部份中文司美替尼处方资料（仅供参考）
商品名：Koselugo Hartkapseln
英文名：selumetinib
中文名：司美替尼胶囊
生产商：阿斯利康制药
药品简介
2021年04月26日，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已批准靶向抗癌药Koselugo（selumetinib），该药是一种新型口服激酶抑制剂，用于1型神经纤维瘤病（NF1）儿科患者治疗症状性、不可切除性丛状神经纤维瘤（PN）。
NF1是一种使人衰弱的神经系统遗传性疾病，全球发病率为每3000人中就有一例。在30-50%的NF1患者中，肿瘤发生在神经鞘上（丛状神经纤维瘤[PN1]），可引起临床问题，例如：毁容、气道功能障碍、视力障碍、膀胱/肠道功能障碍。
作用机理
Selumetinib是促分裂原激活的蛋白激酶激酶1和2（MEK1/2）的抑制剂。MEK1/2蛋白是细胞外信号相关激酶（ERK）途径的上游调节剂。MEK和ERK都是RAS调节的RAF-MEK-ERK途径的关键组成部分，该途径通常激活不同类型的癌症。
在产生神经纤维瘤并重现人类NF1基因型和表型的经过基因修饰的NF1小鼠模型中，司美替尼的口服给药抑制ERK磷酸化，并减少神经纤维瘤的数量，体积和增殖。
适应症和用途
KOSELUGO是一种激酶抑制剂，适用于治疗2岁及以上患有症状性，无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）的1型神经纤维瘤病（NF1）的儿科患者。
剂量和给药
建议的剂量为25mg/m2，每天两次在空腹的地方口服。每次服药前2小时或每次服药后1小时不要进食。
对于中度肝功能不全的患者（Child-Pugh B），每天两次口服，建议剂量降至20mg/m2。尚未确定用于严重肝功能不全（Child-Pugh C）患者的推荐剂量。
禁忌症
没有。
警告和注意事项
1.心肌病：在开始治疗之前，第一年每3个月评估一次射血分数，此后每6个月评估一次，并根据临床情况进行评估。根据不良反应的严重程度，停药，减少剂量或永久终止KOSELUGO。
2.眼毒性：在开始使用KOSELUGO之前，应在治疗期间定期进行眼科评估，并检查是否有新的视觉恶化。永久终止KOSELUGO视网膜静脉阻塞（RVO）。停止使用KOSELUGO进行视网膜色素上皮脱离（RPED），用光学相干断层扫描评估监测直至解决，然后以减少的剂量恢复。
3.胃肠道毒性：建议患者在首次出现大便稀疏后立即开始服用止泻药，并增加体液摄入量。根据不良反应的严重程度，停药，减少剂量或永久终止KOSELUGO。
4.皮肤毒性：监测严重的皮疹。根据不良反应的严重程度，停药，减少剂量或永久停药。肌酐磷酸激酶（CPK）增加：CPK和横纹肌溶解可能增加。在开始KOSELUGO之前，治疗期间和临床上应定期获取血清CPK。如果发生的CPK升高，请评估横纹肌溶解或其他原因。
根据不良反应的严重程度，停药，减少剂量或永久终止KOSELUGO。
5.维生素E水平升高和出血风险：KOSELUGO胶囊含有维生素E，并且维生素E的每日摄入量超过建议或安全限值可能会增加出血的风险。并用维生素K拮抗剂或抗血小板药的患者可能会增加出血的风险。
不良反应
最常见的不良反应（≥40％）为：呕吐，皮疹（全部），腹痛，腹泻，恶心，皮肤干燥，疲劳，肌肉骨骼疼痛，发热，痤疮样皮疹，口腔炎，头痛，甲沟炎和瘙痒。
药物相互作用
1.强或中度CYP3A4抑制剂或氟康唑：避免将强或中度CYP3A4抑制剂或氟康唑与KOSELUGO并用。如果不能避免与强效或中效CYP3A4抑制剂或氟康唑合用，减低KOSELUGO的剂量。
2.强或中度CYP3A4诱导剂：避免同时使用强和中度CYP3A4诱导剂。
在特定人群中的使用
哺乳期：建议不要母乳喂养。
存储
储存在25°C（77°F）； 允许在15°C到30°C（59°F到86°F）之间的偏移[请参阅USP控制的室温]。
分配原瓶。不要去除干燥剂。防止受潮。
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Koselugo®10mg Hartkapseln
Koselugo®25mg Hartkapseln
WIRKSTOFF
Selumetinib
HERSTELLER
Astra-Zeneca
MARKTEINFÜHRUNG (D)
08/2021
STOFFGRUPPE
Zytostatika, andere antineoplastische Mittel und Protektiva
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Indikationen
Koselugo ist indiziert als Monotherapie bei Kindern ab drei Jahren und Jugendlichen zur Behandlung von symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen bei Neurofibromatose Typ 1.
Wirkmechanismus
Selumetinib ist ein selektiver Inhibitor der Mitogen-aktivierten Proteinkinase-Kinase 1 und 2 (MEK1/2), einem wichtigen Enzym im RAF/MEK/ERK-Signalweg. Eine MEK-Inhibition kann die Proliferation und das Überleben von Tumorzellen, bei denen der RAF/MEK/ERK-Signalweg aktiviert ist, hemmen.
Anwendungsweise und -hinweise
Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg Selumetinib pro m2 Körperoberfläche, zweimal täglich oral eingenommen. Die Patienten sollten die Kapseln auf nüchternen Magen einnehmen. Konkret: Zwei Stunden vor der Einnahme und eine Stunde danach sollten sie nichts essen. Wurde eine Dosis vergessen, sollte die Einnahme nur nachgeholt werden, wenn der Zeitraum bis zur nächsten geplanten Dosis mehr als sechs Stunden beträgt. Falls nach der Einnahme Erbrechen auftritt, ist keine zusätzliche Dosis einzunehmen und der Patient sollte mit der nächsten geplanten Dosis fortfahren.
Die Behandlung wird so lange fortgesetzt, wie sich ein klinischer Nutzen zeigt beziehungsweise bis die Erkrankung fortschreitet oder inakzeptable Toxizitäten auftreten. Je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit können eine Unterbrechung und/oder eine Dosisreduktion oder ein dauerhaftes Absetzen von Selumetinib erforderlich werden. Die Fortsetzung der Behandlung im Erwachsenenalter sollte auf Grundlage des Nutzens und der Risiken für den einzelnen Patienten nach Einschätzung des Arztes erfolgen, da nur begrenzte Daten für Patienten über 18 Jahren vorliegen.
Bei schwerer Leberfunktionsstörung soll Fedratinib nicht angewendet werden.
Wichtige Wechselwirkungen
Die Patienten sollten keine zusätzlichen Vitamin-E-Präparate einnehmen. Koselugo enthält das Vitamin in Form des sonstigen Bestandteils Tocofersolan (TPGS). Hohe Vitamin-E-Dosierungen können das Risiko von Blutungen bei Patienten erhöhen, die gleichzeitig Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer nehmen. Bei Betroffenen sollte der Gerinnungsstatus häufiger untersucht werden.
Die gleichzeitige Anwendung von starken oder moderaten CYP3A4- oder CYP2C19-Inhibitoren sollte vermieden werden. Ist dies nicht möglich, sollten die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Ereignisse überwacht und die Selumetinib-Dosis reduziert werden. Ebenfalls vermieden werden sollte eine gleichzeitige Gabe starker oder moderater CYP3A4-Induktoren.
Nebenwirkungen
Die Behandlung mit Selumetinib ist mit vielen Nebenwirkungen behaftet. Die häufigsten sind Erbrechen, Hautausschlag, erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, Durchfall, Übelkeit, trockene Haut, asthenische Ereignisse, Pyrexie, akneiformer Hautausschlag, Hypoalbuminämie, Stomatitis, erhöhte Aspartat-Aminotransferase und Paronychie (Entzündung des Nagelwalls).
Kontraindikationen und Vorsichtsmaßnahmen
Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion ist Koselugo kontraindiziert.
Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Inhaltsstoffe ist das Arzneimittel kontraindiziert.
Studien
Die Zulassung von Selumetinib basiert auf der Phase-II-Studie SPRINT mit 50 Kindern im Alter von 3 bis 17 Jahren, bei denen eine Neurofibromatose Typ 1 mit inoperablen plexiformen Neurofibromen diagnostiziert worden war. Die Probanden wurden zweimal täglich mit Selumetinib 25 mg/m2 behandelt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die objektive Ansprechrate, definiert als Prozentsatz der Patienten mit vollständigem Ansprechen oder bestätigtem partiellen Ansprechen. Des Weiteren wurde die Dauer des Ansprechens bewertet.
66 Prozent der Patienten hatten eine partielle Response mit mindestens 20-prozentiger Reduktion des Tumorvolumens. 82 Prozent der Responder zeigten ein anhaltendes Ansprechen von mehr als zwölf Monaten. Zudem besserten sich die körperliche Funktion und die Symptome der Patienten. Nach einem Jahr Behandlung beurteilten die Kinder die Schmerzen auf einer 11-Punkte-Skala um 2 Punkte schwächer als zu Beginn. Darüber hinaus führte die Behandlung zu Verbesserungen bei schmerzbedingten Störungen des Alltagslebens, die 38 Prozent der Kinder und 50 Prozent der Eltern als geringer einstuften. Die allgemeine gesundheitsbezogene Lebensqualität besserte sich nach Einschätzung der Kinder um 48 Prozent und der Eltern um 58 Prozent.
Hintergrundinfos
Die Neurofibromatose vom Typ 1, auch Morbus Recklinghausen genannt, wird durch Mutationen im Gen des Tumorsuppressors Neurofibromin 1 ausgelöst. Die Folge ist eine Überaktivität des RAF/MEK/ERK-Signalwegs. Erste Symptome im Säuglingsalter sind meistens Milchkaffee-farbene Pigmentflecken (Café-au-lait-Flecken) und sommersprossenartige Sprenkelungen in den Achselhöhlen. Erst später, häufig in der Pubertät, entstehen Neurofibrome.
Dabei handelt es sich um gutartige Geschwulste aus Nerven- und Bindegewebszellen, die sich auf der Haut am ganzen Körper, in den inneren Organen und im Gehirn bilden können. Eine operative Entfernung der Tumoren ist oft nicht möglich, da sie mit gesunden Nerven und Gewebe verflochten sind. Tumoren, die teilweise entfernt wurden, wachsen unter Umständen nach.
Besonderheiten
Koselugo Hartkapseln sind bei Temperaturen nicht über 30 °C sowie in der Originalflasche aufzubewahren, um das Arzneimittel vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.
Koselugo ist verschreibungspflichtig