部分中文维A酸处方资料（仅供参考）
商品名：Vesanoid Capsules
英文名：Tretinoin
中文名：维A酸软胶囊
生产商：罗氏
药品简介
Vesanoid（Tretinoin）是一种维生素A的高效衍生物，已获准用于治疗寻常痤疮和特定形式的早幼粒细胞白血病。该药物是Bausch Health Americas研发的RARs激动剂，可多方位调控基因表达和细胞分化，其作用机制表现出更高层次的复杂性。
药理作用
维甲酸是视黄醇的天然代谢产物，属于一类被称为类视黄醇或天然或合成类似物的物质，其结构与维生素a相似。
维甲酸的体外研究表明，它能够诱导细胞分化，并抑制转化的造血细胞系（包括髓系白血病的生长系）的增殖。
维甲酸在APL中的作用机制尚不完全清楚，但很可能全反式维甲酸与参与分化过程的核维甲酸受体（RAR-a）的结合发生了改变，正如RAR及其与PML蛋白的融合所证明的那样。
适应症
Vesanoid用于诱导急性早幼粒细胞白血病（APL，FAB分类AML-M3）的缓解。
全反式维甲酸治疗既适用于未经治疗的患者，也适用于对标准化疗（蒽环类、cytyrabine或等效疗法）复发或难治的患者。
与单独化疗相比，将化疗与全反式维甲酸联合使用可延长生存期并降低复发风险。
用法与用量
总推荐日剂量为45mg/m2体表面积，分为两个相等的部分剂量，口服给所有APL患者。因此，成人剂量约为8粒胶囊。
建议随餐或饭后不久服用胶囊，用水饮用，不要咬人。
关于该产品在儿科患者中的安全性和有效性的数据非常有限。
对于儿科患者，建议剂量为45mg/m2，除非出现严重毒性。慢性头痛儿童应考虑减少剂量。
治疗应持续到完全缓解或长达90天。
由于缺乏信息，为了预防肾功能和/或肝功能衰竭，剂量应降至25mg/m2。
根据以下建议，标准蒽环类化疗可以与维甲酸治疗联合使用：
•如果开始治疗时的白细胞计数大于5x109/l，则应在一天内与维甲酸一起开始化疗；
•如果开始治疗时的白细胞计数低于5x109/l，但在维甲酸治疗期间迅速增加，当白细胞计数达到每天6x109/l以上的水平时，应立即在维甲酸疗法中加入化疗5，每天值高于10 x109/l 10，每天值高于15x109/l 28；
•其他患者应在完全缓解后立即接受适当的化疗。
如果在白细胞增多症的维甲酸治疗中加入化疗，则不需要改变维甲酸的剂量。
在停止维甲酸治疗和第一个化疗周期后，建议以四至六周的间隔再进行两个周期的蒽环类维持化疗。
在一些患者中，尽管继续给药，维甲酸的血浆浓度可能会显著降低。
禁忌症
•已知对全反式维甲酸或所列任何赋形剂过敏的患者；
•怀孕和哺乳期间；
•与四环素类药物联合使用；
•与低剂量孕激素联合使用；
•与维生素A联合使用。
Vesanoid含有豆油，因此对大豆或花生过敏的患者禁用。
保质期
3年
具体储存安排
储存温度可达25°C。
储存在原始包装中，以防止光线和水分。
包装类型和包装内容
棕色玻璃瓶，塑料螺帽，盒子。
包装规格：100粒软胶囊。
请参阅随附的Vesanoid完整处方信息：
https://pribalovy-letak.info/vesanoid-10-mg/souhrn
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Vesanoid Kapseln 10mg 100 Stück
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoff: Tretinoinum (all-trans-Retinsäure)
Hilfsstoffe: Sojabohnenöl (aus gentechnisch verändertem Soja hergestellt), excip. pro caps.
Eine Weichkapsel enthält bis zu 8,4 mg verwertbare Kohlenhydrate.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Weichkapsel zu 10 mg Tretinoinum (all-trans-Retinsäure)
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Vesanoid wird zur Induktion der Remission bei akuter Promyelozytenleukämie (APL; FAB-Klassifikation AML-M3) angewendet. Sowohl nicht vorbehandelte Patienten als auch Patienten, bei denen unter der üblichen Chemotherapie (Anthracycline und Cytarabin oder eine entsprechende Therapie) ein Rezidiv aufgetreten ist oder die auf eine Chemotherapie nicht ansprechen, können mit Tretinoin behandelt werden. Es gibt Daten, die zeigen, dass die Kombination von Chemotherapie und Tretinoin die Überlebensdauer verlängern kann und das Risiko eines Rezidivs im Vergleich zur Chemotherapie allein verringern kann. Die Erhaltungstherapie wird zurzeit noch geprüft, doch wurde bei Patienten, die eine Erhaltungstherapie mit Tretinoin allein erhielten, ein vermindertes Ansprechen auf Tretinoin beobachtet.
Dosierung/Anwendung
Übliche Dosierung
Erwachsene
Es wird die orale Verabreichung einer täglichen Gesamtdosis von 45 mg/m2 Körperoberfläche, aufgeteilt auf zwei gleiche Dosen, empfohlen. Dies entspricht einer Erwachsenendosis von zirka 8 Weichkapseln.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder und Jugendliche
Es wird empfohlen, pädiatrische Patienten mit 45 mg/m2 zu behandeln, solange keine schweren Nebenwirkungen auftreten. Besonders bei Kindern und Jugendlichen mit hartnäckigen Kopfschmerzen sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.
Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz
Da hier keine Erfahrungen vorliegen, sollte die Dosis vorsichtshalber auf 25 mg/m2 Körperoberfläche reduziert werden.
Art und Dauer der Anwendung
Die Behandlung ist während 30 bis 90 Tagen fortzuführen, bis eine Vollremission eintritt. Nachdem die Remission erreicht ist, sollte sogleich eine Konsolidierungs-Chemotherapie mit Anthracyclinen und Cytarabin eingeleitet werden, beispielsweise mit drei Zyklen im Abstand von fünf bis sechs Wochen.
Es wird empfohlen, Vesanoid während oder kurz nach einer Mahlzeit einzunehmen.
Kontraindikationen
Vesanoid ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Tretinoin oder irgendeinen Bestandteil des Arzneimittels kontraindiziert. Tretinoin ist teratogen und deshalb während der Schwangerschaft und bei stillenden Müttern kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Die Verwendung von Tretinoin in Kombination mit Tetracyclinen, oralen niedrigdosierten
Monogestagenpräparaten zur Kontrazeption und Vitamin A ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Tretinoin sollte nur unter ständiger Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen/onkologischen Erkrankungen besitzt, an APL-Patienten verabreicht werden.
Bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie sind während der Therapie mit Tretinoin unterstützende Massnahmen angezeigt, z.B. Blutungsprophylaxe und umgehende Behandlung von Infektionen. Blutbild, Gerinnungsstatus, Leberfunktionswerte sowie Triglycerid- und Cholesterinspiegel dieser Patienten sollten häufig kontrolliert werden.
In klinischen Studien wurde sehr häufig (in 75% der Fälle) eine Hyperleukozytose beobachtet, die mit dem sogenannten Retinsäuresyndrom (Retinoic Acid Syndrome, RAS) einhergehen kann. Ein RAS wurde bei vielen mit Tretinoin behandelten Patienten mit APL (in manchen klinischen Prüfungen bis zu 25%) beobachtet. Charakteristisch für ein RAS sind Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Hypotonie, Pleura- und Perikardergüsse, Ödeme, Gewichtszunahme, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen. Unbehandelt kann dieses Syndrom zum Tode führen.
Die Häufigkeit von RAS kann reduziert werden, wenn folgende Therapieempfehlungen beachtet werden:
▪Bei einer Leukozytenzahl von >5 x 109/l bei Diagnosestellung sofortige Behandlung mit einer Kombination von Tretinoin und einer zytostatischen Chemotherapie.
▪Bei einer Leukozytenzahl von <5 x 109/l unmittelbar vor Beginn der Therapie mit Tretinoin zusätzliche Verabreichung einer Chemotherapie, wenn die Leukozyten folgende Werte erreichen:
6 x 109/l zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen dem 1. und 6. Behandlungstag
oder 10 x 109/l zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen dem 7. und 10. Behandlungstag
oder 15 x 109/l zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen dem 11. und 28. Behandlungstag.
Eine Behandlung mit Dexamethason (10 mg alle 12 Stunden während höchstens 3 Tagen oder bis zum Abklingen der Symptome) sollte sofort erfolgen, wenn Symptome des RAS auftreten.
Wenn ein mässiges oder schweres RAS vorliegt, soll die vorläufige Unterbrechung der Tretinoin-Behandlung in Betracht gezogen werden.
Im ersten Behandlungsmonat besteht ein Risiko für Thrombosen (sowohl arteriell als auch venös), welche jedes Organsystem betreffen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher ist Vorsicht geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit Vesanoid und antifibrinolytischen Wirkstoffen wie Tranexamsäure oder Aprotinin behandelt werden (siehe «Interaktionen»).
Da es während der Behandlung zu einer Hyperkalzämie kommen kann, müssen die
Serumcalciumspiegel überwacht werden.
Interaktionen
Tretinoin wird in der Leber hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert. Spezifische Hemmer oder Induktoren von CYP2C8 können die Pharmakokinetik von Vesanoid verändern. Arzneimittel, die CYP3A4 induzieren oder hemmen, haben keinen nennenswerten Einfluss auf die Metabolisierungsrate von Retinsäure. Umgekehrt kann Tretinoin den oxidativen Stoffwechsel von Arzneimitteln hemmen, die durch CYP2C8 metabolisiert werden (dies betrifft beispielsweise die Hydroxylierungsrate von Taxol). Retinsäure hemmt das am oxidativen Stoffwechsel zahlreicher Arzneimittel beteiligte Isoenzym CYP3A4 nicht in nennenswertem Masse.
Es liegen keine Daten über eine mögliche pharmakokinetische Interaktion zwischen Tretinoin und Daunorubicin oder Cytarabin vor.
Antifibrinolytische Wirkstoffe wie Tranexamsäure oder Aprotinin: Bei Patienten, die gleichzeitig mit Tretinoin und antifibrinolytischen Wirkstoffen behandelt wurden, sind selten Fälle von tödlich verlaufenden thrombotischen Komplikationen gemeldet worden. Deshalb ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Tretinoin und diesen Wirkstoffen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Folgende Kombinationen sind kontraindiziert («siehe Kontraindikationen»)
Orale niedrigdosierte Monogestagenpräparate zur Kontrazeption
Tretinoin vermindert die kontrazeptive Wirkung von Gestagenen.
Tetracycline
Eine systemische Behandlung mit Retinoiden kann zu einer Steigerung des intrakraniellen Druckes führen. Da Tetracycline den intrakraniellen Druck ebenfalls steigern können, dürfen Patienten nicht gleichzeitig mit Tretinoin und Tetracyclinen behandelt werden.
Vitamin A
Wie andere Retinoide darf Tretinoin nicht in Kombination mit Vitamin A verabreicht werden, da sich Symptome einer A-Hypervitaminose verschlimmern könnten.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Alle unten genannten Massnahmen sollten unter Abwägung des Schweregrades der Erkrankung und der Dringlichkeit der Behandlung erfolgen.
Schwangerschaft: Tretinoin ist teratogen. Seine Verwendung ist bei schwangeren Frauen und bei Frauen, die unter der Behandlung mit Tretinoin oder einen Monat nach Ende einer solchen Behandlung schwanger werden könnten, kontraindiziert, es sei denn, dass der Nutzen der Behandlung mit Tretinoin das Risiko für fetale Missbildungen überwiegt, wenn der Schweregrad der Erkrankung und die Dringlichkeit der Behandlung in Betracht gezogen werden. Für jeden Fetus besteht ein sehr hohes Risiko für Missbildungen, wenn während der Einnahme von Tretinoin – unabhängig von der Höhe der Dosis und der Dauer der Einnahme – eine Schwangerschaft eintritt oder besteht. Daher darf die Behandlung mit Tretinoin bei Frauen im gebärfähigen Alter nur durchgeführt werden, wenn alle im Folgenden aufgeführten Vorsichtsmassnahmen beachtet wurden:
•Die Patientin wurde von ihrem Arzt über die Gefahren bei Eintritt einer Schwangerschaft während und bis zu 1 Monat nach Beendigung der Behandlung mit Tretinoin informiert.
•Sie ist einverstanden, die zwingend vorgeschriebenen Kontrazeptionsmassnahmen (siehe auch «Kontraindikationen», «Interaktionen») zuverlässig durchzuführen, d.h. eine zuverlässige Verhütungsmethode ohne Unterbrechung während und 1 Monat nach Beendigung der Behandlung mit Tretinoin anzuwenden.
•Schwangerschaftstests müssen während der Therapie in monatlichen Abständen durchgeführt werden.
Sollte trotz dieser Vorsichtsmassnahmen unter der Behandlung mit Tretinoin oder bis zu 1 Monat nach Absetzen des Arzneimittels eine Schwangerschaft eintreten, besteht ein hohes Risiko für eine schwere fetale Missbildung, insbesondere wenn Tretinoin im ersten Schwangerschaftstrimenon verabreicht wurde.
Stillzeit
Vor Beginn einer Tretinoin-Therapie sollte abgestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Die Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen, kann während der Behandlung mit Tretinoin beeinträchtigt sein, vor allem wenn die Patienten an Schwindel oder starken Kopfschmerzen leiden.
Unerwünschte Wirkungen
Der Entscheid, die Behandlung abzubrechen oder weiterzuführen, sollte sich auf eine Beurteilung des Nutzens der Therapie im Vergleich zum Schweregrad der Nebenwirkungen stützen.
Bei Patienten, die mit den empfohlenen täglichen Dosen von Tretinoin behandelt werden, sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen Symptome wie bei einer A-Hypervitaminose.
In klinischen Studien wurde sehr häufig (in 75% der Fälle) eine Hyperleukozytose beobachtet, die mit dem sogenannten Retinsäuresyndrom (Retinoic Acid Syndrome, RAS) einhergehen kann. Ein RAS wurde bei vielen mit Tretinoin behandelten Patienten mit APL (in manchen klinischen Prüfungen bis zu 25%) beobachtet. Charakteristisch für ein RAS sind Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Hypotonie, Pleura- und Perikardergüsse, Ödeme, Gewichtszunahme, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen. Unbehandelt kann dieses Syndrom zum Tode führen.
Blut und Lymphsystem
Selten: Thrombozytosen, Basophilie mit oder ohne symptomatischer Histaminausschüttung (bei Patienten mit basophiler Differenzierung)
Immunsystem
Selten: Vaskulitis, hauptsächlich die Haut betreffend
Psychiatrische Störungen
>75%: Verwirrtheit, Angst, Depression, Schlafstörungen
Nervensystem
>75%: Kopfschmerzen, intrakranielle Druckerhöhung/Pseudotumor cerebri (hauptsächlich bei Kindern), Schwindel, Parästhesien
Augen
25%-50%: Sehstörungen, Trockenheit der Bindehaut
Ohr und Innenohr
25%-50%: Hörstörungen
Herz
50%-75%: Herzrhythmusstörungen, Rash, Ödeme
Selten: Arterielle oder venöse thrombotische Ereignisse wie zerebraler Insult, Myokardinfarkt, Niereninfarkt
Atmungsorgane
>75%: Trockenheit der Nase mit oder ohne Entzündungssymptome
50%-75%: Atemnot, respiratorische Insuffizienz, Pleuraerguss, Asthma-ähnliches Syndrom
Gastrointestinale Störungen
>75%: Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhöe, Appetitverlust, Pankreatitis
Haut
>75%: Cheilitis, Trockenheit, Erythem und Exanthem, Juckreiz, Schwitzen, Haarausfall.
Selten: Sweet Syndrom, Erythema nodosum
Muskelskelettsystem
50%-75%: Knochenschmerzen, Brustschmerzen
Selten: Muskelentzündungen
Reproduktionssystem und Brust
Selten: Genitalulzera
Allgemeine Störungen
>75%: Fieber, Schüttelfrost, Unwohlsein
Untersuchungen
50%-75%: Erhöhung der Serumtriglyceride, des Cholesterins, der Transaminasen (ALAT, ASAT) und des Creatinins
Selten: Hyperkalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Zur Anwendung von Tretinoin bei Kindern und Jugendlichen liegen nur beschränkte Sicherheitsinformationen vor. Es gibt einzelne Meldungen über verstärkte Nebenwirkungen, insbesondere über ein häufigeres Auftreten von Pseudotumor cerebri.
Überdosierung
Bei Überdosierung von Tretinoin können reversible Anzeichen einer A-Hypervitaminose (Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, mukokutane Symptome) auftreten. Eine spezielle Behandlung im Falle einer Überdosierung ist nicht bekannt, jedoch ist es wichtig, dass die Patienten in einer hämatologischen Abteilung behandelt werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01XX14
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Tretinoin ist ein natürlicher Metabolit von Retinol und zählt zur Substanzklasse der Retinoide, die natürliche und synthetische Analoga umfasst. Bei transformierten hämopoetischen Zelllinien, einschliesslich Zelllinien der myeloischen Leukämie des Menschen, induzierte Tretinoin in vitro die Zelldifferenzierung und hemmte die Zellproliferation. Der Wirkungsmechanismus bei der akuten Promyelozytenleukämie (APL) ist nicht bekannt. Er beruht möglicherweise auf einer veränderten Bindung von Tretinoin an den nukleären Retinsäure-Rezeptor RAR-α, wenn dieser durch Fusion mit einem als PML bezeichneten Protein verändert ist.
Klinische Wirksamkeit
Da es sich bei APL um eine seltene Krankheit handelt, sind klinische Daten limitiert. Vesanoid ist im Rahmen von vier offenen, nicht kontrollierten Studien bei 140 Patienten mit APL geprüft worden: In drei von Einzelprüfern durchgeführten Studien sowie in einer vom National Cancer Institute (NCI) unter Teilnahme von 56 Ärzten organisierten Studie zur Behandlung von Härtefällen. Der Prozentsatz der Fälle, bei denen sich eine komplette Remission (CR) einstellte, belief sich bei den Einzelprüferstudien auf global 62-90%, während die Ansprechquote in der Studie mit Härtefällen niedriger war (47%). Die zwei Hauptgründe für diese geringere Ansprechquote waren ein hoher Prozentsatz frühzeitiger Todesfälle in dieser Gruppe von schwer kranken Patienten sowie ein beträchtlicher Anteil von Patienten, die nicht auf die Behandlung mit Tretinoin ansprachen. Die Dauer (Median) bis zur CR belief sich gemäss einer Überlebensanalyse auf 41 bis 69 Tage (Maximum 109 Tage), wobei 84% der auf die Behandlung ansprechenden Patienten nach 90 Tagen eine CR erreichten.
Pharmakokinetik
Absorption
Nach oraler Verabreichung wird Tretinoin gut absorbiert, und die maximalen Plasmakonzentrationen werden bei gesunden Probanden nach drei Stunden erreicht. Die Absorption von Tretinoin kann intra- und interindividuell stark variieren. Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Tretinoin wurde nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass die Bioverfügbarkeit von Substanzen aus der Klasse der Retinoide durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht wird.
Distribution
Im Plasma ist Tretinoin grösstenteils an Plasmaproteine gebunden. Es wird keine Kumulation nach Mehrfachdosierung beobachtet und Tretinoin wird nicht in Körpergeweben gespeichert.
Metabolismus
Tretinoin wird zu 13-cis-Retinsäure isomerisiert und beide werden zu 4-oxo-Metaboliten oxidiert. Die Oxidation erfolgt über CYP2C8. Diese Metaboliten haben eine längere Halbwertzeit als Tretinoin und können zu einer gewissen Kumulation führen. Ferner findet Glukuronidierung statt. Bei kontinuierlicher Dosierung kann die Plasmakonzentration deutlich abnehmen und die Clearance erhöht sein, möglicherweise aufgrund der Induktion von Cytochrom P-450.
Elimination
Die Elimination erfolgt hauptsächlich (zu 60%) über die Nieren in Form von Metaboliten. Die durchschnittliche Halbwertszeit beträgt 0,7 Stunden. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg kehrt die Plasmakonzentration nach sieben bis zwölf Stunden wieder auf endogene Werte zurück.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurde nicht untersucht, ob bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz Dosisanpassungen notwendig sind.
Präklinische Daten
In Reproduktionsstudien bei Tieren wurde die teratogene Wirkung von Tretinoin nachgewiesen.
Es fanden sich keine Hinweise auf mutagene Wirkungen.
Sonstige Hinweise
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Zulassungsnummer
52775 (Swissmedic)
Zulassungsinhaberin
CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster