部份中文埃罗妥珠单抗处方资料（仅供参考）
商品名：Empliciti Trockensub
英文名：Elotuzumab
中文名：埃罗妥珠单抗冻干粉注射剂
生产商：百时美施贵宝
药品简介
2019年08月28日，欧盟委员会（EC）已批准免疫刺激疗法Empliciti（elotuzumab）联合Pomalyst（pomalidomide，泊马度胺）和低剂量地塞米松方案（EPd），用于既往已接受至少2种疗法（包括来那度胺[lenalidomide]和一种蛋白酶体抑制剂[PI]）并且接受最后一种疗法病情进展的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。
EPd是欧盟批准治疗R/R MM的第二种基于Empliciti的联合治疗方案。2016年5月，Empliciti联合来那度胺和低剂量地塞米松方案（ERd）获欧盟批准用于既往已接受过至少一种疗法的MM患者，此次批准使Empliciti成为欧洲首个获批治疗MM的免疫调节性抗体。在美国方面，ERd方案于2015年11月获批用于既往已接受1-3种疗法的MM患者，EPd方案于2018年11月获批用于既往已接受过至少2种疗法（包括来那度胺和一种PI）的MM患者。
作用机理
Elotuzumab是一种免疫刺激性人源化IgG1单克隆抗体，特异性靶向信号淋巴细胞激活分子家族成员7（SLAMF7）蛋白。SLAMF7在多发性骨髓瘤细胞中高表达，而与细胞遗传学异常无关。SLAMF7还可以在自然杀伤细胞（NK），正常浆细胞和其他免疫细胞上表达，包括一些T细胞亚群，单核细胞，B细胞，巨噬细胞和pDC（浆细胞样树突状细胞），但在正常实体组织或造血干细胞。
Elotuzumab通过SLAMF7途径和Fc受体直接激活天然杀伤细胞，从而增强体外抗骨髓瘤的活性。 Elotuzumab还将SLAMF7靶向骨髓瘤细胞，并通过与特定免疫细胞上的Fc受体相互作用，通过NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和巨噬细胞介导的抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）促进了骨髓瘤细胞的杀伤。在非临床模型中，依洛珠单抗与来那度胺，泊马利度胺或硼替佐米合用时已显示出协同活性。
适应症
Empliciti与来那度胺和地塞米松联合使用可治疗已接受至少一种先前治疗的成年患者多发性骨髓瘤。
Empliciti与普马利度胺和地塞米松联用，可用于治疗复发和难治性多发性骨髓瘤的成年患者，这些患者已接受至少两种先前的治疗方法，包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂，并且在最后的治疗方法中已显示出疾病进展。
用法与用量
预防与输液相关反应（IRR）的处方药
在Empliciti输液之前45-90分钟，必须给患者服用以下预防药物：
地塞米松8毫克静脉注射
H1阻滞剂：苯海拉明（口服或静脉注射25-50mg）或等效的H1阻滞剂。
H2阻滞剂：雷尼替丁（50mg静脉内或150mg口服）或等效的H2阻滞剂。
扑热息痛（口服650-1000mg）。
内部收益率的管理
如果在Empliciti管理期间发生≥2级IRR，则必须中断输液。当分离度降至≤1级时，应以0.5mL/min的速率重新开始Empliciti，并且可以容许每30分钟以0.5mL/min的速率逐渐增加，直到IRR发生的速率为止。如果没有IRR的重复发生，则可以恢复升级。
对于经历IRR的患者，应在Empliciti输注结束后的2小时内每30分钟监测一次生命体征。如果IRR再次发生，则必须停止Empliciti输液，并且当天不得重新开始输液。非常严重的IRR（≥3级）可能需要永久终止Empliciti治疗和紧急治疗。
来那度胺和地塞米松的给药方式
每个治疗周期为28天，给药时间表请参见表1。
治疗应持续到疾病进展或出现不可接受的毒性反应为止。
Empliciti的推荐剂量是每周两次，在前两个治疗周期的第1、8、15和22天，每周静脉注射10mg/kg体重（bw），此后在第1和15天，每2周静脉注射。
来那度胺的推荐剂量是在重复的28天周期的1-21天中每天口服一次25mg，并且在同一天的Empliciti输注后至少2小时口服一次。
地塞米松的给药方法如下：
在给予Empliciti的日子，应在Empliciti之前3至24小时内每天一次口服地塞米松28mg，再于第28天，第1、8、15和22天在Empliciti之前45至90分钟内静脉内给予8mg地塞米松。日周期。
在未给予Empliciti的情况下，但已计划使用地塞米松的剂量（第3周期的第8天和第22天以及所有随后的周期），应口服40 mg地塞米松。
Empliciti与来那度胺和地塞米松联用的推荐给药时间表（请参阅原处方）
有关来那度胺和地塞米松的更多信息，请参见相应的产品特征摘要。
泊马利度胺和地塞米松的给药方式
每个治疗周期为28天，给药时间表请参见表2。
治疗应持续到疾病进展或出现不可接受的毒性反应为止。
推荐的Empliciti剂量为在前两个周期的每个治疗周期的第1、8、15和22天每周静脉内给药10mg/kg bw，然后在每个治疗周期的第1天以20mg/kg bw静脉内给药。
推荐的pomalidomide剂量是在重复的28天周期的1-21天中每天口服一次4 mg，并且在同一天的Empliciti输注后至少2小时口服一次。
地塞米松用于≤75岁且≥75岁的成年人
在给予Empliciti的日期，≤75岁的患者在Empliciti之前3至24小时内口服地塞米松28mg，在Empliciti之前的45至90分钟之间口服8mg，对于大于75岁的患者，在3至3岁之间口服地塞米松8mg Empliciti前24小时加Empliciti前45至90分钟静脉滴注8毫克。
在不给予Empliciti的情况下，但已计划使用地塞米松的剂量（第3周期的第8、15和22天及以后的所有周期），对≤75岁的患者口服40毫克，对≥75岁的患者口服20毫克老的。
Empliciti与pomalidomide和地塞米松联用的推荐给药时间表（请参阅原处方）
有关pomalidomide和地塞米松的更多信息，请参见相应的产品特征摘要。
有关输注速率的说明，请参见下面的给药方法。
剂量延迟，中断或终止
如果该方案中的一种药物的剂量被延迟，中断或中止，则其他药物的治疗可能会按计划继续进行。但是，如果口服或静脉内地塞米松被延迟或中止，则应根据临床判断（例如超敏反应风险）给予Empliciti。
特殊人群
老年
对于65岁以上的患者，Empliciti无需调整​​剂量。Empliciti在≥85岁的患者中的疗效和安全性数据非常有限。地塞米松与波马利度合用的剂量可根据年龄进行调整。参见75岁以下且75岁以上的成年人的地塞米松给药。
肾功能不全
轻度（肌酐清除率（CrCl）= 60-89mL/min），中度（CrCl = 30-59 mL/min），重度（CrCl<30 mL/min）或肾功能不全的患者无需调整Empliciti的剂量终末期肾脏疾病需要透析。
肝功能不全
对于轻度肝功能不全（总胆红素（TB）≤正常上限（ULN）并且天冬氨酸转氨酶（AST）>ULN或TB <1至1.5×ULN和任何AST）的患者，无需为Empliciti调整剂量。在中度（TB> 1.5至3×ULN和任何AST）或重度（TB> 3×ULN和任何AST）肝功能不全的患者中，尚未对Empliciti进行研究（请参阅5.2节）。
小儿
在小儿人群中，Empliciti没有用于多发性骨髓瘤的适应症。
给药方法
Empliciti仅用于静脉内使用。
Empliciti的输注速度10mg/kg体重
重构和稀释后的溶液必须以0.5mL/min的注入速度开始给药。如果对输液的耐受性良好，则可以按照表3中的说明逐步增加输液速度。最大输液速度应不超过5mL/min。
Empliciti的输注速度10mg/kg体重（请参阅原处方）
*继续这个速度直到输液完成。
Empliciti的输注速度20mg/kg体重
配制和稀释后的溶液必须以3mL/min的注入速度开始给药。如果对输液的耐受性良好，则可以按表4所述逐步提高输液速度。最大输液速度应不超过5mL/min。
以10mg/kg bw的剂量升至5mL/min的患者在首次以20mg/kg bw的剂量输注时，必须将速率降低至3mL/min。
Empliciti的输注速度20mg/kg体重（请参阅原处方）
继续这个速度直到输液完成。
有关在给药前重新配制和稀释Empliciti的说明。
禁忌症
对活性物质或所列的任何赋形剂过敏。
在开始治疗之前，必须咨询来那度胺，泊马利度胺和地塞米松与Empliciti组合使用的产品特征摘要。
保质期
未打开的小瓶
3年。
重建和稀释后
重新配制的溶液应立即从小瓶中转移到输液袋中。
重构和稀释后的溶液在使用过程中具有化学和物理稳定性，已在2°C-8°C的温度下保持24小时，并且避光。
从微生物学的角度来看，应立即使用输注溶液。 如果不立即使用，则用户应负责使用前的使用时间和使用条件，通常在2°C-8°C避光的条件下，存放时间不得超过24小时。不要冷冻重新配制或稀释的溶液。在20°C-25°C和室温下，输注溶液最多可在整个24小时中最多存储8小时。这8小时应包括产品管理时间。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/7222/smpc
------------------------------------------
Empliciti Trockensubstanz 300mg Durchstechflasche
Fachinformationen
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Elotuzumab.
Elotuzumab ist ein humanisierter rekombinanter monoklonaler Antikörper, der durch rekombinante DNA-Technologie in NS0-Zellen produziert wird.
Hilfsstoffe
Saccharose (hergestellt aus gentechnisch veränderten Zuckerrüben), Natriumcitrat, Citronensäure Monohydrat, Polysorbat 80 (hergestellt aus gentechnisch verändertem Mais).
Empliciti 300 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Jede Durchstechflasche zu 300 mg enthält 0,17 mmol (3,9 mg) Natrium.
Empliciti 400 mg Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Jede Durchstechflasche zu 400 mg enthält 0,23 mmol (5,3 mg) Natrium.
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung: Durchstechflasche mit jeweils 300 mg und 400 mg Elotuzumab.
Nach der Rekonstitution enthält jeder ml des Infusionskonzentrats 25 mg Elotuzumab.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Empliciti ist in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason für die Behandlung des multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten indiziert, die zuvor eine oder mehrere Therapien erhalten haben und die Progredienz oder eine Unverträglichkeit zur letzten Therapie gezeigt haben.
Empliciti ist in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason für die Behandlung des multiplen Myeloms bei erwachsenen Patienten indiziert, die zuvor mindestens zwei Therapien inklusive Lenalidomid und einen Proteasom-Inhibitor erhalten haben und die Progredienz zur letzten Therapie gezeigt haben.
Dosierung/Anwendung
Die Therapie mit Elotuzumab muss von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung des multiplen Myeloms eingeleitet und überwacht werden.
Vor jeder Dosis Empliciti müssen die Patienten eine Prämedikation erhalten, siehe «Prämedikation».
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Prämedikation
Die Dexamethason, H1-Blocker, H2-Blocker und Paracetamol umfassende Prämedikation muss vor der Infusion von Elotuzumab verabreicht werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Dexamethason-Gabe wird an Tagen mit Empliciti-Gabe in eine orale und eine intravenöse Dosis aufgeteilt und wie in Tabelle 1 und 2 dargestellt verabreicht.
Zudem muss die folgende Prämedikation 45‑90 Minuten vor der Empliciti-Infusion verabreicht werden:
H1-Blocker: Diphenhydramin (25‑50 mg oral oder intravenös) oder ein gleichwertiger H1-Blocker.
H2-Blocker: Ranitidin (50 mg intravenös oder 150 mg oral) oder ein gleichwertiger H2-Blocker.
Paracetamol (650‑1000 mg oral).
Übliche Dosierung
Dosierung zur Verabreichung in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
Die empfohlene Dosis von Empliciti beträgt 10 mg/kg für die wöchentliche intravenöse Verabreichung (Zyklus von 28 Tagen) an den Tagen 1, 8, 15, und 22 für die ersten zwei Zyklen und anschliessend alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 15, wenn es mit Lenalidomid und Dexamethason verabreicht wird.
Das Dosierungsschema wird in Tabelle 1 dargestellt.
Tabelle 1: Empfohlenes Dosierungsschema für Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason
* Die folgende Prämedikation 45‑90 Minuten vor der Empliciti-Infusion verabreichen: 8 mg Dexamethason‡ intravenös, H1-Blocker: Diphenhydramin (25‑50 mg oral oder intravenös) oder äquivalent; H2-Blocker: Ranitidin (50 mg intravenös oder 150 mg oral) oder äquivalent; Paracetamol (650‑1000 mg oral).
† Die empfohlene orale Dosis von Lenalidomid beträgt 25 mg einmal täglich an den Tagen 1‑21 bei wiederholten Zyklen von 28 Tagen und muss, falls am gleichen Tag verabreicht, frühestens 2 Stunden nach der Verabreichung von Empliciti eingenommen werden.
‡ Dexamethason sollte folgendermassen verabreicht werden: An den Tagen, an denen Empliciti verabreicht wird, sollten 28 mg Dexamethason oral einmal täglich zwischen 3 und 24 Stunden vor Empliciti eingenommen, und zusätzlich 8 mg intravenös zwischen 45 und 90 Minuten vor der Empliciti Infusion verabreicht werden. An Tagen, an denen Empliciti nicht verabreicht wird, sollten 40 mg Dexamethason oral einmal täglich eingenommen werden.
Zusätzliche Informationen bezüglich Lenalidomid und Dexamethason finden Sie in der entsprechenden Fachinformation.
Dosierung zur Verabreichung in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason
Die empfohlene Dosis von Empliciti beträgt 10 mg/kg für die wöchentliche intravenöse Verabreichung (Zyklus von 28 Tagen) an den Tagen 1, 8, 15, und 22 für die ersten zwei Zyklen und anschliessend 20 mg/kg am Tag 1 jedes Zyklus.
Das Dosierungsschema wird in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Empfohlenes Dosierungsschema für Empliciti in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason
* Die folgende Prämedikation 45‑90 Minuten vor der Empliciti-Infusion verabreichen: 8 mg Dexamethason‡ intravenös, H1-Blocker: Diphenhydramin (25‑50 mg oral oder intravenös) oder äquivalent; H2-Blocker: Ranitidin (50 mg intravenös oder 150 mg oral) oder äquivalent; Paracetamol (650‑1000 mg oral).
† Die empfohlene orale Dosis von Pomalidomid beträgt 4 mg einmal täglich an den Tagen 1‑21 bei wiederholten Zyklen von 28 Tagen und muss, falls am gleichen Tag verabreicht, frühestens 2 Stunden nach der Verabreichung von Empliciti eingenommen werden.
‡ Dexamethason sollte folgendermassen verabreicht werden: An den Tagen, an denen Empliciti verabreicht wird, sollten für Patienten ≤75 Jahre 28 mg Dexamethason oral einmal täglich zwischen 3 und 24 Stunden vor Empliciti eingenommen, und zusätzlich 8 mg intravenös zwischen 45 und 90 Minuten vor der Empliciti Infusion verabreicht werden und für Patienten >75 Jahre sollten 8 mg Dexamethason oral einmal täglich zwischen 3 und 24 Stunden vor Empliciti eingenommen, und zusätzlich 8 mg intravenös zwischen 45 und 90 Minuten vor der Empliciti Infusion verabreicht werden. An Tagen, an denen Empliciti nicht verabreicht wird, sollten 40 mg Dexamethason oral einmal täglich für Patienten ≤75 Jahre und 20 mg Dexamethason oral einmal täglich für Patienten >75 Jahre eingenommen werden.
Zusätzliche Informationen bezüglich Pomalidomid und Dexamethason finden Sie in der entsprechenden Fachinformation.
Therapiedauer
Die Behandlung sollte bis zum Auftreten einer Progression der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Empliciti ist ein monoklonaler Antikörper vom Typ IgG1, der ähnlich wie andere Antikörper über verschiedene Wege ausgeschieden werden kann. Es ist nicht zu erwarten, dass die hepatische Ausscheidung eine wichtige Rolle bei der Exkretion von Empliciti spielt. Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wird bei Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung für Empliciti empfohlen. Empliciti wurde bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
In einer Studie zur Beurteilung von Empliciti bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung unterschieden sich die pharmakokinetischen Eigenschaften von Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason nicht signifikant zwischen Patienten mit normaler Nierenfunktion, mit schwerer Nierenfunktionsstörung ohne Dialysenotwendigkeit oder terminaler Niereninsuffizienz mit Dialysenotwendigkeit. Für Patienten mit leichter, moderater oder schwerer Nierenfunktionsstörung oder terminaler Niereninsuffizienz mit Dialysenotwendigkeit ist keine Dosisanpassung von Empliciti erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Für ältere Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung von Elotuzumab erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Es gibt keine relevante Anwendung von Empliciti bei Kindern und Jugendlichen für die Indikation von multiplem Myelom.
Verzögerung, Unterbrechung oder Abbruch der Therapie
Falls die Verabreichung eines im Dosierungsschema aufgeführten Arzneimittels verzögert, unterbrochen oder eingestellt wird, kann die Behandlung mit den anderen Medikamenten wie geplant fortgesetzt werden. Falls jedoch eine Verzögerung der Gabe oder ein Absetzen von Dexamethason erfolgt, sollte die weitere Verabreichung von Empliciti nach klinischem Ermessen erfolgen (basierend auf dem Risiko einer Überempfindlichkeit) (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die Infusionsrate sollte nach einer ≥ Grad 2 Infusionsreaktion geändert werden.
Art der Anwendung
Empliciti ist ausschliesslich für die intravenöse Verabreichung bestimmt.
Infusionsrate für Empliciti 10 mg/kg
Die Verabreichung der verdünnten rekonstituierten Lösung muss bei einer Infusionsrate von 0,5 ml pro Minute eingeleitet werden. Bei einer guten Verträglichkeit kann die Infusionsrate schrittweise erhöht werden, wie in Tabelle 3 beschrieben. Die maximale Infusionsrate sollte 5 ml pro Minute nicht überschreiten.
Tabelle 3: Infusionsrate für Empliciti 10 mg/kg
* Diese Infusionsrate fortsetzen, bis die Infusion abgeschlossen ist.
Infusionsrate für Empliciti 20 mg/kg
Die Verabreichung der verdünnten rekonstituierten Lösung muss bei einer Infusionsrate von 3 ml pro Minute eingeleitet werden. Bei einer guten Verträglichkeit kann die Infusionsrate schrittweise erhöht werden, wie in Tabelle 4 beschrieben. Die maximale Infusionsrate sollte 5 ml pro Minute nicht überschreiten.
Patienten, die auf 5 ml pro Minute bei 10 mg/kg Dosis eskaliert sind, müssen die Rate bei der ersten Infusion von 20 mg/kg auf 3 ml pro Minute senken.
Tabelle 4: Infusionsrate für Empliciti 20 mg/kg
* Diese Infusionsrate fortsetzen, bis die Infusion abgeschlossen ist.
Management der Infusionsreaktionen
Tritt während der Verabreichung von Empliciti eine Infusionsreaktion von≥ Grad 2 auf, muss die Infusion unterbrochen werden. Nach Rückgang auf ≤ Grad 1 kann Empliciti erneut mit einer Infusionsrate von 0,5 ml/min verabreicht werden. Je nach Verträglichkeit, kann die Infusionsrate schrittweise um 0,5 ml/min alle 30 Minuten erhöht werden bis zur Rate, bei der die Infusionsreaktion aufgetreten ist. Wenn sich die Infusionsreaktion nicht wiederholt, kann die Erhöhung fortgesetzt werden (siehe Tabelle 3 und 4).
Bei Patienten, die eine Infusionsreaktion erleiden, sollten die Vitalparameter alle 30 Minuten bis und mit 2 Stunden nach Beendigung der Empliciti-Infusion überwacht werden. Falls die Infusionsreaktion erneut auftritt, muss die Empliciti-Infusion gestoppt werden und darf an diesem Tag nicht wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Sehr schwere Infusionsreaktionen können ein dauerhaftes Absetzen der Empliciti-Therapie und eine Notfallbehandlung erfordern.
Eine Verzögerung der Verabreichung bzw. Änderung der Dosis für Dexamethason, Lenalidomid und Pomalidomid ist gemäss klinischem Ermessen vorzunehmen.
Anweisungen zur Rekonstitution und Verdünnung von Empliciti vor der Anwendung sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung: Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung und sonstige Hinweise zur Handhabung» zu finden.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe - gemäss Zusammensetzung.
Empliciti wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet. Daher gelten die für diese Arzneimittel anwendbaren Kontraindikationen ebenfalls für die Empliciti-Kombinations-Therapie. Vor Beginn mit der Therapie müssen die Fachinformationen aller Arzneimittel, die in Kombination mit Empliciti verwendet werden, konsultiert werden.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Infusionsreaktion
Elotuzumab kann Infusionsreaktionen verursachen. In der Studie CA204-004 wurde bei ungefähr 10% der Patienten, die mit Empliciti, Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden, über Infusionsreaktionen berichtet. Sämtliche Berichte von Infusionsreaktionen waren ≤ Grad 3. Grad 3 Infusionsreaktionen traten bei 1% der Patienten auf. Zu den häufigsten Symptomen einer Infusionsreaktion zählten Fieber, Schüttelfrost und Hypertonie. In CA204-004 war bei 5% der Patienten aufgrund einer Infusionsreaktion ein Unterbruch der Verabreichung von Empliciti für eine mediane Dauer von 25 Minuten erforderlich, und bei 1% der Patienten wurde die Verabreichung aufgrund von Infusionsreaktionen eingestellt. Von den Patienten mit einer Infusionsreaktion trat diese bei 70% (23/33) während der Verabreichung der ersten Dosis auf.
In der Studie CA204-125 wurde bei ungefähr 3% der Patienten, die mit Empliciti, Pomalidomid und Dexamethason behandelt wurden, über Infusionsreaktionen berichtet. Sämtliche Berichte von Infusionsreaktionen waren Grad 1 oder 2 und traten während des ersten Behandlungszyklus auf. In dieser Studie brach kein Patient aufgrund einer Infusionsreaktion ab.
Die Dexamethason, H1-Blocker, H2-Blocker und Paracetamol umfassende Prämedikation muss vor der Empliciti-Infusion verabreicht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung: Prämedikation»).
Im Falle einer Grad ≥2 Infusionsreaktion sollte die Empliciti-Infusion unterbrochen werden und entsprechende medizinische und unterstützende Massnahmen ergriffen werden. Die Vitalparameter sollten alle 30 Minuten bis und mit 2 Stunden nach Beendigung der Empliciti-Infusion überwacht werden. Sobald die Reaktion abgeklungen ist (≤ Grad 1), kann die Verabreichung von Empliciti mit der anfänglichen Infusionrate von 0,5 ml pro Minute wieder aufgenommen werden. Wenn die Symptome nicht wiederholt auftreten, kann die Infusionsrate schrittweise alle 30 Minuten bis auf maximal 5 ml pro Minute erhöht werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Sehr schwere Infusionsreaktionen können ein dauerhaftes Absetzen der Empliciti-Therapie und eine Notfallbehandlung erfordern. Bei Patienten mit leichten Infusionsreaktionen kann Empliciti mit einer reduzierten Infusionsrate und unter sorgfältiger Überwachung verabreicht werden.
Infektionen
In klinischen Studien war die Inzidenz von Infektionen, einschliesslich Pneumonie, bei den mit Empliciti behandelten Patienten höher. In der grössten klinischen Studie bei Patienten mit Multiplem Myelom (n=635), wurden bei 81,4% der Patienten mit Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (E-Ld) und bei 74,4% der Patienten mit Lenalidomid und Dexamethason (Ld) über Infektionen berichtet. Infektionen vom Grad 3-4 wurden bei 28% der mit E-Ld behandelten Patienten und bei 24,3% der mit Ld behandelten Patienten berichtet. Vereinzelt traten tödliche Infektionen auf. Diese wurden bei 2,5% der mit E-Ld behandelten Patienten und bei 2,2% der mit Ld behandelten Patienten berichtet.
In einer klinischen Studie bei Patienten mit Multiplem Myelom (CA204125; N=115) wurden bei 65% der Patienten mit Empliciti in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (E-Pd) und bei 65,5% der Patienten mit Pomalidomid und Dexamethason (Pd) über Infektionen berichtet. Infektionen vom Grad 3-4 wurden bei 13,3% bzw. 21,8% der mit E-Pd und Pd behandelten Patienten berichtet. Abbrüche aufgrund von Infektionen traten bei 6,7% der mit E-Pd behandelten Patienten und bei 5,5% der mit Pd behandelten Patienten auf. Tödliche Infektionen wurden bei 5,0% der mit E-Pd behandelten Patienten und bei 3,6% der mit Pd behandelten Patienten berichtet.
Patienten sollten überwacht und Infektionen mit entsprechender Behandlung therapiert werden.
Zusätzliche primäre Malignitäten (SPMs)
In einer klinischen Studie bei Patienten mit Multiplem Myelom, welche die Behandlung mit Empliciti kombiniert mit Lenalidomid und Dexamethason mit der Behandlung mit Lenalidomid und Dexamethason (CA204004) verglichen hat, war die Inzidenz von SPMs, speziell der solider Tumore und Nicht-Melanom Hautkrebs in den mit Empliciti behandelten Patienten höher (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
SPMs werden bekannter Weise mit einer Lenalidomid-Exposition in Zusammenhang gebracht. Diese war bei Patienten, die mit Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason behandelt wurden, länger als im Vergleich zu Lenalidomid und Dexamethason. Die Anzahl der hämatologischen Malignitäten war in beiden Behandlungsarmen gleich. Patienten sollten hinsichtlich der Entwicklung von SPMs überwacht werden.
In einer klinischen Studie bei Patienten mit Multiplem Myelom, welche die Behandlung mit Empliciti kombiniert mit Pomalidomid und Dexamethason mit der Behandlung mit Pomalidomid und Dexamethason (CA204125) verglichen hat, wurden SPMs nur bei Patienten beobachtet, die mit Pd behandelt wurden (1,8%). Es wurden keine SPMs bei Patienten beobachtet, die mit E-Pd behandelt wurden.
Mit Empliciti in Kombination verwendete Arzneimittel
Empliciti wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet. Daher gelten die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, die für diese Arzneimittel anwendbar sind, ebenfalls für die Empliciti-Kombinations-Therapie, einschliesslich dem potenziellen Risiko fötaler Schäden, der Übertragung von Wirkstoff ins Sperma und Blut sowie des Verbots von Blut- und/oder Samenspenden. Vor Beginn der Therapie müssen die Fachinformationen aller Arzneimittel, die in Kombination mit Empliciti verwendet werden, konsultiert werden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»). Patienten, die Empliciti in Kombination mit Lenalidomid oder Pomalidomid erhalten, sollten die Massnahmen zur Schwangerschaftsverhütung von Lenalidomid respektive Pomalidomid einhalten.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Interaktionen
Elotuzumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper. Aus diesem Grund wurden keine pharmakokinetischen Interaktionsstudien durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht durch Cytochrom-P450-(CYP)-Enzyme oder andere arzneimittelmetabolisierende Enzyme metabolisiert werden, wird nicht erwartet, dass die Hemmung oder Induktion dieser Enzyme durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel die Pharmakokinetik von Elotuzumab beeinträchtigt.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Zur Anwendung von Elotuzumab bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Es wurden keine Reproduktionsstudien an Tieren mit Elotuzumab durchgeführt. Empliciti in Kombination mit Lenalidomid oder Pomalidomid sollte nicht während einer Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine wirksame Empfängnisverhütung verwenden, verabreicht werden, ausser der klinische Zustand der Frau erfordert eine Behandlung mit Elotuzumab.
Mit Empliciti in Kombination verwendete Arzneimittel
Wenn Empliciti mit Lenalidomid oder Pomalidomid verwendet wird, besteht das Risiko fötaler Schäden, einschliesslich schwerer lebensbedrohlicher menschlicher Geburtsfehler, die mit diesen Wirkstoffen verbunden sind. Die Anforderung, eine Schwangerschaft zu vermeiden (einschliesslich Tests und Empfängnisverhütung) ist strikt zu befolgen. Lenalidomid und Pomalidomid sind im Blut und Sperma von Patienten, die diese Arzneimittel erhalten, vorhanden. Patienten, die Empliciti in Kombination mit Lenalidomid oder Pomalidomid erhalten, sollten die Massnahmen zur Schwangerschaftsverhütung von Lenalidomid oder Pomalidomid einhalten (siehe die entsprechende Fachinformation).
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Empliciti in die menschliche Muttermilch übergeht. Publizierte Daten legen nahe, dass keine bedeutenden Mengen an Antikörpern über die Muttermilch in den Kreislauf von Neugeborenen und Säuglingen übergehen. Aufgrund der Möglichkeit von unerwünschten Wirkungen bei gestillten Säuglingen muss jedoch unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter entschieden werden, ob das Stillen beendet oder die Behandlung mit Empliciti abgesetzt bzw. auf die Behandlung verzichtet wird.
Fertilität
Es wurden keine präklinischen toxikologischen Fertilitätsstudien mit Elotuzumab durchgeführt. Die Wirkung von Elotuzumab auf die männliche oder weibliche Fruchtbarkeit ist daher unbekannt.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
Basierend auf den berichteten unerwünschten Wirkungen, ist nicht zu erwarten, dass Empliciti die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Patienten mit Infusionsreaktionen sollten darauf hingewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind.
Unerwünschte Wirkungen
Die unten beschriebenen Sicherheitsdaten basieren auf der Verabreichung verschiedener Dosen Elotuzumab in Kombination mit anderen Anti‑Myelom-Wirkstoffen (N=682). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis mässig (Grad 1 oder 2).
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die im Rahmen von klinischen Studien mit Elotuzumab behandelt wurden, sind in Tabelle 5 dargestellt.
Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten mit multiplem Myelom unter Behandlung mit Empliciti.
a Der Begriff Pneumonie ist ein übergeordneter Begriff für folgende Bezeichnungen: Pneumonie, atypische Pneumonie, Bronchopneumonie, lobäre Pneumonie, bakterielle Pneumonie, Pilzpneumonie, Grippepneumonie und Pneumokokken-Pneumonie.
b Der Begriff Herpes Zoster ist ein übergeordneter Begriff für folgende Bezeichnungen: Herpes Zoster, oraler Herpes, Herpesvirusinfektion und ophthalmischer Herpes Zoster.
c Lymphopenie beinhaltet folgende Begriffe: Lymphopenie und Lymphozytenzahl vermindert.
d Husten beinhaltet folgende Begriffe: Husten, produktiver Husten und Hustensyndrom der oberen Atemwege.
e Die Infusionsreaktion basierte auf der Beurteilung des Prüfarztes nach CRF für die Studien CA204-004, CA204-007, CA204-009, CA204-125, CA204-142 und Phase 2-Teil von HuLuc63-1703 und basierend auf dem bevorzugten Begriff der «infusionsbedingte Reaktion» für die Studien CA204-005, HuLuc63-1702 und Phase 1-Teil von HuLuc63-1703.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für eine Immunogenität gegenüber Empliciti.
Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason:
390 Patienten, die in vier klinischen Studien mit Empliciti behandelt wurden, konnten auf Anti‑Produkt-Antikörper beurteilt werden. Unter Verwendung eines Elektrochemilumineszenz-Verfahrens (ECL-Assay) wurden 72 Patienten (18,5%) positiv auf behandlungsbedingte Anti-Produkt-Antikörper getestet. In der Studie CA204-004 wurden bei 19 von 299 Patienten neutralisierende Antikörper festgestellt. Bei den meisten Patienten trat Immunogenität zu einem frühen Zeitpunkt der Behandlung auf, war transient und ging nach 2 bis 4 Monaten zurück.
Empliciti in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason:
53 Patienten, die mit Empliciti behandelt wurden, konnten auf Anti‑Produkt-Antikörper beurteilt werden. Unter Verwendung eines Elektrochemilumineszenz-Verfahrens (ECL-Assay) wurden 19 Patienten (36%) positiv auf behandlungsbedingte Anti-Produkt-Antikörper getestet.
Bei allen diesen 19 Patienten traten Anti-Produkt-Antikörper innerhalb der ersten 2 Monate nach Beginn der Empliciti-Behandlung auf. Bei 18 (85%) dieser 19 Patienten, gingen die Anti-Produkt-Antikörper nach 2 bis 3 Monate zurück.
Bei 2 von 53 Patienten, die für das Vorhandensein von neutralisierenden Antikörpern in der klinischen Studie CA204-125 auswertbar waren, wurden neutralisierende Antikörper nachgewiesen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Die Dosis von Empliciti, bei der schwere Toxizität auftritt, ist nicht bekannt.
Im Fall einer Überdosierung sind die Patienten eng auf Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen zu überwachen, und es sollte eine angemessene symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
Es wurde über einen Patienten mit einer Überdosierung von 23,3 mg/kg Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason berichtet.
Der Patient zeigte keine Infusionsreaktion, keine Symptome, benötigte keine Behandlung wegen der Überdosis und konnte die Empliciti-Therapie fortsetzen.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
L01XC23
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper.
Wirkungsmechanismus
Elotuzumab ist ein immunstimulatorischer, humanisierter monoklonaler Antikörper vom Typ IgG1, der speziell auf das Protein SLAMF7 (Signaling Lymphocyte Activation Molecule Family Member 7) abzielt. SLAMF7 ist auf den multiplen Myelomzellen stark und unabhängig von zytogenetischen Anomalien exprimiert. SLAMF7 ist ebenfalls auf natürlichen Killerzellen, Plasmazellen sowie bedeutend geringer auf spezifischen Immunzellen-Untergruppen exprimiert. Es wird aber nicht auf normalem festen Gewebe oder hämatopoetischen Stammzellen festgestellt.
Elotuzumab aktiviert die natürlichen Killerzellen direkt sowohl via SLAMF7 als auch über die Fc-Rezeptoren und verstärkt dadurch die Anti‑Myelom-Aktivität in-vitro. Elotuzumab zielt ebenfalls auf SLAMF7 auf Myelomzellen ab und unterstützt die Wechselwirkung mit natürlichen Killerzellen, um das Abtöten von Myelomzellen durch die antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) und die antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (antibody-dependant cellular phagocytosis, ADCP) zu begünstigen. In präklinischen Modellen hat Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid oder Pomalidomid synergistische Aktivität gezeigt.
Pharmakodynamik
Herz-Elektrophysiologie
Bei mit Empliciti behandelten Patienten wurden basierend auf dem Fridericia-Korrekturverfahren keine Änderungen im Mittelwert des QT-Intervalls festgestellt. Die mögliche Auswirkung von Elotuzumab in einer Dosierung von 10 und 20 mg/kg auf die Verlängerung des QTc-Intervalls wurde bei 41 Patienten, entweder als Monotherapie oder in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason, beurteilt.
Klinische Wirksamkeit
Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (CA204-004)
CA204-004 ist eine randomisierte open-label Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom durchgeführt, die zuvor eine bis drei Therapien erhalten hatten. Bei allen Patienten wurde im Anschluss an ihre letzte Therapie eine Progression dokumentiert.
Insgesamt 646 Patienten erhielten randomisiert in einem Verhältnis von 1:1 entweder Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und einer niedrigen Dosis Dexamethason (n=321) oder Lenalidomid und eine niedrige Dosis Dexamethason (n=325). Die Behandlung wurde in Zyklen von 4 Wochen bis zu einer Progression der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität durchgeführt. Alle 4 Wochen wurde das Ansprechen des Tumors auf die Therapie bewertet.
Demographische und Baseline-Charakteristika waren in beiden Behandlungsgruppen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 66 Jahre (in einer Altersspanne von 37 bis 91); 57% der Patienten waren älter als 65 Jahre; 60% der Patienten waren männlich; die Studienpopulation bestand zu 84% aus Patienten mit weisser Hautfarbe, zu 10% aus Patienten asiatischer Herkunft und zu 4% aus Patienten mit schwarzer Hautfarbe. Das ISS-Stadium war I bei 43%, II bei 32% und III bei 21% der Patienten. Die zytogenetischen Kategorien mit hohem Risiko del17p und t(4;14) waren bei jeweils 32% und 9% der Patienten vorhanden. Im Mittel (median) hatten die Patienten zuvor zwei Therapien erhalten. 35% der Patienten waren refraktär (Progression während oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapie) und 65% hatten einen Rückfall (Progression später als 60 Tage nach der letzten Therapie). Vorherige Therapien umfassten: Stammzelltransplantation (54%), Bortezomib (70%), Melphalan (65%), Thalidomid (48%) und Lenalidomid (6%).
Die primären Endpunkte dieser Studie waren progressionsfreies Überleben (PFS, progression free survival) bewertet nach Risikoquotienten und Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR).
Das progressionsfreie Überleben war signifikant verbessert in der Gruppe die mit Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (E-Ld) behandelt wurde im Vergleich mit der Gruppe die mit Lenalidomid und Dexamethason (Ld) behandelt wurde, mit einer Hazard Ratio von 0.68 (97.61% CI: 0.55, 0.85; p-Wert 0.0001). Die 1- und 2-Jahres PFS-Rate für die E-Ld Behandlung betrugen 68% und 39%, respektive, verglichen mit 56% und 26%, respektive, für die Ld Behandlung. Medianes PFS betrug 18.5 Monate (95% CI: 16.5, 21.4) für E-Ld und 14.3 Monate (95% CI: 12.0, 16.0) für Ld.
Das verbesserte PFS war für alle Untergruppen konsistent, unabhängig von Alter (<65 gegenüber ≥65), Vorhandensein oder Abwesenheit zytogenetischer Kategorien del 17p oder t(4;14), ISS-Stadium, vorheriger immunmodulatorischer Exposition, vorheriger Bortezomib-Exposition, Rückfall- oder refraktärem Status oder der Nierenfunktion.
Die Gesamtansprechrate war signifikant höher bei E-Ld im Vergleich zu Ld mit 78.5% (252/321; 95% CI: 73.6, 82.9) bei E-Ld und 65.5% (213/325; 95% CI: 60.1, 70.7) bei Ld (p-Wert 0.0002).
Auch wenn Daten zum Gesamtüberleben (OS, overall survival) noch nicht erhältlich sind, scheint sich ein Trend zu zeigen, welcher die Behandlung mit Empliciti in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason favorisiert. Es gab weniger Todesfälle in der Studiengruppe, die mit E-Ld behandelt wurde (94 [29%]) als in der Studiengruppe, die mit Ld behandelt wurde (116 [36%]).
Empliciti in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (CA204-125)
CA204125 ist eine randomisierte open-label, Phase 2 Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Empliciti in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (E-Pd) bei Patienten mit Multiplem Myelom, die zuvor mindestens zwei Therapien erhalten haben, darunter Lenalidomid und einen Proteasomeninhibitor (PI), und bei welchen unter der letzten Therapie eine Progression der Krankheit aufgetreten war.
Insgesamt 117 Patienten erhielten randomisiert in einem Verhältnis von 1:1 entweder Empliciti in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason (E-Pd; n=60) oder Pomalidomid und Dexamethason (Pd; n=57). Die Behandlung wurde in Zyklen von 4 Wochen (28-Tage-Zyklus) bis zu einer Progression der Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität durchgeführt. Elotuzumab wurde intravenös verabreicht in einer Dosis von 10 mg/kg jede Woche für die ersten 2 Zyklen und danach 20 mg/kg alle 4 Wochen.
Vor der Empliciti Infusion wurde Dexamethason verabreicht. Dexamethason wurde an den Tagen 1, 8, 15 und 22 von jedem Zyklus verabreicht. In den Wochen mit einer Empliciti Infusion wurde Dexamethason als geteilte Dosis verabreicht: Patienten ≤75 Jahre erhielten eine orale Dosis von 28 mg und eine intravenöse Dosis von 8 mg, Patienten >75 Jahre erhielten eine orale Dosis von 8 mg und eine intravenöse Dosis von 8 mg. In Wochen ohne Empliciti-Infusion und in der Kontrollgruppe wurde Dexamethason bei Patienten ≤75 Jahre als orale Dosis von 40 mg und bei Patienten >75 Jahre als orale Dosis von 20 mg Dexamethason verabreicht. Alle 4 Wochen wurde das Ansprechen des Tumors auf die Therapie bewertet.
Demographische und Baseline-Charakteristika waren in beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 67 Jahre (in einer Altersspanne von 36 bis 81); 62% der Patienten waren älter als 65 Jahre; 57% der Patienten waren männlich; die Studienpopulation bestand zu 77% aus Patienten mit weisser Hautfarbe, zu 21% aus Patienten asiatischer Herkunft und zu 1% aus Patienten mit schwarzer Hautfarbe. Das International Staging System (ISS)-Stadium war I bei 50%, II bei 38% und III bei 12% der Patienten. Chromosomale Abnormalitäten, ermittelt durch FISH Analyse von del(17p), t(4;14) und t(14;16) waren bei jeweils 5%, 11% und 7% der Patienten vorhanden. Im Mittel (median) hatten die Patienten zuvor drei Therapien erhalten. 87% der Patienten waren refraktär gegenüber Lenalidomid, 80% waren refraktär gegenüber einem PI und 70% waren sowohl refraktär gegenüber Lenalidomid als auch gegenüber einem PI. Vorherige Therapien beinhalteten Stammzelltransplantation (55%), Bortezomib (100%), Lenalidomid (99%), Cyclophosphamid (66%), Melphalan (63%), Carfilzomib (21%) und Daratumumab (3%). Die mediane Anzahl Behandlungszyklen war 9 im E-Pd Arm und 5 im Pd Arm.
Der primäre Endpunkt war Progressionsfreies Überleben (PFS), beurteilt durch den Prüfarzt nach modifizierten Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG). Das mediane PFS in der ITT war 10,25 Monate (95% CI: 5,59; NE) im E-Pd Arm und 4,67 Monate (95% CI: 2,83; 7,16) im Pd Arm. HR= 0.54 (95% CI: 0.34, 0.86; p= 0.0078). PFS in der ITT, beurteilt durch den Prüfarzt, wurde in verschiedenen Untergruppen analysiert, darunter Alter (<65 Jahre vs. ≥65 Jahre), Ethnie, ISS-Stadium, vorherige Therapien, Transplantation, Risikokategorie, ECOG Status, Kreatinin clearance und zytogenetische Abnormalitäten. Unabhängig von der analysierten Untergruppe war das PFS im Allgemeinen konsistent mit dem PFS in der ITT Population.
ORR beurteilt durch den Prüfarzt und Gesamtüberleben (OS) wurden als sekundäre Endpunkte untersucht. ORR betrug im E-Pd Arm 53,3% (95% CI: 40,0, 66,3) und im Pd Arm 26,3% (95% CI: 15,5, 39,7). OS Daten waren zum Zeitpunkt des data cut-off (29 November 2018) noch unreif. Insgesamt waren 40 (67%) Patienten im E-Pd Arm am Leben und 29 (51%) Patienten im Pd Arm, HR= 0.54 (95% CI: 0.3, 0,96). Das mediane OS wurde für die E-Pd Behandlungsgruppe nicht erreicht und war 17.41 Monate (95% CI: 13.83, NE) für die Pd Behandlungsgruppe.
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von Elotuzumab wurde bei Patienten mit multiplem Myelom in einer Dosierung zwischen 0,5 und 20 mg/kg untersucht.
Absorption
Keine Absorptionsdaten verfügbar.
Distribution
Basierend auf einer Populations-PK-Analyse entsprach das Verteilungsvolumen von Elotuzumab in etwa dem Serumvolumen und schien unabhängig von der Dosis zu sein. Das geschätzte Distributionsvolumen im Steady-State bei dem empfohlenen Dosierungsschema in Kombination mit Lenalidomid/Dexamethason oder Pomalidomid/Dexamethason beträgt 5,7 L bzw. 5,6 L.
Metabolismus
Der Metabolismus von Elotuzumab wurde nicht untersucht. Elotuzumab ist ein monoklonaler Antikörper vom Typ IgG1, der ähnlich wie andere Antikörper über verschiedene Wege ausgeschieden werden kann.
Elimination
Bei einer Erhöhung der Dosis von 0,5 bis 20 mg/kg weist Elotuzumab eine nichtlineare Pharmakokinetik mit einer abnehmenden Clearance auf, was auf eine zielvermittelte Ausscheidung hinweist und zu überproportionalen Zunahmen in der AUC führt.
Basierend auf einer Populations-PK-Analyse beträgt die geschätzte Zeit um den Steady-State zu erreichen etwa 6 Wochen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Basierend auf der Analyse einer Populations-PK unter Verwendung der Daten von 440 Patienten erhöht sich die Ausscheidung von Elotuzumab mit zunehmendem Körpergewicht. Die Analyse der Populations-PK deutete darauf hin, dass die folgenden Faktoren sich nicht klinisch bedeutend auf die Ausscheidung von Elotuzumab auswirken: Alter, Geschlecht, asiatische Ethnizität, Baseline-LDH, Albumin, Nierenfunktionsstörung, leichte Leberfunktionsstörung, und Koadministration mit Lenalidomid/Dexamethason oder Pomalidomid/Dexamethason.
Leberfunktionsstörungen
Die Auswirkung von Leberfunktionsstörungen auf die Clearance von Empliciti wurde anhand von Populations-PK-Analysen bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamt-Bilirubin [TB] geringer oder gleich der oberen Grenze für normal [ULN] und AST grösser als ULN oder TB geringer als 1 bis 1,5 x ULN und beliebige AST; N = 33) beurteilt. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Clearance von Empliciti bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung und Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt. Elotuzumab wurde nicht bei Patienten mit mässiger (TB grösser als 1,5 bis 3 x ULN und beliebige AST) oder schwerer Leberfunktionsstörung (TB grösser als 3 x ULN und beliebige AST) untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
In einer open-label Studie (CA204-007) wurde die Pharmakokinetik von Elotuzumab in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom und unterschiedlichen Graden an Nierenfunktionsstörungen (klassifiziert mithilfe von CrCL-Werten) beurteilt. Die Auswirkung von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Elotuzumab wurde bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl >90 ml/min; N = 8), mit schwerer Nierenfunktionsstörung ohne Dialysenotwendigkeit (CrCl <30 ml/min; N = 9) oder mit terminaler Niereninsuffizienz mit Dialysenotwendigkeit (CrCl <30 ml/min; n = 9) beurteilt. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Elotuzumab zwischen Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (mit und ohne Dialyse) und Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Präklinische Daten
Elotuzumab erkennt nur das menschliche SLAMF7-Protein. Demzufolge, ist die Relevanz der durchgeführten präklinischen Studien begrenzt.
Mutagenität
Für Elotuzumab sind keine Daten zur Mutagenität bei Tieren oder Menschen verfügbar.
Karzinogenität
Für Elotuzumab sind keine Daten zur Karzinogenität bei Tieren oder Menschen verfügbar.
Reproduktionsfertilität
Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Elotuzumab durchgeführt
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Nach Rekonstitution und Verdünnung
Die rekonstituierte Lösung sollte unverzüglich aus der Durchstechflasche in den Infusionsbeutel überführt werden.
Die chemische und physikalische Haltbarkeit der rekonstituierten und verdünnten Lösung wurde unter lichtgeschützter Aufbewahrung bei 2 °C-8 °C für 24 Stunden nachgewiesen.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort infundiert werden. Wenn die Lösung nicht sofort verwendet wird, liegt die Verantwortung für Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Verabreichung beim Anwender. Die Infusionslösung sollte normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C-8 °C und vor Licht geschützt aufbewahrt werden. Sowohl die rekonstituierte als auch die verdünnte Lösung nicht einfrieren. Die Infusionslösung kann maximal 8 Stunden von den insgesamt 24 Stunden bei 20 °C-25 °C und Raumlicht aufbewahrt werden. Diese Zeitspanne von 8 Stunden sollte die Zeitdauer für die Infusion des Arzneimittels mit beinhalten.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Hinweise für die Handhabung
Art und Inhalte der Behältnisse
Empliciti wird in einer 20 ml-Durchstechflasche (Typ I Glas) geliefert, verschlossen mit einem 20 mm grossen Stopfen und versiegelt mit einem Flip-Off-Verschluss aus Aluminium. Jede Durchstechflasche enthält entweder 300 mg oder 400 mg Elotuzumab. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml Konzentrat 25 mg Elotuzumab.
Besondere Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung und sonstige Hinweise zur Handhabung
Berechnung der Dosis
Berechnen Sie die Dosis (mg) und bestimmen Sie die Anzahl der benötigten Durchstechflaschen für die auf dem Gewicht des Patienten basierende Dosis (10 mg/kg oder 20 mg/kg). Es kann mehr als eine Durchstechflasche Empliciti erforderlich sein, um die Gesamtdosis für den Patienten zu erhalten.
Die gesamte Elotuzumab-Dosis in mg ist gleich das Gewicht des Patienten in kg multipliziert mit der Elotuzumab-Dosis (10 oder 20 mg/kg, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Rekonstitution
Wie in Tabelle 6 gezeigt, muss jede Durchstechflasche Empliciti mit einer angemessenen Spritze und einer 18 Gauge oder kleineren Injektionsnadel, aseptisch rekonstituiert werden. Während der Zugabe von sterilisiertem Wasser für Injektionszwecke kann ein leichter Gegendruck zu spüren sein, der als normal gilt.
Tabelle 6: Anweisungen zur Rekonstitution
* Jede Durchstechflasche enthält 40 mg Überfüllung um die Entnahme von 300 mg respektive 400 mg in einer Konzentration von 25 mg/ml zu gewährleisten.
Halten Sie die Durchstechflasche aufrecht und schwenken Sie die Lösung, indem Sie die Flasche drehen, um das Lyophilisat aufzulösen. Drehen Sie die Durchstechflasche anschliessend einige Male um, um sämtliches Pulver, das sich eventuell an der Oberseite der Flasche oder am Stopfen befindet, aufzulösen. Kräftige Bewegung vermeiden, NICHT SCHÜTTELN. Das Lyophilisat sollte sich in weniger als 10 Minuten auflösen.
Nachdem die verbleibenden Feststoffe vollständig aufgelöst sind, lassen Sie das rekonstituierte Konzentrat für 5 bis 10 Minuten ruhen. Das Konzentrat wird zu einer farblosen bis leicht gelblichen, klaren bis stark opaleszenten Lösung. Empliciti sollte vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Falls das Konzentrat Partikel oder Verfärbung aufweist, darf es nicht verwendet werden.
Anschliessend an die Rekonstitution muss das Empliciti-Konzentrat wie nachfolgend beschrieben weiter verdünnt werden:
Sobald die Rekonstitution abgeschlossen ist, können vor der Verabreichung an den Patienten 16 ml aus der Durchstechflasche mit 400 mg bzw. 12 ml aus der Durchstechflasche mit 300 mg für die weitere Verdünnung mit 0,9% Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder 5% Glukose-Injektionslösung entnommen werden. Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung, je nach Gewicht und Dosis des Patienten, mit 100‑400 ml der 0,9% Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder der 5% Glukose-Injektionslösung in einem Infusionsbeutel aus Polyvinylchlorid oder Polyolefin. Mischen Sie die Infusion vorsichtig durch manuelle Drehung. NICHT SCHÜTTELN. Das Volumen der 0,9% Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder der 5% Glukose-Injektionslösung sollte so angepasst werden, dass jede Dosis Empliciti 5 ml/kg des Patientengewichts nicht überschreitet. Die entstandene Empliciti-Konzentration muss zwischen 1,0 mg/ml und 6,0 mg/ml liegen. Konzentrationen von Empliciti-Infusionslösungen an der oberen Grenze führen zu einem niedrigeren Volumen der Infusionsflüssigkeit und ermöglichen eine kürzere Infusionszeit.
Verabreichung
Die vollständige Empliciti-Infusion wird mit einem Infusionsbesteck und einem sterilen, nicht‑pyrogenen Filter mit geringer Proteinbindung (mit einer Porengrösse von 0,2‑1,2 µm) und unter Verwendung einer automatischen Infusionspumpe verabreicht. Empliciti sollte mit einer Infusionsrate von 0,5 ml pro Minute eingeleitet werden. Bei guter Verträglichkeit kann die Infusionsrate schrittweise erhöht werden, wie in Tabelle 3 und 4 beschrieben. Die maximale Infusionsrate sollte 5 ml pro Minute nicht überschreiten.
Entsorgung
Verbliebene Restmengen der Infusionslösung nicht zur weiteren Verwendung lagern. Alle nicht verwendeten Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind gemäss den lokalen Bestimmungen zu entsorgen.
Zulassungsnummer
65920 (Swissmedic)
Zulassungsinhaberin
Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen