部份中文帕比司他处方资料（仅供参考）
英文名：panobinostat
商品名：Farydak Kaps
中文名：帕比司他硬胶囊
生产商：诺华制药
药品简介
2015年9月6日，抗癌药Farydak (panobinostat)获欧盟批准，成为首个获得欧盟批准用于治疗多发性骨髓瘤的HDAC抑制剂，须与硼替佐米、地塞米松联合使用，适用于曾接受过硼替佐米和一种免疫调节剂治疗但复发的多发性骨髓瘤患者。
多发性骨髓瘤是一种目前尚无法治愈的B细胞恶性肿瘤疾病。以白细胞入侵骨髓为特征，在欧洲大约有8.4万人受此疾病困扰。
Panobinostat通过抑制组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的活性而发挥作用。这一过程可能延缓了多发性骨髓瘤患者体内浆细胞的过度增殖，或导致这些危险细胞死亡。
作用机理
Farydak是一种组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）抑制剂，可在纳摩尔浓度下抑制HDAC的酶促活性。HDAC催化从组蛋白和一些非组蛋白的赖氨酸残基上去除乙酰基。HDAC活性的抑制导致组蛋白的乙酰化增加，这是一种表观遗传学改变，导致染色质松弛，从而导致转录激活。在体外，panobinostat引起乙酰化组蛋白和其他蛋白质的积累，诱导某些转化细胞的细胞周期停滞和/或凋亡。在用panobinostat治疗的小鼠的异种移植物中观察到乙酰化组蛋白水平升高。Panobinostat与正常细胞相比，对肿瘤细胞具有更大的细胞毒性。
适应症
Farydak与硼替佐米和地塞米松联用，可用于治疗已接受至少两种先前治疗方案（包括硼替佐米和免疫调节剂）的复发和/或难治性多发性骨髓瘤的成年患者。
用法与用量
剂量和给药方法
第一阶段治疗：
第1－8个周期，每周期为3个星期（总时间为24周）
帕比司他:20mg口服，每日一次，每周三次，每周期使用两周休息一周。
硼替佐米1.3mg/平米，每周两次静脉注射，每周期使用两周休息一周
地塞米松20mg，口服，在用硼替佐米的当天和第二天
第二阶段治疗：
第9－16个周期，每周期为3个星期（总时间为24周）
患者达到临床获益（评价标准为SD，PR，MR，nCR，或CR），没有严重的持续毒副反应，此时可考虑在修改剂量的基础上继续另外8个周期的治疗。
帕比司他:20mg口服，每日一次，每周三次，每周期使用两周休息一周。
硼替佐米1.3mg/平米，每周一次静脉注射，每周期使用两周休息一周
地塞米松20mg，口服，在用硼替佐米的当天和第二天
保质期
4年
特殊的储存注意事项
请勿在30°C以上的温度下存放。
存放在原始包装中以防潮。
容器的性质和内容
含6粒胶囊的PVC/PCTFE/Alu泡罩。
包含6、12或24粒胶囊的包装。
完整说明资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/12137/smpc
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Farydak
mmpharm GmbH
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Panobinostatum(ut panobinostatii lactas anhydrous).
Hilfsstoffe
Mannitolum, Cellulosum microcristallinum, Amylum pregelificatum, Magnesii stearas, Gelatinum, Titanii dioxidum (E171), Lacca, Ferrum oxidum nigrum (E 172), Ammoniae solutio 28 per centum, alcohol isopropylicus, alcohol butylicus, propylenglycolum.
10mg Hartkapsel zusätzlich in der Kapselhülle: Ferrum oxidum flavum (E 172), Brillantblau FCF (E133, CI 42090).
15 mg Hartkapsel zusätzlich in der Kapselhülle: Ferrum oxidum flavum (E 172), Ferrum oxidum rubrum (E 172).
20mg Hartkapsel zusätzlich in der Kapselhülle: Ferrum oxidum rubrum (E 172).
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Hartkapseln
10 mg Hartkapsel: Jede Hartkapsel enthält 10 mg Panobinostat als freie Base entsprechend 12.576 mg Panobinostat-Laktat wasserfrei (hellgrüne Hartkapsel mit der Aufschrift «LBH 10 mg»).
15 mg Hartkapsel: Jede Hartkapsel enthält 15 mg Panobinostat als freie Base entsprechend 18.864 mg Panobinostat-Laktat wasserfrei (orange Hartkapsel mit der Aufschrift «LBH 15 mg»).
20 mg Hartkapsel: Jede Hartkapsel enthält 20 mg Panobinostat als freie Base entsprechend 25.152 mg Panobinostat-Laktat wasserfrei (rote Hartkapsel mit der Aufschrift «LBH 20 mg»).
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Farydak ist in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom indiziert, die mindestens zwei vorhergehende Therapien erhalten haben, inklusive Bortezomib und einen immunmodulatorischen Wirkstoff und nicht refraktär auf Bortezomib sind.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung mit Farydak sollte von einem in der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt durchgeführt werden.
Dosierung
Die empfohlene Anfangsdosis von Farydak beträgt 20 mg einmal täglich oral an Tag 1, 3, 5, 8, 10 und 12 eines 21-tägigen Zyklus. Die Patienten sollten zunächst 8 Behandlungszyklen erhalten. Wenn sich ein klinischer Nutzen zeigt, sollte die Behandlung über weitere acht Zyklen fortgesetzt werden. Die Gesamtbehandlungsdauer beträgt bis zu 16 Zyklen (48 Wochen).
Farydak wird in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason entsprechend dem Dosierungsplan in Tabelle 1 und Tabelle 2 verabreicht. Vor der Behandlung einer Kombinationstherapie sollten die Fachinformationen von Bortezomib und Dexamethason konsultiert werden, um zu beurteilen ob eine Dosisreduktion erforderlich ist.
Die empfohlene Bortezomibdosis beträgt 1.3 mg/m2 per Injektion. Die empfohlene Dexamethasondosis beträgt 20 mg oral mit oder ohne Nahrung.
Präklinische Daten
Sicherheitspharmakologie
Sicherheitspharmakologische Studien weisen darauf hin, dass eine Interaktion von Panobinostat mit vitalen Funktionen des respiratorischen Systems und des zentralen Nervensystems unwahrscheinlich ist. Elektrophysiologische In-vitro-Daten und In-vivo-Telemetriestudien an Hunden zeigten übereinstimmend Signale für eine QT Verlängerung.
Mutagenität und Karzinogenität
Panobinostat wies im Ames-Test ein mutagenes Potential auf; in Lymphozyten des menschlichen peripheren Blutes kam es in vitro zu endo-reduplikativen Wirkungen, und in einer COMET-Studie mit L5178Y-Mauslymphomzellen traten in vivo DNS-Schäden auf. Alle diese Effekte werden auf den pharmakologischen Wirkmechanismus zurückgeführt.
Es wurden keine Studien zur Karzinogenität mit Panobinostat durchgeführt. Allerdings, basierend auf den positiven Signalen für Genotoxizität/Mutagenität ist für Panobinostat mit einem karzinogenen Potenzial zu rechnen.
Reproduktionstoxizität
Basierend auf den Tierstudien kann die Wahrscheinlichkeit, dass Farydak das Risiko sowohl eines Fruchttodes als auch von Abnormitäten der Skelettentwicklung erhöht, als hoch bezeichnet werden. Reproduktionsstudien an trächtigen Ratten führten nach oraler Gabe zu embryofötaler Letalität und zu einer Zunahme an Skelettvariationen und -anomalien (zusätzliche Wirbel und Rippen, Zunahme geringfügiger Skelettvariationen) bei Dosen, die ausserdem maternale Toxizität und ein geringeres fötales Gewicht verursachten. Die höchste Dosis ohne beobachtete unerwünschte Nebenwirkungen (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) betrug bei trächtigen Ratten 10 mg/kg/Tag und entsprach einer systemischen Exposition, die geringer war als die Exposition beim Menschen bei der therapeutischen Dosis von 20 mg (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC). Bei trächtigen Kaninchen traten embryofötale Letalität und eine Zunahme an Skelettanomalien (zusätzliche Brustbein-Segmente, zusätzliche Rippen, Zunahme geringfügiger Skelettvariationen, verzögerte Ossifikation und Variationen der Brustbein-Segmente) auf. Ausserdem wurden ein Rückgang des fötalen Körpergewichts und maternale Toxizität festgestellt. Der NOAEL in Zusammenhang mit diesen Befunden bei trächtigen Kaninchen betrug 10 mg/kg/Tag (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC).
Die Wirkungen von Panobinostat auf die Geburt sowie auf postnatales Wachstum und Reifung wurden nicht in Tierstudien untersucht.
Fertilität
In einer oralen Fertilitätsstudie an Ratten wurde Panobinostat in Dosen von 10, 30 und 100 mg/kg dreimal wöchentlich (an den Tagen 1, 3 und 5) für 2 Wochen vor der Paarung, während der Paarungsphase und an den Gestationstagen 0, 3 und 6 an weibliche Tiere verabreicht. Eine Zunahme an frühen Resorptionen wurde bei weiblichen Ratten bei Dosen von ≥30 mg/kg beobachtet. Eine Abnahme der mütterlichen Nahrungsaufnahme und eine Abnahme des Körpergewichts traten bei diesen Dosen ebenfalls auf und könnten zu der Wirkung beigetragen haben. Die höchste Dosis ohne beobachtete unerwünschte Nebenwirkungen auf die maternale Fertilität betrug 10 mg/kg. In derselben Studie wurden keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität bei Verabreichung von Panobinostat während vier Wochen oral in gleicher Dosis und nach dem gleichen Regime beobachtet. In einer 4- bzw. 13-wöchigen oralen Toxizitätsstudie mit wiederholter Dosisgabe von 0.15 bis zu 1.5 mg/kg bzw. 1.5 bis 1.0 mg/kg bei Hunden (Sicherheitsfaktor <1 basierend auf AUC) wurde Prostata-Atrophie mit Verminderung der sekretorischen Granula bzw. testikuläre Degeneration, Oligospermie und vermehrter epididymaler Debris beobachtet. Diese Effekte waren auch nach einer vierwöchigen Erholungsphase nicht vollständig reversibel. Daher sollten auch männliche Patienten auf ein mögliches Fertilitätsrisiko hingewiesen werden.
Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe
Die primären Zielorgane der Toxizität bei Ratten und Hunden waren nach Gabe von Panobinostat das erythropoietische, myelopoietische und lymphatische System. Bei Hunden wurden bei Dosierungen zwischen 0.15 und 1.5 mg/kg Veränderungen des Gastrointestinaltrakts beobachtet, die Diarrhö, Dilatation der Dünndarmkrypten mit nekrotischem Debris und inflammatorischen Zellen sowie Einzelzellnekrosen epithelialer Zellen aus dem Bereich der Kardia umfassten. Ulzerative Läsionen des Gastrointestinaltrakts wurden nach täglicher Gabe in embryofetalen Entwicklungsstudien mit wiederholter Dosierung von ≥100 mg/kg/Tag an Ratten sowie bei Dosen von ≥80 mg/kg/Tag an Kaninchen beobachtet.
In 13-wöchigen oralen Studien an Ratten und Hunden kam es zu Veränderungen der Schilddrüsenhormone, u.a. zu einer Abnahme des Triiodthyronins (T3) unter Dosen von ≥10 mg/kg bei Ratten und 1.5→1.0 mg/kg bei Hunden sowie zu einer Abnahme des Tetraiodthyronins (T4) (männliche Tiere) und des thyreoideastimulierenden Hormons (TSH) (weibliche Tiere) unter Dosen von 100 mg/kg bei Ratten.
In tierexperimentellen Studien beobachtete histopathologische Veränderungen
Bei Ratten und Hunden wurden histopathologische und funktionelle Veränderungen der Schilddrüse festgestellt. Diese umfassten Verringerungen des follikulären Kolloids und epitheliale Vakuolenbildung in 4-wöchigen Studien bei Hunden mit oraler Gabe von ≥0.15 mg/kg sowie dosisabhängige Zunahmen von Follikelhypertrophien bei Ratten nach 26-wöchiger Gabe von Dosen ≥10 mg/kg. Bei einer Ratte wurde in der 26-wöchigen Studie unter einer Dosis von 75 mg/kg auch ein benignes follikuläres Adenom der Schilddrüse beobachtet. Das Fehlen einer signifikanten und nachhaltigen Erhöhung des TSH zusammen mit den zytostatischen/zytotoxischen Wirkungen von Panobinostat in der Schilddrüse lassen vermuten, dass das Adenom wahrscheinlich nicht durch Panobinostat verursacht wurde.
Bei Ratten wurde ausserdem unter einer Dosis von 100 mg/kg eine Hyperostose der Femurkavität beobachtet.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Arzneimittel sind für Kinder unerreichbar aufzubewahren.
Nicht über 30°C lagern.
In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit und Licht zu schützen.
Hinweise für die Handhabung
Keine speziellen Massnahmen erforderlich.
Zulassungsnummer
61878 (Swissmedic)
Zulassungsinhaberin
mmpharm GmbH, Cham
Stand der Information