripresa soltanto dopo che la funzione renale sia stata nuovamente controllata e trovata nella norma.
Somministrazione di agenti di contrasto iodati
In studi effettuati in radiologia è risultato che la somministrazione endovascolare di mezzi di contrasto iodati può portare a insufficienza renale la quale è stata associata all’acidosi lattica in pazienti in terapia con metformina. Pertanto, la terapia con Janumet deve essere interrotta prima, o al momento del test e non deve essere ripresa prima delle 48 ore successive al test, e può essere ripresa soltanto dopo che la funzione renale sia stata nuovamente controllata e trovata nella norma (vedere paragrafo 4.5).
Variazione dello stato clinico di pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente controllato
Un paziente con diabete di tipo 2 precedentemente controllato con Janumet che sviluppa alterazioni dei parametri di laboratorio o malattia clinica (specialmente malattia vaga e scarsamente definita) deve essere prontamente valutato per verificare la presenza di chetoacidosi o acidosi lattica. Si devono valutare elettroliti e chetoni sierici, glicemia e, se indicato, pH del sangue, livelli ematici di lattato, piruvato, e metformina. Qualora si verifichi qualsiasi forma di acidosi, la terapia con Janumet deve essere immediatamente interrotta e si devono mettere in atto altre appropriate misure correttive.
Interazioni
In pazienti con diabete di tipo 2 la somministrazione concomitante di dosi multiple di sitagliptin (50 mg due volte al giorno) e metformina (1.000 mg due volte al giorno) non ha alterato in modo clinicamente rilevante la farmacocinetica di sitagliptin o metformina.
Non sono stati effettuati con Janumet studi farmacocinetici di interazione; tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli principi attivi di Janumet, sitagliptin e metformina.
C’è un aumento del rischio di acidosi lattica nell’intossicazione acuta da alcol (specialmente in caso di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica) a causa della metformina, principio attivo di Janumet (vedere paragrafo 4.4). Si deve evitare l’assunzione di alcol e di medicinali contenenti alcol (vedere paragrafo 4.3).
Medicinali cationici che sono eliminati tramite secrezione tubulare renale (es. cimetidina) possono interagire con la metformina con meccanismo competitivo per i sistemi di trasporto tubulare renale che hanno in comune. Uno studio eseguito su sette volontari sani ha mostrato che la cimetidina, somministrata al dosaggio di 400 mg due volte al giorno, ha aumentato l’esposizione sistemica della metformina (AUC) del 50 % e la Cmax plasmatica dell’81 %. Pertanto, quando vengono co–somministrati medicinali cationici che sono eliminati tramite secrezione tubulare renale si deve prendere in considerazione uno stretto monitoraggio del controllo glicemico, aggiustamento della dose nell’ambito della posologia raccomandata e variazioni della terapia per il diabete.
In studi effettuati in radiologia è risultato che la somministrazione endovascolare di mezzi di contrasto iodati può portare a insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica. Pertanto, la terapia con Janumet deve essere interrotta prima, o al momento del test e non deve essere ripresa prima delle 48 ore successive al test, e può essere ripresa soltanto dopo che la funzione renale sia stata nuovamente controllata e trovata nella norma (vedere paragrafo 4.4).
Associazioni che richiedono precauzioni d’uso
Glucocorticoidi (somministrati per via sistemica o locale), beta–2 agonisti, e diuretici hanno una intrinseca attività iperglicemica. Il paziente deve essere informato e devono essere effettuati monitoraggi della glicemia più frequenti, specialmente all’inizio del trattamento con tali medicinali. Se necessario, la dose dei medicinali anti–iperglicemici deve essere aggiustata durante la terapia con l’altro farmaco e alla sua interruzione.
Gli ACE–inibitori possono ridurre i livelli ematici di glucosio. Se necessario, la dose dei farmaci anti–iperglicemici deve essere aggiustata durante la terapia con l’altro farmaco e alla sua interruzione.
Effetti di altri medicinali su sitagliptin
I dati in vitro e clinici descritti di seguito suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente rilevanti con altri medicinali in somministrazione concomitante è basso.
Studi in vitro hanno indicato che l’enzima primario responsabile per il limitato metabolismo di sitagliptin è il CYP3A4 con un contributo del CYP2C8.
In pazienti con funzione renale normale il metabolismo, incluso quello del CYP3A4, ha un ruolo limitato nella clearance di sitagliptin. Il metabolismo potrebbe avere un ruolo più significativo per l’eliminazione di sitagliptin nel contesto di compromissione renale grave o di malattia renale allo stadio terminale (ESRD). Per questa ragione è possibile che potenti inibitori del CYP3A4 (es. chetoconazolo, itraconazolo, ritonavir, claritromicina) possano alterare la farmacocinetica di sitagliptin in pazienti con compromissione renale grave o ESRD. Gli effetti dei potenti inibitori del CYP3A4 in un quadro di compromissione renale non sono stati accertati in alcuno studio clinico.
Studi di trasporto in vitro hanno mostrato che sitagliptin è un substrato per la p–glicoproteina e per il trasportatore anionico organico 3 (OAT3). Il trasporto di sitagliptin mediato da OAT3 è stato inibito in vitro dal probenecid, sebbene il rischio di interazioni clinicamente rilevanti venga considerato limitato. La somministrazione concomitante di OAT3 inibitori non è stata valutata in vivo.
Ciclosporina: è stato eseguito uno studio per valutare l’effetto di ciclosporina, un potente inibitore della p–glicoproteina, sulle farmacocinetiche di sitagliptin. La somministrazione concomitante di una singola dose orale di sitagliptin 100 mg e di una singola dose orale di ciclosporina 600 mg ha aumentato la AUC e la Cmax di sitagliptin di circa il 29 % e 68 %, rispettivamente. Queste variazioni della farmacocinetica di sitagliptin non sono state considerate clinicamente rilevanti. La clearance renale di sitagliptin non è stata alterata in misura rilevante. Non sono pertanto attese interazioni rilevanti con altri inibitori della p–glicoproteina.
Effetti di sitagliptin su altri medicinali
Dati in vitro suggeriscono che sitagliptin non inibisce e non induce gli isoenzimi del CYP450. Negli studi clinici sitagliptin non ha alterato significativamente le farmacocinetiche di metformina, gliburide, simvastatina, rosiglitazone, warfarin, o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con i substrati di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, e con il trasportatore di cationi organici (OCT).
Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche di digossina, e potrebbe essere un debole inibitore della p–glicoproteina in vivo.
Digossina: Sitagliptin ha avuto un effetto limitato sulle concentrazioni plasmatiche della digossina. Dopo la somministrazione di 0,25 mg digossina in concomitanza con 100 mg al giorno di sitagliptin per 10 giorni, l’AUC plasmatico della digossina è aumentato in media dell’11 %, e la Cmax plasmatica è aumentata in media del 18 %. Non sono raccomandati aggiustamenti della dose di digossina. La tossicità per digossina deve essere tuttavia monitorata nei pazienti a rischio di tossicità per digossina quando sitagliptin e digossina vengono somministrati in concomitanza.
Effetti indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza
Non sono stati effettuati studi clinici terapeutici con Janumet compresse sebbene sia stata dimostrata la bioequivalenza di Janumet con sitagliptin e metformina somministrati in concomitanza (vedere paragrafo 5.2). Sono state segnalate reazioni avverse gravi comprese la pancreatite e le reazioni di ipersensibilità. È stata segnalata ipoglicemia in associazione con sulfonilurea (13,8 %) e insulina (10,9 %).
Sitagliptin e metformina
Tabella delle reazioni avverse
Le reazioni avverse sono elencate sotto usando la classificazione per sistemi e organi secondo MeDRA e la frequenza assoluta (Tabella 1).
Le frequenze sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
Tabella 1. La frequenza di reazioni avverse identificate in studi clinici controllati con placebo e nell’esperienza post–marketing