AMGEN DOMPE' SpA
Descrizione prodotto
MIMPARA*28CPR RIV 30MG
Principio attivo
CINACALCET CLORIDRATO
Forma farmaceutica
COMPRESSE RIVESTITE
ATC livello 3
SOSTANZE ANTIPARATIROIDEE
Tipo prodotto
Indicazioni terapeutiche
Trattamento dell’iperparatiroidismo secondario (HPT) in pazienti affetti da insufficienza renale in stadio terminale (end–stage renal disease ESRD) in terapia dialitica di mantenimento.
Mimpara può essere usato come parte di un regime terapeutico che includa, secondo necessità, chelanti del fosfato e/o vitamina D (vedere paragrafo 5.1).
Riduzione dell’ipercalcemia in pazienti con:
• carcinoma paratiroideo.
• iperparatiroidismo primario, nei quali la paratiroidectomia sarebbe indicata sulla base dei valori sierici di calcio (in accordo con le relative linee guida di trattamento), ma nei quali l’intervento chirurgico non è clinicamente appropriato o è controindicato.
Composizione
Ogni compressa contiene 30 mg di cinacalcet (come cloridrato).
Ogni compressa contiene 60 mg di cinacalcet (come cloridrato).
Ogni compressa contiene 90 mg di cinacalcet (come cloridrato).
Eccipiente con effetto noto:
Ciascuna compressa da 30 mg contiene 2,74 mg di lattosio.
Ciascuna compressa da 60 mg contiene 5,47 mg di lattosio.
Ciascuna compressa da 90 mg contiene 8,21 mg di lattosio.
Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Eccipienti
Nucleo della compressa
Amido di mais pregelatinizzato
Cellulosa microcristallina
Povidone
Crospovidone
Magnesio stearato
Silice colloidale anidra
Rivestimento della compressa
Cera carnauba
Opadry II verde: lattosio monoidrato, ipromellosa, titanio biossido [E171], glicerolo triacetato, indigotina [E132], ossido di ferro giallo [E172]
Opadry chiaro: ipromellosa, macrogol
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Posologia
Iperparatiroidismo secondario
Adulti e anziani (> 65 anni)
La dose iniziale raccomandata per gli adulti è pari a 30 mg una volta al giorno. Al fine di raggiungere nei pazienti in dialisi una concentrazione di paratormone (PTH) compresa tra 150 e 300 pg/ml (15,9–31,8 pmol/l) nel saggio del paratormone intatto (iPTH), la dose di Mimpara deve essere aumentata gradualmente ogni 2–4 settimane, fino a una dose massima giornaliera di 180 mg. La determinazione dei livelli di PTH deve essere fatta almeno 12 ore dopo la somministrazione di Mimpara. Si deve fare riferimento alle attuali linee guida di trattamento.
Dopo l’inizio del trattamento con Mimpara o dopo una modifica della dose si deve determinare il PTH entro 1–4 settimane. Durante la terapia di mantenimento il PTH deve essere monitorato all’incirca ogni 1–3 mesi. Per misurare i livelli di PTH, può essere usato sia il saggio del paratormone intatto (iPTH) sia quello del paratormone biointatto (biPTH); il trattamento con Mimpara non altera il rapporto tra PTH intatto e PTH biointatto.
Durante l’aumento graduale della dose si devono misurare i livelli di calcio sierici frequentemente, e comunque entro una settimana dall’inizio del trattamento con Mimpara o da una modifica della dose. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, i livelli di calcio sierici dovranno essere misurati circa ogni mese. Qualora i livelli di calcio sierici dovessero diminuire al di sotto del range di normalità, si dovranno prendere appropriate misure, inclusa la modifica della terapia concomitante (vedere paragrafo 4.4).
Bambini e adolescenti
Mimpara non è indicato per l’utilizzo in bambini e adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere paragrafo 5.2).
Carcinoma paratiroideo ed iperparatiroidismo primario
Adulti e anziani (> 65 anni)
La dose iniziale di Mimpara raccomandata nell’adulto è pari a 30 mg due volte al giorno. La dose di Mimpara deve essere aumentata gradualmente ogni 2–4 settimane con la seguente sequenza posologica: 30 mg due volte al giorno, 60 mg due volte al giorno, 90 mg due volte al giorno e 90 mg tre o quattro volte al giorno come necessario per ridurre la concentrazione di calcio sierica fino al limite superiore della norma o al di sotto di tale valore. La dose massima usata negli studi clinici è stata di 90 mg quattro volte al giorno.
Dopo l’inizio del trattamento con Mimpara o dopo una modifica della dose si deve determinare il calcio sierico entro una settimana. Dopo aver stabilito la dose di mantenimento, la calcemia dovrà essere misurata ogni 2–3 mesi. A seguito della titolazione di Mimpara fino alla dose massima, si deve monitorare il calcio sierico a intervalli periodici; nel caso in cui non fosse possibile mantenere una riduzione clinicamente rilevante dei livelli sierici di calcio, si dovrà considerare un’interruzione della terapia con Mimpara (vedere paragrafo 5.1).
Bambini e adolescenti
Mimpara non è indicato per l’utilizzo in bambini e adolescenti a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull’efficacia (vedere paragrafo 5.2).
Insufficienza epatica
Non è necessario modificare la dose iniziale. Mimpara deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza epatica da moderata a grave e il trattamento deve essere controllato attentamente durante l’aumento graduale della dose e nel corso della terapia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).
Modo di somministrazione
Per uso orale. Si raccomanda di assumere Mimpara durante i pasti o subito dopo il pasto, gli studi clinici hanno infatti dimostrato che la biodisponibilità del cinacalcet è maggiore se assunto con il cibo (vedere paragrafo 5.2). Le compresse devono essere assunte intere e non divise.
Avvertenze e precauzioni
Convulsioni
Negli studi clinici sono state osservate convulsioni nell’1,4% dei pazienti trattati con Mimpara e nello 0,7% dei pazienti che hanno ricevuto placebo. Sebbene non sia chiaro il motivo della diversa incidenza osservata di convulsioni, riduzioni significative dei livelli sierici di calcio determinano un abbassamento della soglia di insorgenza.
Ipotensione e/o peggioramento dell’insufficienza cardiaca
In studi di farmacovigilanza post–marketing sono stati riportati casi isolati, idiosincratici di ipotensione e/o di peggioramento di insufficienza cardiaca in pazienti con ridotta funzionalità cardiaca, per i quali una correlazione causale con cinacalcet non poteva essere completamente esclusa e che potevano essere mediati da riduzioni dei livelli sierici di calcio. I dati di uno studio clinico hanno dimostrato che nel 7% dei pazienti trattati con cinacalcet e nel 12% di pazienti trattati con placebo si è verificata ipotensione, e nel 2% dei pazienti trattati con cinacalcet o placebo si è verificata insufficienza cardiaca.
Calcio sierico
Il trattamento con Mimpara non deve essere intrapreso in pazienti con una calcemia (corretta per l’albumina) più bassa del limite inferiore del range di normalità. Parestesie, mialgie, crampi, tetania e convulsioni sono tra le possibili manifestazioni di ipocalcemia. Diminuzioni dei livelli sierici di calcio possono anche prolungare l’intervallo QT, potendo potenzialmente causare un’aritmia ventricolare. Casi di prolungamento del QT e di aritmia ventricolare sono stati riportati in pazienti trattati con cinacalcet (vedere paragrafo 4.8). Si raccomanda cautela nei pazienti con altri fattori di rischio per prolungamento del QT, come per esempio pazienti affetti da sindrome congenita nota del QT lungo o pazienti in trattamento con medicinali noti per causare prolungamento del QT.
Poichè cinacalcet riduce il calcio sierico, i pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare un’eventuale ipocalcemia (vedere paragrafo 4.2). Nei pazienti con CKD sottoposti a dialisi ai quali veniva somministrato Mimpara sono stati riscontrati valori di calcemia inferiori a 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l) nel 4% delle misurazioni effettuate. Per elevare la concentrazione di calcio nel siero in caso di ipocalcemia, è possibile somministrare chelanti del fosfato contenenti calcio, vitamina D e/o correggere le concentrazioni di calcio nella soluzione dialitica. In caso di persistenza dell’ipocalcemia è necessario ridurre la dose di Mimpara o interromperne la somministrazione.
Cinacalcet non è indicato nei pazienti con insufficienza renale cronica non in dialisi. In sperimentazioni cliniche, in pazienti con insufficienza renale cronica non in dialisi, trattati con cinacalcet, si è evidenziato un aumento del rischio di ipocalcemia (livelli sierici di calcio < 8,4 mg/dl [2,1 mmol/l]) rispetto a pazienti con insufficienza renale cronica in dialisi, trattati con cinacalcet, che può essere dovuto a livelli sierici di calcio al basale inferiori e/o alla presenza di una residua funzionalità renale.
Generali
Se il paratormone viene soppresso cronicamente a livelli di iPTH circa 1,5 volte al di sotto del limite superiore di normalità è possibile che si sviluppi malattia adinamica dell’osso. Se nei pazienti trattati con Mimpara i livelli di PTH scendono al di sotto dell’obiettivo raccomandato, si deve ridurre la dose di Mimpara e/o di vitamina D o interrompere il trattamento.
Livelli di testosterone
Nei pazienti con insufficienza renale in stadio terminale i livelli di testosterone sono spesso inferiori al range di normalità. In uno studio clinico, condotto in pazienti con ESRD sottoposti a dialisi, dopo 6 mesi di trattamento, è stata osservata una diminuzione mediana dei livelli di testosterone libero del 31,3% nei pazienti trattati con Mimpara e del 16,3% nei pazienti che ricevevano placebo. Una fase di estensione in aperto di questo studio non ha dimostrato ulteriori riduzioni delle concentrazioni di testosterone libero e totale in pazienti trattati con Mimpara per un periodo di 3 anni.
La rilevanza clinica di queste riduzioni del testosterone sierico non è nota.
Insufficienza epatica
Poiché nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave (classificazione di Child–Pugh) si possono raggiungere livelli plasmatici di cinacalcet 2–4 volte superiori, Mimpara deve essere usato con cautela in questi pazienti e il trattamento deve essere controllato attentamente (vedere paragrafi 4.2 e 5.2).
Lattosio
I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o malassorbimento di glucosio–galattosio, non devono assumere questo farmaco.
Interazioni
Effetto di altri medicinali su cinacalcet
Il cinacalcet viene metabolizzato in parte dall’enzima CYP3A4. La somministrazione concomitante di 200 mg bid di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha determinato un aumento dei livelli di cinacalcet di circa 2 volte. Una correzione della dose di Mimpara potrebbe essere necessaria nel caso in cui un paziente trattato con Mimpara inizi o interrompa una terapia con un potente inibitore (per es. ketoconazolo, itraconazolo, telitromicina, voriconazolo o ritonavir) o induttore (per es. rifampicina) di questo enzima (vedere paragrafo 4.4).
I dati in vitro indicano che cinacalcet viene in parte metabolizzato dal CYP1A2. Il fumo induce il CYP1A2; è stato osservato che la clearance del cinacalcet è stata del 36–38% più elevata nei fumatori rispetto ai non fumatori. L’effetto dei potenti inibitori del CYP1A2 (per es. fluvoxamina, ciprofloxacina) sui livelli plasmatici di cinacalcet non è stato studiato. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose nel caso in cui il paziente inizi o smetta di fumare, oppure in caso di inizio o interruzione di un trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP1A2.
Carbonato di calcio: la somministrazione concomitante di carbonato di calcio (una dose singola da 1500 mg) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet.
Sevelamer: la somministrazione concomitante di sevelamer (2.400 mg t.i.d.) non ha influenzato la farmacocinetica di cinacalcet.
Pantoprazolo: la somministrazione concomitante di pantoprazolo (80 mg una volta al giorno) non ha alterato la farmacocinetica di cinacalcet.
Effetto di cinacalcet su altri medicinali
Medicinali metabolizzati dall’enzima P450 2D6 (CYP2D6): cinacalcet è un potente inibitore del CYP2D6. Nel caso in cui si somministri Mimpara contemporaneamente a medicinali metabolizzati preva lentemente dal CYP2D6, titolati individualmente e con un ristretto indice terapeutico (per es. flecainide, propafenone, metoprololo, desipramina, nortriptilina, clomipramina) potrebbero essere necessari aggiustamenti della dose dei medicinali assunti in concomitanza (vedere paragrafo 4.4).
Desipramina: la somministrazione concomitante di 90 mg di Cinacalcet qd con 50 mg di desipramina, un antidepressivo triciclico metabolizzato principalmente dal CYP2D6, ha determinato un aumento significativo della concentrazione della desipramina di 3,6 volte (IC al 90%: 3,0–4,4) nei metabolizzatori rapidi CYP2D6.
Warfarin: dosi orali multiple di cinacalcet non hanno influenzato la farmacocinetica o la farmacodinamica di warfarin (valutate in base al tempo di protrombina e al fattore VII della coagulazione).
Il mancato effetto di cinacalcet sulla farmacocinetica di R–warfarin e di S–warfarin e l’assenza di autoinduzione in seguito a somministrazione di dosi multiple nei pazienti indica che, nell’uomo, cinacalcet non è un induttore del CYP3A4, del CYP1A2 e del CYP2C9.
Midazolam: la somministrazione concomitante di cinacalcet (90 mg) con midazolam (2 mg), un substrato del CYP3A4 e del CYP3A5, per via orale, non ha modificato la farmacocinetica di midazolam. Questi dati suggeriscono che cinacalcet non influenzi la farmacocinetica di quelle classi di medicinali che vengono metabolizzati dal CYP3A4 e CYP3A5, come alcuni farmaci immunosoppressivi, tra cui ciclosporina e tacrolimus.
Effetti indesiderati
Iperparatiroidismo secondario
I dati presentati sono stati raccolti in studi controllati che hanno incluso 656 pazienti trattati con Mimpara e 470 pazienti che hanno ricevuto placebo per un periodo massimo di 6 mesi.
Le reazioni avverse segnalate con maggior frequenza sono state la nausea (osservata nel 31% dei pazienti trattati con Mimpara e 19% dei pazienti del gruppo placebo) e il vomito (osservato nel 27% dei pazienti trattati con Mimpara e 15% dei pazienti del gruppo placebo). La nausea e il vomito erano di entità lieve o moderata e hanno avuto un carattere transitorio nella maggior parte dei pazienti. L’interruzione della terapia per effetti indesiderati è stata causata soprattutto dalla nausea (1% con placebo e 5% con cinacalcet) e dal vomito (< 1% con placebo e 4% con cinacalcet).
Le reazioni avverse, considerate almeno possibilmente attribuibili al trattamento con cinacalcet in base alla valutazione della miglior evidenza di causalità e segnalate con maggiore frequenza rispetto al placebo negli studi clinici in doppio cieco, sono di seguito elencate secondo la seguente convenzione: molto comuni (> 1/10); comuni (da > 1/100 a < 1/10); non comuni (da > 1/1.000 a < 1/100); rare (da > 1/10.000 a < 1/1.000); molto rare (< 1/10.000).
Alterazioni del sistema immunitario
Non comuni: reazioni di ipersensibilità
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione
Comuni: anoressia
Alterazioni del sistema nervoso
Comuni: capogiri, parestesia
Non comuni: convulsioni
Alterazioni dell’apparato gastrointestinale
Molto comuni: nausea, vomito
Non comuni: dispepsia, diarrea
Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo
Comuni: rash
Alterazioni dell’apparato muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa
Comuni: mialgia
Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione
Comuni: astenia
Indagini diagnostiche
Comuni: ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4), riduzione dei livelli di testosterone (vedere paragrafo 4.4)
Carcinoma paratiroideo ed iperparatiroidismo primario
Il profilo di sicurezza di Mimpara in queste popolazioni di pazienti è generalmente sovrapponibile a quello osservato nei pazienti con nefropatia cronica. Le più comuni reazioni avverse da farmaco in queste popolazioni di pazienti sono state nausea e vomito. Non comunemente sono state riportate convulsioni.
Esperienza post–marketing
Le seguenti reazioni avverse, le cui frequenze non possono essere stimate sulla base dei dati disponibili, sono state identificate nel corso dell’utilizzo post–marketing di Mimpara:
• In studi di farmacovigilanza post–marketing, sono stati riportati casi isolati, idiosincratici di ipotensione e/o di peggioramento dell’insufficienza cardiaca in pazienti con ridotta funzionalità cardiaca, trattati con cinacalcet.
• Reazioni allergiche, inclusi angioedema ed orticaria.
• Prolungamento del QT e aritmia ventricolare secondari ad ipocalcemia (vedere paragrafo 4.4).
Gravidanza e allattamento
Gravidanza
Non vi sono dati clinici provenienti dall’uso del cinacalcet in donne in gravidanza. Gli studi su animali non indicano effetti dannosi diretti su gravidanza, parto o sviluppo post–natale. Negli studi condotti su ratte e coniglie gravide non sono stati osservati effetti tossici sull’embrione/feto, ad eccezione di una riduzione del peso corporeo fetale nel ratto a dosi associate a tossicità materna (vedere paragrafo 5.3). Mimpara deve essere usato durante la gravidanza solo qualora i benefici potenziali giustifichino i potenziali rischi per il feto.
Allattamento
Non è noto se cinacalcet venga escreto nel latte materno. Cinacalcet viene escreto nel latte di ratte in allattamento con un elevato rapporto latte/plasma. Dopo un’attenta valutazione del rapporto rischi/benefici, si dovrà prendere la decisione di interrompere l’allattamento al seno oppure il trattamento con Mimpara.
Fertilità
Non ci sono dati clinici relativi all’effetto di cinacalcet sulla fertilità. Non ci sono effetti sulla fertilità sugli studi condotti sugli animali.
Conservazione
Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.
Malattie Collegate: 1
- Iperparatiroidismo
Questo farmaco è disponibile in altre 3 forme farmaceutiche:
- MIMPARA*28CPR RIV 30MG
- MIMPARA*28CPR RIV 60MG
- MIMPARA*28CPR RIV 90MG
