EV 1FL 10ML 25MG/ML
PIERRE FABRE MEDICAMENT
Descrizione prodotto
JAVLOR*EV 1FL 10ML 25MG/ML
Principio attivo
VINFLUNINA BITARTRATO
Forma farmaceutica
PREPARAZIONE INIETTABILE
ATC livello 3
ALCALOIDI DERIVATI DA PIANTE ED ALTRI PRODOTTI NATURALI
Tipo prodotto
Indicazioni terapeutiche
Javlor è indicato in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti affetti da carcinoma a cellule transizionali del tratto uroteliale avanzato o metastatico dopo fallimento di un precedente regime contenente platino.
L’efficacia e la sicurezza di vinflunina non sono state studiate nei pazienti con Performance Status (PS) ≥2.
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Composizione
1 ml di concentrato contiene 25 mg di vinflunina (come bitartrato).
Un flaconcino da 2 ml contiene 50 mg di vinflunina (come bitartrato).
Un flaconcino da 4 ml contiene 100 mg di vinflunina (come bitartrato).
Un flaconcino da 10 ml contiene 250 mg di vinflunina (come bitartrato).
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
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Eccipienti
Acqua per preparazioni iniettabili.
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Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad altri alcaloidi della vinca.
Grave infezione recente (nelle ultime 2 settimane) o in corso.
Conta assoluta dei neutrofili (ANC) al basale < 1.500/mm³ o piastrine < 100.000/mm³
Allattamento (vedere paragrafo 4.6).
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Posologia
Il trattamento con vinflunina deve essere iniziato sotto la responsabilità di un medico qualificato nell’utilizzo della chemioterapia antitumorale.
Prima di ogni ciclo, deve essere effettuato un adeguato monitoraggio dell’emocromo per verificare il valore della conta assoluta dei neutrofili (ANC) poiché la neutropenia è un effetto indesiderato frequente di vinflunina.
Posologia
La posologia raccomandata è 320 mg/m² di vinflunina mediante infusione endovenosa della durata di 20 minuti ogni 3 settimane.
In caso di performance status (PS) WHO/ECOG pari a 1 o a 0 e precedente irradiazione pelvica, il trattamento deve essere iniziato a un dosaggio di 280 mg/m². In assenza di qualsiasi tossicità ematologica durante il primo ciclo, che provochi un ritardo della terapia o una riduzione della dose, quest’ultima dovrà essere aumentata a 320 mg/m² ogni 3 settimane per i successivi cicli.
Aggiustamento della dose dovuto a tossicità
Tabella 1: Aggiustamento della dose dovuto a tossicità
Tossicità Aggiustamento della dose
Dose iniziale di Vinflunina 320 mg/m² Dose iniziale di Vinflunina 280 mg/m²
(NCI CTC v2.0)* Primo evento 2°evento consecutivo 3°evento consecutivo Primo evento 2°evento consecutivo
Neutropenia di Grado 4 (ANC< 500/mm³)> 7 giorni 280 mg/m² 250 mg/m² Interruzione definitiva del trattamento 250 mg/m² Interruzione definitiva del trattamento
Neutropenia Febbrile (ANC< 1,000/mm³ e febbre ≥ 38,5 °C)
Mucosite o stipsi di Grado 2 ≥ 5 giorni o di Grado ≥ 3 di qualsiasi durata
Qualsiasi altra tossicità di Grado ≥ 3 (tranne vomito o nausea di Grado 3)
* Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute (NCI-CTC)
In pazienti con ANC < 1.000/mm³ o piastrine < 100.000/mm³ nel giorno della somministrazione, il trattamento deve essere ritardato fino al recupero (ANC≥ 1.000/mm³ e piastrine ≥ 100.000/mm³). Se il recupero non è avvenuto entro 2 settimane, il trattamento verrà definitivamente interrotto.
In caso di neutropenia di Grado 4 (ANC < 500/mm³) per oltre 7 giorni o neutropenia febbrile, si raccomanda un aggiustamento della dose (vedere la tabella sopra).
Il giorno dell’infusione, in caso di tossicità d’organo di grado ≥ 2, il trattamento deve essere ritardato fino al ritorno al Grado 0, 1 o al valore iniziale di partenza.
Popolazioni particolari
Insufficienza epatica
La farmacocinetica di vinflunina non è modificata in pazienti con tre livelli di funzionalità epatica alterata (vedere tabella sottostante e paragrafo 5.2), in ogni caso si raccomanda un aggiustamento della dose in base a variazioni dei parametri biologici epatici a seguito della somministrazione di vinflunina (gamma glutamil transferasi (GGT), transaminasi, bilirubina) secondo la seguente tabella:
Tabella 2: Aggiustamento della dose dovuto a insufficienza epatica
Livello e posologia Grado Child-Pugh Tempo di protrombina Bilirubina Transaminasi Gamma Glutamil Transferasi
Livello 1 320 mg/m² - - > 70% NV e > ULN e ≤ 1.5xULN e/o > 1.5xULN e ≤ 2.5xULN e/o > ULN e ≤ 5xULN
Livello 2 250 mg/m² A oppure ≥ 60% NV e > 1.5xULN e ≤ 3xULN e > ULN e/o > 5xULN
Livello 3 200 mg/m² B oppure ≥ 50% NV e > 3xULN e > ULN e > ULN
NV: Valore Normale ULN: Upper Limit of Normal (Limite superiore della normalità)
Vinflunina non è stata valutata né in pazienti con Child-Pugh di grado C, né in pazienti con tempo di protrombina <50% NV o con bilirubina >5x ULN o con transaminasi >6xULN o con gamma glutamil transferasi (GGT) >15xULN.
Insufficienza renale
Negli studi clinici sono stati inclusi e trattati alla dose raccomandata pazienti con clearance della creatinina (CrCl) > 60 ml/min.
Nei pazienti con insufficienza renale moderata (40 ml/min ≤ CrCl ≤ 60 ml/min), la dose raccomandata è 280 mg/m² una volta ogni 3 settimane.
Nei pazienti con insufficienza renale grave (20 ml/min ≤ CrCl ≤ 40 ml/min) la dose raccomandata è 250 mg/m² una volta ogni 3 settimane (vedere paragrafo 5.2).
Pazienti anziani (> 65 anni)
Negli studi clinici sono stati trattati alla dose raccomandata di vinflunina 103 pazienti di età ≥ 75 anni e 374 pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni. Non sono state osservate differenze significative nella tollerabilità tra i due gruppi di età. Nei pazienti anziani non è necessaria una specifica raccomandazione per la dose.
Pazienti Pediatrici
Uso nei bambini- non ci sono indicazioni rilevanti per l’uso di Javlor nei bambini.
Modalità di somministrazione
Javlor deve essere diluito prima della somministrazione. Javlor è esclusivamente monouso.
Per istruzioni sulla diluizione prima della somministrazione vedere il paragrafo 6.6.
Javlor DEVE essere somministrato ESCLUSIVAMENTE per via endovenosa. La somministrazione intratecale di Javlor può essere letale.
Javlor deve essere somministrato mediante infusione endovenosa di 20 minuti e NON con rapido bolo endovenoso.
Per la somministrazione di vinflunina è possibile utilizzare accessi periferici oppure un catetere venoso centrale. Quando viene infusa attraverso una vena periferica, vinflunina può provocare irritazione venosa (vedere paragrafo 4.4). In caso di vene piccole o sclerotizzate, di linfoedema, di venipuntura recente nella stessa vena è preferibile utilizzare un catetere centrale. Al fine di evitare stravasi è importante assicurarsi che l’ago sia introdotto correttamente prima di iniziare l’infusione.
Per lavare la vena, la somministrazione di Javlor diluito deve sempre essere seguita da almeno un volume uguale di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) soluzione per infusione o di glucosio 50 mg/ml (5%) soluzione per infusione.
Per istruzioni dettagliate sulla somministrazione, vedere paragrafo 6.6.
Co-trattamenti raccomandati
Al fine di prevenire la stipsi, si raccomandano lassativi e misure dietetiche, comprendenti idratazione per via orale, dal giorno 1 al giorno 5 o 7 dopo ogni somministrazione di vinflunina (vedere paragrafo 4.4).
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Avvertenze e precauzioni
Tossicità ematologica
La neutropenia è una reazione avversa frequente di vinflunina. È necessario condurre un adeguato monitoraggio della conta ematica completa per verificare il valore della conta assoluta dei neutrofili (ANC) prima di ogni infusione di vinflunina.
La dose raccomandata deve essere ridotta in pazienti con tossicità ematologica di Grado >3 (vedere paragrafo 4.2).
Vinflunina non deve essere somministrata quando il valore di ANC è < 1.000/mm³ e/o le piastrine sono < 100.000/mm³.
Disturbi gastrointestinali
Grave stipsi si è verificata nel 15,3% dei pazienti trattati. La stipsi è reversibile e non cumulativa. Si devono adottare particolari misure dietetiche quali l’idratazione per via orale e si devono somministrare lassativi dal giorno 1 al giorno 5 o 7 del ciclo di trattamento. I pazienti ad alto rischio di stipsi (trattamento concomitante con oppiacei, carcinoma peritoneale, masse addominali, precedente chirurgia addominale rilevante) devono essere trattati con polietilenglicole dal giorno 1 al giorno 7, somministrato una volta al giorno la mattina prima della colazione.
In caso di stipsi di grado 2 di durata superiore a 5 giorni o di grado ≥ 3 di qualsiasi durata, la dose di vinflunina deve essere aggiustata (vedere paragrafo 4.2).
In caso di qualsiasi tossicità gastrointestinale di grado ≥ 3 (ad eccezione di vomito o nausea) e di mucosite (di grado 2 per oltre 5 giorni e di grado ≥ 3 di qualsiasi durata) è necessario aggiustare la dose (vedere paragrafo 4.2).
Patologie Cardiache
Dopo la somministrazione di vinflunina si è osservato qualche prolungamento dell’intervallo QT. Questo effetto può portare ad un aumento del rischio di aritmia ventricolare benché non sia stata osservata con vinflunina nessuna aritmia ventricolare. Nondimeno, occorre usare con cautela Javlor in pazienti con aumento del rischio pro-aritmico (ad es. insufficienza cardiaca congestizia, anamnesi nota di prolungamento dell’intervallo QT, ipokaliemia) (vedere paragrafo 4.8). L’uso concomitante di due o più sostanze che prolungano l’intervallo QT/QTc non è raccomandato (vedere paragrafo 4.5).
Si raccomanda una particolare attenzione quando vinflunina è somministrata a pazienti con precedente anamnesi di infarto miocardico/ischemia miocardica o angina pectoris (vedere paragrafo 4.8). Gli eventi di ischemia cardiaca possono verificarsi specialmente nei soggetti con patologia cardiaca latente. Pertanto, i pazienti che ricevono Javlor devono essere monitorati attentamente dal personale medico per il controllo di eventi cardiaci. Si deve prestare particolare cautela nei pazienti con un’anamnesi positiva per malattie cardiache e si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio. La sospensione del trattamento con vinflunina deve essere presa in considerazione nei pazienti che sviluppano ischemia cardiaca.
Insufficienza epatica
La dose raccomandata deve essere ridotta nei pazienti con insufficienza epatica moderata o severa (vedere paragrafo 4.2).
Insufficienza renale
La dose raccomandata deve essere ridotta nei pazienti con insufficienza renale moderata o grave (vedere paragrafo 4.2).
Altro
L’uso concomitante di vinflunina con potenti inibitori o potenti induttori del CYP3A4 deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5).
Quando viene infusa attraverso una vena periferica, vinflunina può indurre irritazione venosa di grado 1 (22% dei pazienti, 14,1% dei cicli), di grado 2 (11% dei pazienti, 6,8% dei cicli) o di grado 3 (0,8% dei pazienti, 0,2% dei cicli).
Tutti i casi si sono risolti rapidamente senza necessità di interrompere il trattamento. È necessario seguire le istruzioni per la somministrazione riportate nel paragrafo 6.6.
Uomini e donne in età fertile devono utilizzare un metodo di contraccezione efficace durante il trattamento e fino a 3 mesi dopo l’ultima somministrazione di vinflunina (vedere paragrafo 4.6).
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Interazioni
Gli studi in vitro hanno dimostrato che vinflunina non ha avuto né effetti induttivi sull’attività del CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 né effetti inibitori su CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4.
Studi in vitro hanno dimostrato che vinflunina, come gli altri alcaloidi della vinca, è un substrato della Pgp (P-glicoproteina) ma con una più bassa affinità. E’ quindi poco probabile che ci siano rischi di interazioni clinicamente significative.
Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche nei pazienti quando vinflunina è stata somministrata con cisplatino, carboplatino, capecitabina, doxorubicina o gemcitabina.
Uno studio di fase I per valutare l’effetto del trattamento con ketoconazolo (un potente inibitore del CYP3A4) sulla farmacocinetica di vinflunina ha indicato che una somministrazione concomitante di ketoconazolo (400 mg per via orale una volta al giorno per 8 giorni) determinava un aumento dell’esposizione ematica a vinflunina e al suo metabolita 4Odeacetil-vinflunina (DVFL) rispettivamente del 30% e del 50%.
Pertanto l’utilizzo concomitante di vinflunina e potenti inibitori del CYP3A4 (quali il ritonavir, il ketoconazolo, l’itraconazolo e il succo di pompelmo) o con induttori (quali la rifampicina e l’Hypericum perforatum (erba di San Giovanni)) deve essere evitato, dal momento che questi possono aumentare o diminuire le concentrazioni di vinflunina e di DVFL (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
L’uso concomitante di vinflunina con altri medicinali che prolungano l’intervallo QT/QTc deve essere evitato (vedere paragrafo 4.4).
È stata osservata un’interazione farmacocinetica tra vinflunina e doxorubicina liposomiale/pegilata che ha prodotto un apparente aumento dal 15 al 30% nell’esposizione a vinflunina e un’apparente diminuzione da 2 a 3 volte dell’AUC di doxorubicina, mentre le concentrazioni del metabolita doxorubicinolo non sono state modificate. Secondo uno studio in vitro, tali cambiamenti potrebbero essere correlati ad un adsorbimento di vinflunina sui liposomi e ad una modificata distribuzione ematica di entrambi i composti. Pertanto si deve prestare cautela in caso di utilizzo di questo tipo di associazione.
Una possibile interazione con paclitaxel e docetaxel (substrati del CYP3) è stata suggerita da uno studio in vitro (leggera inibizione del metabolismo di vinflunina). Non sono ancora stati condotti specifici studi clinici con vinflunina in associazione a questi composti.
L’utilizzo concomitante di oppioidi potrebbe aumentare il rischio di stipsi.
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Effetti indesiderati
Le reazioni avverse più frequenti correlate al trattamento riportate in due studi clinici di fase II e in uno di fase III in pazienti affetti da carcinoma a cellule transizionali dell’urotelio (450 pazienti trattati con vinflunina) sono stati disturbi ematologici, principalmente neutropenia e anemia; disturbi gastrointestinali, in particolare stitichezza, anoressia, nausea, stomatite/mucosite, vomito, dolori addominali e diarrea; e disturbi generali come astenia/stanchezza.
Le reazioni avverse sono elencate nella tabella sottostante in base alla classificazione per sistemi e organi, alla frequenza ed al grado di gravità (NCI CTC National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versione 2.0). La frequenza delle reazioni avverse è definita utilizzando la seguente convenzione: Molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000,< 1/100). All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 3 Reazioni avverse osservate in pazienti con carcinoma a cellule transizionali dell’urotelio trattati con vinflunina
Classificazione per Sistemi e Organi Frequenza Reazioni avverse Peggior Grado NCI per paziente (%)
Tutti i gradi Grado 3-4
Infezioni e infestazioni Comune Infezione neutropenica 3.8 3.8
Infezioni (virali, batteriche, fungine) 8.0 3.3
Non comune Sepsi neutropenica 0.2 0.2
Patologie del sistema emolinfopoietico Molto comune Neutropenia 79.6 54.6
Leucopenia 84.5 45.2
Anemia 92.8 17.3
Trombocitopenia 53.5 4.9
Comune Neutropenia febbrile 6.7 6.7
Disturbi del sistema immunitario Comune Ipersensibilità 1.8 0.2
Disturbi del metabolismo e della nutrizione Molto comune Anoressia 34.4 2.7
Comune Disidratazione 4.4 2.0
Disturbi psichiatrici Comune Insonnia 5.1 0.2
Patologie del sistema nervoso Molto comune Neuropatia sensoriale periferica 10.2 0.9
Comune Sincope 1.1 1.1
Emicrania 6.2 0.7
Capogiri 5.3 0.4
Nevralgia 6.0 0.4
Disgeusia 3.1 0
Neuropatia 2.0 0
Non comune Neuropatia motoria periferica 0.7 0
Patologie dell’orecchio e del labirinto Comune Dolori all’orecchio 1.3 0
Non comune Vertigini 0.9 0.4
Tinnito 0.9 0
Patologie cardiache Comune Tachicardia 1.8 0.2
Non comune Ischemia miocardica 0.7 0.7
Infarto miocardico 0.2 0.2
Patologie vascolari Comune Ipertensione 3.3 1.8
Trombosi venosa 3.3 0.4
Ipotensione 1.1 0.2
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche Comune Dispnea 4.2 0.4
Tosse 2.7 0
Non comune Sindrome da distress respiratorio acuto 0.2 0.2
Dolore faringo-laringeo 0.9 0
Patologie gastrointestinali Molto comune Stitichezza 54.9 15.3
Dolori addominali 22.2 4.9
Vomito 27.3 2.9
Nausea 40.9 2.9
Stomatite 26.9 2.7
Diarrea 12.9 0.9
Comune Ileo 2.6 2.2
Disfagia 2.0 0.4
Disturbi alla bocca 5.7 0.2
Dispepsia 5.6 0.2
Non comune Odinofagia 0.4 0.2
Disturbi gastrici 0.8 0
Esofagite 0.4 0.2
Disturbi gengivali 0.7 0
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo Molto comune Alopecia 28.7 NA
Comune Reazioni cutanee 3.3 0
Prurito 1.5 0
Iperidrosi 1.1 0
Non comune Secchezza cutanea 0.9 0
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo Molto comune Mialgia 16.4 3.1
Comune Artralgia 8.7 0.7
Dolore dorsale 4.9 0.4
Dolore mandibolare 3.3 0.0
Debolezza muscolare 2.2 0.9
Dolore alle estremità 3.3 0
Dolore osseo 2.4 0
Dolori muscolo-scheletrici 2.0 0
Patologie renali e urinarie Non comune Insufficienza renale 0.2 0.2
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione Molto comune Astenia/Stanchezza 56.2 15.8
Reazioni nel sito di iniezione 33.5 0.4
Piressia 10.9 0.4
Comune Dolore toracico 4.6 0.9
Brividi 2.2 0.2
Dolore 3.6 0.2
Edema 1.4 0
Non comune Stravaso 0.7 0
Esami diagnostici Molto comune Perdita di peso 24.0 0.4
Non comune Aumento delle transaminasi 0.6 0
Aumento di peso 0.2 0
Reazioni avverse in altre indicazioni
Le reazioni avverse potenzialmente gravi che si verificano in pazienti affetti da carcinoma a cellule transizionali dell’urotelio o in pazienti con neoplasia diversa da quella per cui vinflunina è indicata e le reazioni avverse caratteristiche della classe degli alcaloidi della vinca sono elencate di seguito:
Patologie del sistema emolinfopoietico
Neutropenia di grado 3/4 è stata osservata nel 54,6% dei pazienti. Grave anemia e trombocitopenia sono risultate meno comuni (rispettivamente 17,3 e 4,9%). Neutropenia febbrile definita come ANC < 1.000/mm³ e febbre ≥ 38,5°C di origine sconosciuta senza infezione documentata clinicamente-microbiologicamente (NCI CTC versione 2.0) è stata osservata nel 6,7% dei pazienti. Infezione con neutropenia di Grado 3/4 è stata osservata nel 4,2% dei pazienti.
Complessivamente 6 pazienti (1,3% delle persone sottoposte a trattamento) sono deceduti a causa di infezione sorta come complicanza della neutropenia.
Patologie gastrointestinali
La stitichezza è un effetto di classe degli alcaloidi della vinca: il 15,3% dei pazienti hanno sperimentato una grave stitichezza durante il trattamento con vinflunina. L’ileo di Grado 3/4 riferito nel 2,7% dei pazienti è stato reversibile a seguito di cure mediche. La stitichezza viene gestita con cure mediche (vedere paragrafo 4.4).
Patologie del sistema nervoso
La neuropatia sensoriale periferica è un effetto di classe degli alcaloidi della vinca. Nello 0,2% dei pazienti è stato di grado 3. Tutti questi eventi si sono risolti nel corso dello studio.
Patologie cardiovascolari
Eventi cardiaci sono un noto effetto di classe degli alcaloidi della vinca. L’infarto miocardico o l’ischemia miocardica si sono verificati nello 0,6% dei pazienti e la maggior parte di essi aveva un disturbo cardiovascolare o dei fattori di rischio preesistenti. Un paziente è morto in seguito a infarto miocardico e un altro in seguito ad arresto cardiopolmonare.
Dopo la somministrazione di vinflunina è stato osservato qualche prolungamento dell’intervallo QT.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Casi di dispnea si sono verificati nel 3,6% dei pazienti, ma raramente gravi (Grado 3/4: 0,4%).
E’ stato riportato broncospasmo in un paziente trattato con vinflunina per un tumore diverso dall’indicazione.
Patologie dell’occhio
E’ stato osservato un caso di vista offuscata e un caso di ridotta acuità visiva.
Patologie endocrine
Sono stati riportati tre casi di sospetta Sindrome da Inappropriata Secrezione di Ormone Antidiuretico (SIADH) in pazienti trattati con vinflunina per un tumore diverso dall’indicazione.
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Gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non vi sono dati disponibili sull’utilizzo di vinflunina in donne in stato di gravidanza. Gli studi sugli animali hanno evidenziato embriotossicità e teratogenicità (vedere paragrafo 5.3). Sulla base dei risultati degli studi sugli animali e dell’azione farmacologica del medicinale, esiste un potenziale rischio di anormalità embrionali e fetali.
Vinflunina pertanto non deve essere utilizzata durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario. Se la gravidanza sopraggiunge durante il trattamento, la paziente deve essere informata del rischio per il nascituro e tenuta sotto stretta osservazione. Si deve considerare la possibilità di una consulenza genetica. Quest’ultima è raccomandata anche per pazienti che desiderano avere figli dopo la terapia.
Fertilità
Sia i pazienti di sesso maschile che quelli di sesso femminile devono prendere adeguate misure contraccettive fino ai tre mesi successivi all’interruzione della terapia. Eventuali consigli sulla conservazione dello sperma devono essere chiesti prima del trattamento a causa della possibilità di infertilità irreversibile conseguente a terapia con vinflunina.
Allattamento
Non è noto se vinflunina o i suoi metaboliti siano secreti nel latte materno. A causa dei possibili effetti altamente dannosi sui neonati, l’allattamento è controindicato durante il trattamento con vinflunina (vedere paragrafo 4.3).
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Conservazione
Conservare in frigorifero (da 2°C a 8 C).
