部份中文纳武单抗处方资料（仅供参考）
英文名：nivolumab
商品名：OPDIVO
中文名：纳武单抗注射剂
生产商：施贵宝公司
药品介绍
Opdivo(nivolumab 中文药名：纳武单抗)获欧盟批准首个PD-1疗法治疗晚期黑色素瘤及肺癌、晚期 (转移性) 肾细胞癌有效的PD-1药物.
批准日期：2014年7月（日本） 2014年12月22日（FDA批准）；2015年6月23日（欧盟批准）
主治及用法
OPDIVO是指示用于与患者的治疗的受体程序性死亡-1（PD-1）阻断抗体：
•V600 BRAF野生型不能切除或转移性黑素瘤，作为单一药剂。
•BRAF V600突变阳性不能切除或转移性黑素瘤，作为单一药剂。该指示被批准用于基于无进展生存期加速审批。继续批准该指示可在验证和临床获益说明在验证试验队伍。
•不能切除或转移性黑色素瘤，与易普利姆玛的组合。该指示被批准用于基于无进展生存期加速审批。继续批准该指示可在验证和临床获益说明在验证试验队伍。
•或铂类化疗后转移性非小细胞肺癌和进展。患者EGFR或ALK基因肿瘤畸变应该有疾病进展的FDA批准治疗前接受OPDIVO这些像差。
•谁已经接受过抗血管生成治疗晚期肾细胞癌。
用法用量
管理作为一个静脉滴注60分钟。
•不能手术切除或转移性黑色素瘤
•OPDIVO 3毫克/公斤，每2个星期。
•OPDIVO与易普利姆玛：OPDIVO 1毫克/公斤，其次是易普利姆玛在同一天，每3周为4次​​，然后OPDIVO 3毫克/公斤，每2周。
•转移性非小细胞肺癌
•OPDIVO 3毫克/公斤，每2个星期。
•晚期肾细胞癌
•OPDIVO 3毫克/公斤，每2个星期。
剂型的优势和
注射：40毫克/ 4毫升和100毫克/在单剂量小瓶10毫升溶液。
注：本品瑞士上市
OPDIVO Inf Konz 40 mg/4ml (iH 12/15)
OPDIVO Inf Konz 100 mg/10ml (iH 12/15)
Fachinformation des Arzneimittel-Kompendium der Schweiz®
OPDIVO®
Bristol-Myers Squibb SA
AMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Nivolumab.
Hilfsstoffe: Natriumcitrat-Dihydrat, Natriumchlorid, Mannitol (E421), Pentetsäure (Diethylentriaminpentaessigsäure), Polysorbat 80, Wasser für Injektionszwecke.
Jeder ml Konzentrat enthält 0,1 mmol (entsprechend 2,5 mg) Natrium.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (steriles Konzentrat).
Klare bis opaleszierende, farblose bis blass gelbe Flüssigkeit, die wenige helle Partikel enthalten kann. Die Lösung hat einen pH-Wert von etwa 6,0 und eine Osmolalität von ungefähr 340 mOsm/kg.
Jeder ml Konzentrat enthält 10 mg Nivolumab.
Eine Durchstechflasche von 4 ml enthält 40 mg Nivolumab.
Eine Durchstechflasche von 10 ml enthält 100 mg Nivolumab.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
OPDIVO ist für die Behandlung von lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) nach vorangegangener Chemotherapie indiziert.
Dosierung/Anwendung
Die Behandlung muss von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung von Krebs eingeleitet und überwacht werden.
Dosierung
Die empfohlene Dosierung von OPDIVO ist 3 mg/kg intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wird oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wird.
Anwendung
OPDIVO ist nur zur intravenösen Verabreichung bestimmt. Es wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht. Die Infusion muss durch einen sterilen, nichtpyrogenen In‑Line-Filter mit geringer Proteinbindung und einer Porengrösse von 0,2‑1,2 µm verabreicht werden.
OPDIVO darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolus-Injektion verabreicht werden.
Die erforderliche Gesamtdosis OPDIVO kann direkt als Lösung mit 10 mg/ml infundiert werden oder kann mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion oder Glukoselösung 50 mg/ml (5%) zur Injektion auf eine Konzentration von nicht weniger als 1 mg/ml verdünnt werden.
Anweisungen zur Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung, sind im Abschnitt «Sonstige Hinweise - Hinweise für die Handhabung und Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung» zu finden.
Dosisanpassungen und weitere Hinweise für die sichere Anwendung
Eine Erhöhung oder Reduktion der Dosis wird nicht empfohlen. Eine Verzögerung der Dosierung oder ein Absetzen kann basierend auf der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein. Richtlinien für das dauerhafte Absetzen oder das Aufschieben von Dosen sind in Tabelle 1 beschrieben. Ausführliche Richtlinien zum Umgang mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
Tabelle 1: Empfohlene Behandlungsumstellungen für OPDIV
Hinweis: Die Toxizitätsgrade entsprechen den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI‑CTCAE v4).
a Empfehlungen für die Anwendung von Hormonersatztherapie finden Sie im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO bei Patienten unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Spezielle Dosierungsempfehlungen
Ältere Patienten
Insgesamt wurden keine Unterschiede hinsichtlich Sicherheit und Wirksamkeit zwischen älteren (≥65 Jahre) und jüngeren (<65 Jahre) Patienten berichtet. Für ältere Patienten (≥65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO wurde bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Populationspharmakokinetik (PK) ist bei Patienten mit leichter oder moderater Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die Datenlage bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können.
Patienten mit Leberfunktionsstörung
Die Sicherheit und Wirksamkeit von OPDIVO wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Basierend auf den Ergebnissen der Populations-PK ist bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die Datenlage bei Patienten mit moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung ist zu begrenzt, um Schlussfolgerungen bei dieser Population ziehen zu können. OPDIVO muss bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Gesamt-Bilirubin >1,5× bis 3× die Obergrenze des Normalwerts [ULN] und jegliche AST) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamt-Bilirubin >3× ULN und jegliche AST) mit Vorsicht verabreicht werden.
Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe (siehe Abschnitt «Zusammensetzung»).
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Nivolumab wird mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen in Verbindung gebracht. Eine andere Ätiologie sollte ausgeschlossen und die Verwendung einer immunsuppressiven Therapie in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten kontinuierlich überwacht werden, da eine unerwünschte Wirkung von Nivolumab jederzeit während oder nach dem Absetzen einer Nivolumab-Therapie auftreten kann.
Wenn Immunsuppression mit Kortikosteroiden zur Behandlung einer unerwünschten Wirkung verwendet wird, sollte bei Einsetzen einer Verbesserung ein Ausschleichen über mindestens 1 Monat eingeleitet werden. Eine schnelle Reduzierung kann zu einer Verschlechterung oder einem Wiederauftreten der unerwünschten Wirkung führen. Wenn es trotz Anwendung von Kortikosteroiden zu einer Verschlechterung kommt oder keine Besserung eintritt, sollten nicht-steroidhaltige immunsuppressive Therapien verabreicht werden. Die Behandlung mit Nivolumab sollte nicht wieder aufgenommen werden, während der Patient immunsuppressive Kortikosteroiddosen oder eine andere immunsuppressive Therapie erhält. Antibiotika-Prophylaxe sollte bei Patienten unter einer immunsuppressiven Therapie verwendet werden, um opportunistische Infektionen zu vermeiden.
Die Behandlung mit Nivolumab muss bei Wiederauftreten einer schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkung und lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Pneumonitis
Schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich mit Todesfolge, wurde unter der Behandlung mit Nivolumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis wie radiologische Veränderungen (z.B. fokale milchglasartige Dichteanhebung, unregelmässige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei einer (symptomatischen) Pneumonitis Grad 2 sollte Nivolumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht werden. Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Kolitis
Schwere Diarrhö oder Kolitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Durchfall und zusätzliche Symptome der Kolitis wie Bauchschmerzen und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 sollte Nivolumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, muss Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden.
Für Diarrhö oder Kolitis Grad 2 sollte Nivolumab aufgeschoben werden. Eine anhaltende Diarrhö oder Kolitis sollte mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Hepatitis
Schwere Hepatitis wurde bei der Behandlung mit Nivolumab beobachtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hepatitis wie erhöhte Transaminasewerte und Gesamt-Bilirubinspiegel überwacht werden. Infektiöse und krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Bei erhöhten Transaminasen- oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 3 oder 4 muss Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei erhöhten Transaminasenwerten oder Gesamt-Bilirubinspiegeln Grad 2 sollte Nivolumab aufgeschoben werden. Anhaltende Erhöhungen dieser Laborwerte sollten mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent behandelt werden. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht. Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Nephritis oder Nierenfunktionsstörung
Schwere Nephritis und Nierenfunktionsstörung wurden bei der Behandlung mit Nivolumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Nephritis und Nierenfunktionsstörung überwacht werden. Bei den meisten Patienten kommt es zu einem asymptomatischen Anstieg des Serum-Kreatinins. Krankheitsbedingte Ätiologien sollten ausgeschlossen werden.
Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 4 muss Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden.
Bei einem erhöhten Serum-Kreatinin-Spiegel Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Nivolumab aufgeschoben werden. Eine Behandlung mit Kortikosteroiden mit einer Dosis von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollte eingeleitet werden. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Wenn trotz der Einleitung einer Behandlung mit Kortikosteroiden eine Verschlechterung oder keine Verbesserung eintritt, sollte die Kortikosteroid-Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent erhöht und Nivolumab muss in diesem Fall dauerhaft abgesetzt werden.
Immunvermittelte Endokrinopathien
Schwere Endokrinopathien, einschliesslich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus und diabetische Ketoazidose wurden bei der Behandlung mit Nivolumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien, sowie auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion (zu Beginn der Behandlung, regelmässig während der Behandlung und wenn angezeigt nach klinischem Ermessen) überwacht werden. Bei den Patienten können Müdigkeit, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Bauchschmerzen, veränderte Stuhlgewohnheiten und Hypotonie auftreten oder unspezifische Symptome, die anderen Ursachen wie Hirnmetastasen oder der zugrunde liegenden Erkrankung ähneln, beobachtet werden. Soweit keine alternative Ätiologie identifiziert wurde, sollten Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermittelt betrachtet werden.
Bei einer symptomatischen Hypothyreose sollte Nivolumab aufgeschoben und eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer symptomatischen Hyperthyreose sollte Nivolumab aufgeschoben und eine Behandlung mit Thyreostatika soweit erforderlich eingeleitet werden. Kortikosteroide in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent sollten in Betracht gezogen werden, wenn ein Verdacht auf eine akute Entzündung der Schilddrüse besteht. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Die Schilddrüsenfunktion sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Hormon-Substitutionstherapie verwendet wird.
Bei einer symptomatischen Nebenniereninsuffizienz sollte Nivolumab aufgeschoben und eine physiologische Kortikosteroid-Substitutionstherapie soweit erforderlich eingeleitet werden. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und die Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass eine angemessene Kortikosteroid-Substitutionstherapie angewendet wird.
Bei symptomatischer Hypophysitis Grad 2 oder 3, sollte die Behandlung mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Hormonersatztherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf akute Entzündung der Hypophyse sollte auch eine Behandlung mit Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Methylprednisolon-Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden, falls erforderlich. Bei einer lebensbedrohlichen (Grad 4) Hypophysitis muss Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollten weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hormonersatztherapie angewandt wird.
Bei symptomatischem Diabetes mellitus sollte die Behandlung mit Nivolumab aufgeschoben und bei Bedarf mit einer Insulinersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel sollte weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Insulinersatztherapie angewandt wird.
Immunvermittelter Hautausschlag
Schwerer Hautausschlag wurde unter Nivolumab beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Nivolumab sollte bei Hautausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Hautausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Hautausschlag sollte mit hochdosierten Kortikosteroiden in einer Dosis von 1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison-Äquivalenten behandelt werden.
Sonstige schwere Hautreaktionen
Seltene Fälle von Stevens-Johnson Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse (einschliesslich letaler Verläufe) wurden unter Nivolumab beobachtet. Sobald Haut- bzw. Schleimhautreaktionen auftreten, die Anlass zum Verdacht auf derartige schwerwiegende Reaktionen geben, muss OPDIVO dauerhaft abgesetzt und angemessene unterstützende Massnahmen unverzüglich eingeleitet werden.
Vorsicht ist geboten, wenn für einen Patienten, der zuvor bei Behandlung mit anderen immunstimulierenden Krebsmedikamenten eine schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktion erlitten hat, die Anwendung von Nivolumab erwogen wird.
Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen
Die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen wurden bei weniger als 1% der mit Nivolumab behandelten Patienten in klinischen Studien bei verschiedenen Dosierungen und Tumorarten berichtet: Pankreatitis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Guillain‑Barré-Syndrom, Hypopituitarismus, Myasthenie-Syndrom und Enzephalitis.
Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Beurteilung erfolgen, um die Ätiologie zu bestätigen oder andere Ursachen auszuschliessen. Basierend auf der Schwere der unerwünschten Wirkungen sollte Nivolumab aufgeschoben und Kortikosteroide verabreicht werden. Bei Erholung kann Nivolumab nach Ausschleichen des Kortikosteroids wieder aufgenommen werden. Nivolumab muss bei wiederauftretenden schweren immunvermittelten unerwünschten Wirkungen und allen lebensbedrohlichen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen dauerhaft abgesetzt werden.
Infusionsreaktionen
In klinischen Studien wurde über schwere Infusionsreaktionen berichtet. Im Fall einer schweren Infusionsreaktion muss die Nivolumab-Infusion abgebrochen werden und eine geeignete medizinische Behandlung erfolgen. Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Infusionsreaktion können Nivolumab erhalten, vorausgesetzt sie werden engmaschig überwacht und erhalten eine Prämedikation gemäss lokalen Richtlinien zur Vorbeugung von Infusionsreaktionen.
Besondere Patientengruppen
Patienten, welche vor Studieneinschluss einen Performance Score von ≥2, aktive Hirnmetastasen oder eine Autoimmunerkrankung und eine symptomatische interstitielle Lungenerkrankung aufwiesen, und Patienten, die vor Studieneinschluss systemische Immunsuppressiva erhalten hatten, wurden von den klinischen Studien zu nicht-kleinzelligem Lungenkrebs ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Patienten mit kontrollierter Natriumdiät
Jeder ml dieses Arzneimittels enthält 0,1 mmol (entsprechend 2,5 mg) Natrium. Dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit kontrollierter Natriumdiät berücksichtigt werden.
Interaktionen
Nivolumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper, darum wurden keine pharmakokinetischen Interaktionsstudien durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht durch Cytochrom-P450-(CYP)-Enzyme oder andere Arzneimittel metabolisierende Enzyme metabolisiert werden, wird nicht erwartet, dass die Hemmung oder Induktion dieser Enzyme durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel die Pharmakokinetik von Nivolumab beeinträchtigt.
Sonstige Interaktionen
Systemische Immunsuppression
Die Verwendung von systemischen Kortikosteroiden und anderen Immunsuppressiva vor Beginn (Baseline) der Behandlung mit Nivolumab sollte wegen ihrer möglichen Interferenz mit der pharmakodynamischen Aktivität vermieden werden. Systemische Kortikosteroide und andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Therapie mit Nivolumab zur Behandlung von immunvermittelten unerwünschten Wirkungen verwendet werden. Die vorläufigen Ergebnisse zeigen, dass die systemische Immunsuppression nach dem Beginn der Behandlung mit Nivolumab das Ansprechen auf Nivolumab nicht zu beeinträchtigen scheint.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Zur Anwendung von Nivolumab bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Tierstudien haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Es ist bekannt, dass humanes IgG4 die Plazentaschranke überwindet, und Nivolumab ist ein IgG4. Daher besteht die Möglichkeit, dass Nivolumab von der Mutter auf den Fötus übergeht. Während der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine wirksame Empfängnisverhütung verwenden, darf Opdivo nicht verabreicht werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Patientinnen sollen angewiesen werden für mindestens 5 Monate nach der letzten Gabe von Opdivo wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Nivolumab in die menschliche Muttermilch übergeht. Da viele Medikamente, darunter Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind nicht ausgeschlossen werden. Der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Behandlung für die Mutter sind gegeneinander abzuwägen und es muss entschieden werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit Nivolumab beendet wird.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Basierend auf seinen pharmakodynamischen Eigenschaften ist es unwahrscheinlich, dass Nivolumab die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen wie Müdigkeit (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»), sollten die Patienten angewiesen werden, beim Fahren oder Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, dass Nivolumab ihre Fähigkeiten nicht beeinträchtigt.
Unerwünschte Wirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Nivolumab wird am häufigsten mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen assoziiert. Die meisten davon, einschliesslich schwerer unerwünschter Wirkungen, verschwanden nach Einleitung einer entsprechenden Therapie oder Absetzen von Nivolumab (siehe «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen» unten).
Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg bei unterschiedlichen Tumortypen (n = 1322) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10% der Patienten) Müdigkeit (33%), Hautausschlag (19%), Pruritus (14%), Diarrhö (14%) und Übelkeit (13%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen
Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden, werden in Tabelle 2 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien
a Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen in der Systemorganklasse für Herzerkrankungen war unabhängig von der Kausalität höher in der Nivolumab-Gruppe als in der Chemotherapiegruppe bei der Population mit metastasiertem Melanom nach Verabreichung des CTLA4/BRAF-Inhibitors. Die Inzidenzraten der Exposition pro 100 Personenjahren waren 9,3 gegenüber 0; schwerwiegende kardiale Ereignisse wurden bei 4,9% der Patienten der Nivolumab-Gruppe gegenüber 0 in der Kontrollgruppe mit Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes berichtet. Die Häufigkeit kardialer unerwünschter Wirkungen war in der Nivolumab-Gruppe geringer als in der Dacarbazin-Gruppe bei der nicht vorbehandelten Population mit metastasiertem Melanom. Alle bis auf Arrhythmie (Vorhofflimmern, Tachykardie und ventrikuläre Arrhythmie) wurden von den Prüfärzten als nicht im Zusammenhang mit Nivolumab stehend betrachtet.
b Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, Dermatitis, allgemeinen Ausschlag, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis und Arzneimittelexanthem.
c Berichtet in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes. Die Häufigkeit basiert auf der programmweiten Exposition.
d Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.
e Die Häufigkeiten von Laborbegriffen entsprechen dem Anteil der Patienten, bei denen sich die Laborwerte im Vergleich mit den Ausgangswerten verschlechtert haben.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Immunvermittelte Pneumonitis
Bei Patienten, welche mit Nivolumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis, darunter interstitielle Lungenerkrankung, 2,9% (38/1322). Fälle mit Schweregrad 2 und 3 wurden bei jeweils 1,5% (20/1322) und 0,7% (9/1322) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 oder 5 berichtet.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,0 Monate (Bereich: 0,6-19,6). Bei 13 Patienten (1,0%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 29 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,1 mg/kg (Bereich: 0,5-17,6) über eine mediane Gesamtdauer von 3,4 Wochen (Bereich 0,1-13,1). Bei 32 Patienten (84,2%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 4,6 Wochen (Bereich: 0,6-32,3+); + steht für eine zensierte Beobachtung.
Immunvermittelte Kolitis
Bei Patienten, welche mit Nivolumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis 13,9% (184/1322). Fälle mit Schweregrad 2 und 3 wurden bei jeweils 2,9% (38/1322) und 1,4% (19/1322) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 4 oder 5 berichtet.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,8 Monate (Bereich: 0,0‑20,9). Bei 11 Patienten (0,8%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 24 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 3,4 Wochen (Bereich: 0,4-40,3). Bei 163 Patienten (90,1%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 1,6 Wochen (Bereich: 0,1‑86,4+).
Immunvermittelte Hepatitis
Bei Patienten, welche mit Nivolumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte 5,7% (75/1322). Fälle mit Schweregrad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 0,9% (12/1322), 1,1% (14/1322) und 0,5% (6/1322) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,1 Monate (Bereich: 0,0-14,3). Bei 14 Patienten musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 24 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,0 mg/kg (Bereich: 0,4-4,7) über eine mediane Gesamtdauer von 4,0 Wochen (Bereich: 1,0-8,9). Bei 58 Patienten (77,3%) verschwanden die Symptome, mit einer medianen Zeit von 4,0 Wochen (Bereich: 0,1‑68,6+).
Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten, welche mit Nivolumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis und Nierenfunktionsstörung 2,0% (27/1322). Fälle mit Schweregrad 2 und 3 wurden bei jeweils 0,5% (7/1322) und 0,4% (5/1322) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis und Nierenfunktionsstörung Grad 4 oder 5 berichtet.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,3 Monate (Bereich: 0,0‑11,7). Bei einem Patienten (<0,1%) mit Grad 2 akutem Nierenversagen musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 8 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,7 mg/kg (Bereich: 0,5-2,1) über eine mediane Gesamtdauer von 2,0 Wochen (Bereich: 0,1-9,7). Bei 17 Patienten (65,4%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 6,1 Wochen (Bereich: 0,1+-65,3+).
Immunvermittelte Endokrinopathien
Bei Patienten, welche mit Nivolumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörung 8,7% (115/1322). Schilddrüsenfunktionsstörung Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 5,1% (67/1322) und <0,1% (1/1322) der Patienten berichtet. Hypophysitis Grad 2 und Grad 3 wurde bei jeweils <0,1% (1/1322) und 0,2% (2/1322) der Patienten berichtet. Nebenniereninsuffizienz Grad 2 und Grad 3 trat jeweils mit einer Häufigkeit von 0,2% (2/1322) auf. Diabetes mellitus (Grad 2) und diabetische Ketoazidose (Grad 3) wurden bei <0,1% (1/1322) der Patienten berichtet. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 4 oder 5 berichtet.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,8 Monate (Bereich: 0,4-13,4). Bei einem Patienten (<0,1%) mit Nebenniereninsuffizienz Grad 3 musste Nivolumab abgesetzt werden. 8 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,5-1,3) über eine Dauer von 2,4 Wochen (Bereich: 0,6-4,9). Bei 60 Patienten (48,4%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 26,1 Wochen (Bereich: 0,4-94,1+).
Immunvermittelter Hautausschlag
Bei Patienten, welche mit Nivolumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Hautausschlag 29,0% (383/1322). Fälle von Grad 2 und Grad 3 wurden bei jeweils 5,1% (68/1322) und 1,0% (13/1322) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 4 oder 5 berichtet.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,0‑15,3). Bei 4 Patienten (0,3%) musste Nivolumab dauerhaft abgesetzt werden. 16 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,9 mg/kg (Bereich: 0,4-2,7) über eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-38,7). Bei 220 Patienten (58,0%) verschwanden die Symptome mit einer medianen Zeit von 18,0 Wochen (Bereich: 0,1-97,3+).
Infusionsreaktionen
Bei Patienten, welche mit Nivolumab behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Reaktion, 3,8% (50/1322). Fälle von Grad 2, 3 und 4 wurden bei jeweils 1,5% (20/1322), 0,2% (3/1322) und <0,1% (1/1322) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 5 berichtet.
Überdosierung
In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei einer Überdosierung sollten die Patienten eng auf Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen überwacht werden, und es sollte eine adäquate symptomatische Behandlung eingeleitet werden.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: L01XC17
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Wirkstoffe, monoklonale Antikörper.
Wirkmechanismus
Nivolumab ist ein vollständig humaner IgG4 monoklonaler Antikörper, der an den Programmed-Death-1 Rezeptor (PD-1) bindet. Dadurch wird dessen Interaktion mit PD-L1 und PD-L2 blockiert. Der PD-1 Rezeptor ist ein negativer Regulator der T-Zell Aktivität, der an der Steuerung der T-Zell Immunantwort beteiligt ist. Die Liganden PD-L1 und PD-L2 sind auf antigenpräsentierenden Zellen, Tumorzellen und anderen Zellen der Tumorumgebung exprimiert. Durch die Bindung von PD-1 an PD-L1 und PD-L2 wird die T-Zell Proliferation und Zytokinsekretion gehemmt. Nivolumab blockiert die Bindung von PD-1 an PD-L1 und PD-L2 und potenziert so die T-Zell Aktivität, darunter auch die Antitumorimmunantwort. Die Blockierung von PD-1 zeigte in syngenen Mausmodellen ein verringertes Tumorwachstum.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht ein Potenzial für eine Immunreaktion auf Nivolumab. Von den 1037 Patienten, die mit Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti‑Produkt‑Antikörpern beurteilt werden konnte, war das Testergebnis eines Elektrochemilumineszenz-Assay (ECL) bei 128 (12,3%) Patienten positiv. Neun (0,9%) wiesen neutralisierende Antikörper auf.
Basierend auf den Analysen der Populationspharmakokinetik und der Expositions-Response gab es keinen Hinweis auf Veränderungen des Toxizitätsprofils in Verbindung mit der Entwicklung von Anti-Produkt-Antikörpern. Die neutralisierenden Antikörper standen nicht in Verbindung mit einem Wirksamkeitsverlust.
Fertilität
Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Wirkung von Nivolumab auf die Fruchtbarkeit durchgeführt. Daher ist die Wirkung von Nivolumab auf die männliche und weibliche Fruchtbarkeit unbekannt.
Klinische Wirksamkeit
Randomisierte Phase-3-Studie vs. Docetaxel (CA209057) - fortgeschrittenes oder metastasiertes nicht-plattenepitheliales nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (non-squamous NSCLC)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (non-squamous NSCLC) wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209057) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden kombinierten, platinbasierten Chemotherapie gekommen ist, einschliesslich einer möglichen Erhaltungstherapie. Eine zusätzliche Linie mit TKI-Therapie war bei Patienten mit bekannter EGFR-Mutation oder ALK-Translokation zulässig. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS, symptomatischer interstitieller Lungenkrankheit oder unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und entweder die Kortikosteroide gestoppt waren oder wenn sie unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von <10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.
Die Patienten erhielten randomisiert entweder Nivolumab 3 mg/kg, intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wurde oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden gemäss den Response eva luation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1 erstmals 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS). In der Studie wurde untersucht, ob die PD-L1-Expression ein prädiktiver Biomarker für die Wirksamkeit war.
Insgesamt wurden 582 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 292) oder Docetaxel (n = 290) randomisiert. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 21‑85) mit 34% im Alter von ≥65 Jahren und 7% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war weiss (92%) und männlich (55%). Bei 39% wurde eine Krankheitsprogression als bestes Ansprechen auf ihre letzte vorhergehende Therapie berichtet, und 62,5% erhielten Nivolumab innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss ihrer letzten vorhergehenden Therapie. Der ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie (Baseline) war 0 (31%) oder 1 (69%). Insgesamt 79% der Patienten waren frühere/aktive Raucher.
Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Docetaxel zum Zeitpunkt der vordefinierten Interimsanalyse, bei der 413 Ereignisse vorlagen (93% der geplanten Anzahl Ereignisse für die finale Analyse). Die Hazard Ratio betrug 0,73 (95,92% KI: 0,59; 0,89; stratifizierter log-rank Test p-Wert = 0,0015). Das mediane OS betrug 12,2 Monate (95% KI: 9,7; 15,0) für Nivolumab und 9,4 Monate (95% KI: 8,1; 10,7) für Docetaxel. Die Überlebensrate nach 12 Monaten lag bei 50,5% (95% KI: 44,6; 56,1) für Nivolumab und bei 39,0% (95% KI: 33,3; 44,6) für Docetaxel.
Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte bestätigte ORR betrug 19,2% (56/292, 95% KI: 14,8; 24,2) in der Nivolumab-Gruppe und 12,4% (36/290, 95% KI: 8,8; 16,8) in der Docetaxel-Gruppe (p-Wert des stratifizierten Cochran-Mantel-Haenzel-Tests: 0,0246). Es gab vier Fälle mit komplettem Ansprechen in der Nivolumab-Gruppe und einen Fall in der Docetaxel-Gruppe. Zur Zeit dieser Analyse sprachen 29/56 (52%) der Nivolumab-Patienten und 5/36 (14%) der Docetaxel-Patienten mit einem bestätigten Ansprechen weiterhin auf die Behandlung an (laut letzter Tumor-Beurteilung vor der Zensierung). Die Dauer des Ansprechens reichte von 7,4+ bis 22,6+ Monaten bei Nivolumab-Patienten und 1,2+ bis 15,2+ Monaten bei Docetaxel-Patienten.
Das mediane PFS betrug 2,33 Monate (95% KI: 2,17; 3,32) für Nivolumab und 4,21 Monate (95% KI: 3,45; 4,86) für Docetaxel. Die geschätzten PFS-Raten für Nivolumab und Docetaxel nach 12 Monaten betrugen 18,5% (95% KI: 14,1; 23,4) bzw. 8,1% (95% KI: 5,1; 12,0).
Bei Patienten mit einer PD-L1-Expression in der OPDIVO-Gruppe bestand eine höhere Wahrscheinlichkeit eines längeren Überlebens im Vergleich zu Docetaxel, während das Überleben bei Patienten ohne PD-L1-Expression ähnlich wie unter Docetaxel war.
Randomisierte Phase-3-Studie vs. Docetaxel (CA209017) - fortgeschrittenes oder metastasiertes plattenepitheliales nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (squamous NSCLC)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg zur Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten plattenepithelialen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (squamous NSCLC) wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209017) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) ein, bei denen es zu einem Fortschreiten der Erkrankung während oder nach einer vorhergehenden kombinierten, platinbasierten Chemotherapie gekommen ist. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekannter HIV Infektion oder AIDS, symptomatischer interstitieller Lungenkrankheit oder unbehandelten Hirnmetastasen wurden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurden eingeschlossen, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und entweder die Kortikosteroide gestoppt waren oder wenn sie unter einer stabilen oder sinkenden Dosis von <10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Nivolumab 3 mg/kg, intravenös verabreicht über 60 Minuten alle 2 Wochen, oder Docetaxel 75 mg/m2 alle 3 Wochen. Die Behandlung wurde so lange fortgesetzt, wie ein klinischer Nutzen beobachtet wurde oder bis die Behandlung vom Patienten nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden gemäss den Response eva luation Criteria in Solid Tumours (RECIST), Version 1.1 erstmals 9 Wochen nach der Randomisierung und danach alle 6 Wochen durchgeführt. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Wichtige sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS).
Insgesamt wurden 272 Patienten entweder auf Nivolumab (n = 135) oder Docetaxel (n = 137) randomisiert. Die Baseline-Charakteristika waren in den beiden Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Bereich: 39‑85) mit 44% im Alter von ≥65 Jahren und 11% im Alter von ≥75 Jahren. Die Mehrzahl der Patienten war weiss (93%) und männlich (76%). Bei 31% wurde eine Krankheitsprogression als bestes Ansprechen auf ihre letzte vorhergehende Therapie berichtet, und 45% erhielten Nivolumab innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss ihrer letzten vorhergehenden Therapie. Der ECOG Performance Status bei Einschluss in die Studie (Baseline) war 0 (24%) oder 1 (76%).
Nivolumab zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens (OS) im Vergleich zu Docetaxel mit einer Hazard Ratio von 0,59 (96,85% KI: 0,43; 0,81; p=0,0002). Das mediane OS betrug 9,2 Monate (95% KI: 7,3; 13,3) für Nivolumab und 6,0 Monate (95% KI: 5,1; 7,3) für Docetaxel. Die geschätzte 1-Jahres-Überlebensrate lag bei 42% (95% KI: 33,7, 50,3) für Nivolumab und bei 24% (95% KI: 16,9, 31,1) für Docetaxel. Für die vordefinierten Grenzwerte von 1%, 5% und 10% für die Expression von PD‑L1 auf der Tumorzellmembran wurden unabhängig vom PD‑L1-Expressionsstatus ähnliche Überlebenswerte beobachtet. Der beobachtete OS-Nutzen wurde konsistent in allen Patienten-Subgruppen belegt.
Das vom Prüfarzt unter Verwendung der RECIST 1.1 Kriterien beurteilte ORR war in der Nivolumab-Gruppe signifikant höher als in der Docetaxel-Gruppe (Odds Ratio: 2,64 [95% KI: 1,27; 5,49], p = 0,0083). Die bestätigte ORR betrug 27/135 (20%) in der Nivolumab-Gruppe im Vergleich zu 12/137 (8,8%) in der Docetaxel-Gruppe.
Die Behandlung mit Nivolumab zeigte ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zu Docetaxel mit einem Hazard Ratio von 0,62 (95% KI: 0,47; 0,81; p=0,0004). Das mediane PFS betrug 3,5 Monate (95% KI: 2,1; 4,9) für Nivolumab und 2,8 Monate (95% KI: 2,1; 3,5) für Docetaxel. Die geschätzten PFS-Raten für Nivolumab und Docetaxel nach 12 Monaten betrugen 20,8% (95% KI: 14,0; 28,4) und 6,4% (95% KI: 2,9; 11,8).
Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik (PK) von Nivolumab ist linear in einem Dosisbereich von 0,1 bis 10 mg/kg.
Elimination
Die geometrisch mittlere (% Variationskoeffizient [CV %]) Clearance (CL) beträgt 9,5 ml/h (49,7%), das geometrisch mittlere Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) beträgt 8,0 l (30,4%) und die geometrisch mittlere Eliminations-Halbwertszeit (t½) beträgt 26,7 Tage (101%), basierend auf einer Populations-PK-Analyse. Das geometrische Mittel der Talspiegelkonzentration im Steady State (Cminss), die maximale Konzentration im Steady State (Cmaxss) und die zeitlich gemittelte Konzentration im Steady State (Cavgss) nach 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen betrugen respektive 57, 116 und 75,3 µg/ml.
Die Nivolumab-CL erhöhte sich mit steigendem Körpergewicht. Die nach dem Körpergewicht normalisierte Dosierung ergab etwa einheitliche Steady‑State-Talspiegelkonzentrationen über eine grosse Bandbreite von Körpergewichten (34‑162 kg).
Metabolismus
Der Metabolismus von Nivolumab wurde nicht ermittelt. Als ein vollständig humaner monoklonaler IgG4-Antikörper wird erwartet, dass Nivolumab ebenso wie endogenes IgG via kleine Peptide und Aminosäuren katabolisch abgebaut wird.
Besondere Patientengruppen
Eine Populations-PK-Analyse ergab keine Hinweise auf eine unterschiedliche CL von Nivolumab basierend auf Alter, Geschlecht, Rasse, Tumorart, und Tumorgrösse.
Nierenfunktionsstörung
Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die CL von Nivolumab wurde in Populations-PK-Analysen bei Patienten mit leichter (GFR <90 und ≥60 ml/min/1,73 m2; n = 379), mässiger (GFR <60 und ≥30 ml/min/1,73 m2; n = 179), oder schwerer (GFR <30 und ≥15 ml/min/1,73 m2; n = 2) Nierenfunktionsstörung im Vergleich mit normaler Nierenfunktion (GFR ≥90 ml/min/1,73 m2; n = 342) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion und Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen nicht genügend Daten vor, um eine Schlussfolgerung für diese Patientenpopulation zu ziehen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Leberfunktionsstörung
Die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die CL von Nivolumab wurde in der Populations-PK-Analyse bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin 1,0× bis 1,5× ULN oder AST > ULN wie in den Kriterien des National Cancer Institute für Leberfunktionsstörung definiert; n = 92) im Vergleich mit Patienten mit einer normalen Leberfunktion (Gesamtbilirubin und AST ≤ ULN; n = 804) untersucht. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der CL von Nivolumab zwischen Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Leberfunktion und Patienten mit normaler Leberfunktion festgestellt. Nivolumab wurde nicht bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Präklinische Daten
Eine zentrale Funktion des PD‑1/PD‑L1-Signalwegs ist es, eine Schwangerschaft durch die Aufrechterhaltung der mütterlichen Immuntoleranz gegenüber dem Fötus zu schützen. Die Blockierung des PD‑L1-Signalwegs hat bei Mausmodellen während der Trächtigkeit die Toleranz gegenüber dem Fötus gestört und die Häufigkeit von Fehlgeburten erhöht. Die Wirkungen von Nivolumab auf die pränatale und postnatale Entwicklung wurden bei Affen, die Nivolumab zweimal wöchentlich vom Beginn der Organogenese im ersten Trimester bis zur Geburt erhielten, bei Expositionen von entweder dem 8- oder 35-fachen der beobachteten Exposition bei der klinischen Dosis von 3 mg/kg Nivolumab (basierend auf AUC) beurteilt. Mit Beginn des dritten Trimesters wurden dosisabhängige Steigerungen der Häufigkeit von Fehlgeburten und eine erhöhte neonatale Mortalität beobachtet.
Die übrigen Nachkommen von mit Nivolumab behandelten Weibchen überlebten bis zur geplanten Beendigung der Studie ohne klinische Anzeichen, Abweichungen gegenüber der normalen Entwicklung, Auswirkungen auf das Organgewicht oder makro- und mikroskopische pathologische Veränderungen, welche mit der Behandlung in Verbindung gebracht wurden. Die Ergebnisse für Wachstumsindizes sowie teratogene, neurologische, immunologische und klinische Pathologie-Parameter im gesamten 6‑monatigen Zeitraum nach der Geburt waren mit der Kontrollgruppe vergleichbar. Basierend auf dem Wirkmechanismus kann die fetale Exposition gegenüber Nivolumab jedoch das Risiko der Entwicklung einer immunvermittelten Störung oder Veränderung der normalen Immunantwort erhöhen. Bei PD-1 Knockout-Mäusen wurde über immunvermittelte Störungen berichtet.
Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Nivolumab durchgeführt.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Da keine Kompatibilitätsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. OPDIVO darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln zusammen über denselben intravenösen Zugang verabreicht werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Nach dem Öffnen: Aus mikrobiologischer Perspektive muss das Arzneimittel nach dem Öffnen sofort infundiert oder verdünnt und infundiert werden.
Besondere Lagerungshinweise
Für Kinder unerreichbar aufbewahren.
Im Kühlschrank (2 °C–8 °C) lagern.
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nach der Vorbereitung der Infusion: Die Verabreichung der OPDIVO-Infusion muss innerhalb 24 Stunden nach der Vorbereitung abgeschlossen werden. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, kann sie im Kühlschrank (2-8 °C) und vor Licht geschützt für maximal 24 Stunden gelagert werden (maximal 4 Stunden der gesamten 24 Stunden Lagerung können bei Raumtemperatur (15‑25 °C) und Raumlicht erfolgen - der maximale Zeitraum von 4 Stunden bei Raumtemperatur und Raumlicht muss den Zeitraum für die Verabreichung des Produkts umfassen).
Hinweise für die Handhabung und Vorsichtsmassnahmen für die Entsorgung
Die Zubereitung sollte, besonders im Hinblick auf die Asepsis, durch geschultes Personal im Einklang mit den Richtlinien zur guten klinischen Praxis durchgeführt werden.
Zubereitung und Verabreichung
Berechnung der Dosis
Die verordnete Dosis für den Patienten wird in mg/kg angegeben. Berechnen Sie basierend auf dieser verordneten Dosis die gesamte zu verabreichende Dosis. Es kann mehr als eine Durchstechflasche OPDIVO-Konzentrat erforderlich sein, um die Gesamtdosis für den Patienten zu erhalten.
Die gesamte Nivolumab-Dosis in mg = Gewicht des Patienten in kg × verordnete Dosis in mg/kg.
Das Volumen des OPDIVO-Konzentrats zur Vorbereitung der Dosis (ml) = die Gesamtdosis in mg geteilt durch 10 (die Konzentration des OPDIVO-Konzentrats beträgt 10 mg/ml).
Zubereitung der Infusion
Achten Sie bei der Vorbereitung der Infusion auf aseptische Bedingungen. Die Infusionslösung sollte in einer Werkbank mit Laminarströmungsabzug oder einer Sicherheitswerkbank unter Anwendung der Standardvorsichtsmassnahmen für den sicheren Umgang mit Parenteralia vorbereitet werden.
OPDIVO kann zur intravenösen Verabreichung verwendet werden, entweder:
•unverdünnt nach Umfüllen in einen Infusionsbehälter mit einer geeigneten sterilen Spritze oder
•nach Verdünnung auf Konzentrationen von mindestens 1 mg/ml. Die endgültige Konzentration der Infusion sollte zwischen 1 und 10 mg/ml liegen. OPDIVO-Konzentrat kann verdünnt werden mit entweder:
◦Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder
◦Glucoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke.
SCHRITT 1
•Untersuchen Sie das OPDIVO-Konzentrat auf Schwebestoffteilchen oder Verfärbung. Die Durchstechflasche nicht schütteln. OPDIVO-Konzentrat ist eine klare bis opaleszierende, farblose bis blass gelbe Flüssigkeit, die helle (wenige) Schwebestoffteilchen enthalten kann.
•Ziehen Sie die erforderliche Menge OPDIVO-Konzentrat mithilfe einer geeigneten sterilen Spritze auf.
SCHRITT 2
•Füllen Sie das Konzentrat in eine sterile, entlüftete Glasflasche oder einen sterilen i.v.-Beutel (PVC oder Polyolefin).
•Verdünnen Sie das Konzentrat gegebenenfalls mit der benötigten Menge Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder Glucoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke. Infusionslösung vorsichtig durch manuelle Drehung mischen. Nicht schütteln.
Verabreichung
Die OPDIVO-Infusionslösung darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.
Verabreichen Sie die OPDIVO-Infusionslösung intravenös über einen Zeitraum von 60 Minuten.
Die OPDIVO-Infusionslösung darf nicht gleichzeitig mit anderen Präparaten verabreicht werden. Verwenden Sie für die Infusion einen separaten intravenösen Zugang.
Verwenden Sie ein Infusionsset und einen sterilen, nichtpyrogenen In‑Line Filter mit geringer Proteinbindung (Porengrösse 0,2 μm bis 1,2 μm).
Die OPDIVO-Infusionslösung ist kompatibel mit:
•PVC-Beuteln
•Polyolefin-Beuteln
•Glasflaschen
•PVC-Infusionssets
•In-Line-Filter mit Polyethersulfonmembranen mit Porengrössen von 0,2 µm bis 1,2 µm.
Spülen Sie nach der Verabreichung der Nivolumab Dosis die Leitung mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für Injektionszwecke oder Glucoselösung 50 mg/ml (5%) für Injektionszwecke.
Entsorgung
Verbliebene Restmengen der Infusionslösung dürfen nicht zur weiteren Verwendung gelagert werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind gemäss den lokalen Bestimmungen zu entsorgen.
Zulassungsnummer
65660 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.
Stand der Information
November 2015.
Packungen
Publiziert am 08.12.2015
V2016-03-07