部份中文依维莫司处方资料（仅供参考）
商品名：Votubia  Tabletten  
英文名：Everolimus
中文名：依维莫司分散片
生产商：诺华制药
药品简介
依维莫司（Votubia）获欧盟委员会批准用于非癌性肾细胞肿瘤治疗
2012年11月5日，欧盟委员会（EC）已批准Votubia（everolimus，依维莫司，在美国商品名为：Afinitor ）用于伴有结节性硬化症（TSC）及其并发症风险、但不需要立即开展手术的肾血管平滑肌脂肪瘤（RAML）成人患者的治疗，该药是首个获欧盟批准可用于这一患者群体的药物，在此之前，手术介入是唯一的选择。
作用机理
依维莫司是选择性mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶标）抑制剂。mTOR是一种关键的丝氨酸-苏氨酸激酶，已知其活性在许多人类癌症中均被上调。依维莫司与细胞内蛋白FKBP-12结合，形成抑制mTOR complex-1（mTORC1）活性的复合物。mTORC1信号通路的抑制通过降低S6核糖体蛋白激酶（S6K1）和真核伸长因子4E结合蛋白（4EBP-1）的活性来干扰蛋白质的翻译和合成，该蛋白调节参与细胞周期，血管生成和糖酵解。依维莫司可以降低血管内皮生长因子（VEGF）的水平。在TSC患者中，依维莫司治疗可增加VEGF-A并降低VEGF-D水平。依维莫司（Everolimus）是有效抑制肿瘤细胞，内皮细胞，成纤维细胞和与血管相关的平滑肌细胞生长和增殖的药物，已显示在体​​外和体内均可减少实体瘤中的糖酵解。
mTORC1信号的两个主要调控因子是癌基因抑制物结核菌硬化复合物1和2（TSC1，TSC2）。TSC1或TSC2的缺失都会导致rheb-GTP水平升高，这是一种ras家族GTPase，它与mTORC1复合物相互作用从而引起其激活。 mTORC1激活导致下游激酶信号传导级联，包括S6激酶的激活。在TSC综合征中，TSC1或TSC2基因的失活突变导致整个身体形成错构瘤。
适应症
合并结节性硬化症（TSC）的肾血管平滑肌脂肪瘤
Votubia适用于患有TSC合并肾血管平滑肌脂肪瘤的成年患者，这些患者有并发症风险（基于肿瘤大小或动脉瘤的存在，或存在多个或双侧肿瘤等因素），但不需要立即手术。
证据是基于对血管平滑肌脂肪瘤体积总和变化的分析。
与TSC相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）
Votubia适用于需要治疗干预但不适合手术治疗的SEGA与TSC相关的成人和儿童患者。
证据基于对SEGA量变化的分析。尚未证明进一步的临床益处，例如疾病相关症状的改善。
用法与用量
肾血管平滑肌脂肪瘤与TSC相关
推荐剂量为每天一次10毫克依维莫司。只要观察到临床益处或直到出现不可接受的毒性，就应继续治疗。
如果错过了剂量，则患者不应服用额外的剂量，而应服用通常规定的下一剂。
与TSC相关的SEGA
可能需要仔细滴定以获得最佳治疗效果。患者之间可以耐受且有效的剂量会有所不同。伴随的抗癫痫治疗可能会影响依维莫司的代谢，并可能导致这种差异。
使用Dubois公式根据身体表面积（BSA）进行个性化配量，其中体重（W）以千克为单位，身高（H）以厘米为单位：
BSA =（W0.425 x H0.725）x 0.007184
Votubia治疗SEGA患者的推荐起始剂量为4.5mg/m2。根据药代动力学模拟，建议1至3岁以下的患者使用更高的起始剂量7mg/m2。可以组合不同强度的Votubia片剂以获得所需剂量。
开始治疗后至少1周应评估依维莫司全血谷浓度。剂量应滴定以达到5至15ng/ml的谷浓度。可以增加剂量以在目标范围内达到较高的谷浓度，以获得最佳药效，但要有耐受性。
应通过增加2.5 mg的剂量来逐步增加个体剂量，以达到最佳临床反应的目标谷浓度。在计划剂量滴定时，应考虑功效，安全性，伴随治疗和当前谷浓度。个性化剂量滴定可以基于简单的比例：
新的依维莫司剂量=当前剂量x（目标浓度/当前浓度）
例如，基于BSA的患者当前剂量为2.5mg，稳态浓度为4ng/ml。为了达到高于5ng/ml的Cmin下限的目标浓度，例如8ng/ml，新的依维莫司剂量应为5mg（比当前每日剂量增加2.5mg）。如果修订剂量不是2.5mg的倍数，则应四舍五入到下一个可用的片剂强度。
小儿SEGA患者的剂量建议与成人SEGA人群的剂量建议一致，除了1岁至3岁以下的患者以及肝功能不全的患者。
在开始Votubia治疗后约3个月，应评估SEGA量，并在随后的剂量调整中考虑SEGA量，相应的谷浓度和耐受性的变化。
一旦达到稳定剂量，在治疗期间，应每3至6个月对BSA变化的患​​者或每6至12个月对稳定BSA的患者进行监测。
只要观察到临床益处或直到出现不可接受的毒性，就应继续治疗。
如果错过了剂量，则患者不应服用额外的剂量，而应服用通常规定的下一剂。
不良反应引起的剂量调整
处理严重和/或无法忍受的可疑不良反应可能需要降低剂量和/或暂时中断Votubia治疗。对于1级不良反应，通常不需要调整剂量。如果需要减少剂量，建议的剂量比以前给予的每日剂量低约50％。对于低于最低可用强度的剂量降低，应考虑隔日给药。
治疗药物监测
SEGA治疗的患者需要使用经过验证的测定方法对依维莫司血药浓度进行治疗性药物监测。在初始剂量后，剂量或药物形式发生任何变化后，CYP3A4抑制剂开始或共同给药后或肝状态发生任何变化后（至少第1周）应评估谷浓度。Child-Pugh。CYP3A4诱导剂开始或共同给药后2至4周应评估谷浓度，因为必须考虑诱导酶的自然降解时间。
CYP3A4诱导剂或抑制剂的联合给药或改变的联合给药后，使用经验证的测定方法对依维莫司血药浓度进行治疗性药物监测是治疗与TSC相关的肾血管平滑肌脂肪瘤的患者的一种选择。或肝状态发生任何变化后（Child-Pugh）。
在可能的情况下，整个治疗过程中应使用相同的测定方法和实验室进行药物治疗监测。
转换药物形式
Votubia有两种药物形式：片剂和分散片剂。 Votubia片剂和Votubia分散片不可互换使用。两种药物形式不得组合以达到所需剂量。必须一致使用相同的药物形式，以适应所治疗的适应症。
转换药物形式时，应将剂量调整为新药物形式最接近的毫克强度，并应至少在1周后评估依维莫司谷浓度（请参见上文“治疗药物监测”部分）。
特殊人群
老年
无需调整剂量。
肾功能不全
无需调整剂量。
肝功能不全
患有TSC的肾血管平滑肌脂肪瘤患者：
•轻度肝功能不全（Child-Pugh A）：建议剂量为每天7.5mg。
•中度肝功能不全（Child-Pugh B）：建议剂量为每天5mg。
•严重肝功能不全（Child-Pugh C）：仅当期望的获益大于风险时才建议使用Votubia。在这种情况下，每天不得超过2.5mg的剂量。
如果患者在治疗期间肝（Child-Pugh）状态发生变化，则应进行剂量调整。
SEGA与TSC相关的患者：
<18岁的患者：
SEGA和肝功能不全的患者<18岁不建议使用Votubia。
≥18岁的患者：
•轻度肝功能不全（Child-Pugh A）：根据BSA计算的推荐起始剂量的75％（四舍五入到最接近的强度）
•中度肝功能不全（Child-Pugh B）：根据BSA计算的推荐起始剂量的50％（四舍五入到最接近的强度）
•严重肝功能不全（Child-Pugh C）：仅当期望的获益大于风险时才建议使用Votubia。在这种情况下，不得超过基于BSA计算的剂量的25％（四舍五入到最接近的强度）。
肝状态发生任何变化（Child-Pugh）后至少1周应评估依维莫司全血谷浓度。
小儿
在没有SEGA的情况下，对于0-18岁合并TSC的肾血管平滑肌脂肪瘤的儿童，Votubia的安全性和疗效尚未确定。无可用数据。
尚未确定在患有SEGA的1岁以下TSC患儿中Votubia的安全性，疗效和药代动力学特征。没有可用的数据。
临床研究结果未显示Votubia对生长和青春期发育有影响。
给药方法
每天必须在每天的同一时间口服一次Votubia，无论有无食物。Votubia片剂应与一杯水一起吞下。片剂不得咀嚼或压碎。对于患有SEGA且无法吞咽药片的TSC患者，可以通过轻轻搅拌直至将药片完全崩解（约7片）将Votubia药片完全分散在含约30ml水的玻璃杯中。分钟），然后立即饮用。吞咽分散液后，必须将所有残留物重新分散在相同体积的水中并吞咽。
保质期
3年。
特殊的储存注意事项
请勿在25°C以上的温度下存放。
存放在原始包装中，以避光和防潮。
容器的性质和内容
铝/聚酰胺/铝/PVC穿孔的单位剂量泡罩，含10x1片。
Votubia 2.5毫克片
包含10x1、30 x1或100x1片的包装。
Votubia 5毫克片剂
包含30x1或100x1片的包装。
Votubia 10毫克片剂
包含10x1、30x1或100 x 1片的包装。
完整资料附件：
https://www.medicines.org.uk/emc/product/4784/smpc
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Votubia 3 mg Tabletten z Herst. e Suspens.z Einneh
Novartis Pharma GmbH
Wirksame Bestandteile und Inhaltsstoffe
Everolimus                        3mg 
Butylhydroxytoluol                Hilfstoff  
Cellulose, mikrokristallin        Hilfstoff  
Crospovidon                       Hilfstoff  
Hypromellose                      Hilfstoff  
Lactose 1-Wasser                  Hilfstoff    
= Lactose                         2,94mg Hilfstoff  
Magnesium stearat                 Hilfstoff  
Mannitol                          Hilfstoff  
Silicium dioxid, hochdispers      Hilfstoff   
Produktinformation zu Votubia 3 mg Tabletten z Herst. e Suspens.z Einneh, 30 ST
Beipackzettel Votubia 3 mg Tabletten z Herst. e Suspens.z Einneh
Indikation
•Das Arzneimittel ist ein Anti-Tumor-Arzneimittel, das bestimmte Zellen im Körper am Wachstum hindern kann. Es enthält als Wirkstoff eine als Everolimus bezeichnete Substanz.
•Everolimus kann die Größe von Hirntumoren, sogenannten subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA), verringern. Diese Tumoren werden von einer genetisch bedingten Erkrankung, der sogenannten tuberösen Sklerose (TSC), verursacht.
•Die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen werden angewendet zur Behandlung von SEGA im Zusammenhang mit TSC bei Erwachsenen und Kindern, für die ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist.
Kontraindikation
•Das Arzneimittel darf nicht eingenommen werden,
◦wenn Sie allergisch gegen Everolimus, ähnliche Arzneimittel wie z. B. Sirolimus oder Temsirolimus oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
•Wenn Sie bereits allergische Reaktionen hatten, fragen Sie bitte Ihren Arzt um Rat.
Dosierung von Votubia 3 mg Tabletten z Herst. e Suspens.z Einneh
•Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.
•Wie viel ist einzunehmen?
◦Ihr Arzt wird bestimmen, welche Dosis Sie benötigen. Diese ist abhängig von:
■Ihrem Alter
■Ihrer Körpergröße
■der Gesundheit Ihrer Leber
■von anderen Arzneimitteln, die Sie einnehmen/anwenden.
•Es werden bei Ihnen während der Behandlung mit dem Arzneimittel Blutuntersuchungen durchgeführt. Dies ist erforderlich, um die Menge von Everolimus in Ihrem Blut zu bestimmen und die für Sie beste Tagesdosis zu ermitteln.
•Wenn bei Ihnen während der Einnahme bestimmte Nebenwirkungen auftreten, verringert Ihr Arzt möglicherweise die Dosierung oder stoppt Ihre Behandlung, entweder für eine kurze Zeit oder auf Dauer.
•Nehmen Sie die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen einmal täglich.
•Wenn Sie eine größere Menge eingenommen haben, als Sie sollten
◦Wenn Sie zu viel eingenommen haben oder jemand anderer versehentlich Ihre Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen eingenommen hat, ist sofort ein Arzt oder ein Krankenhaus aufzusuchen. Möglicherweise ist eine dringende Behandlung erforderlich.
◦Nehmen Sie den Umkarton und die Gebrauchsinformation mit, damit der Arzt weiß, welches Arzneimittel eingenommen wurde.
•Wenn Sie die Einnahme vergessen haben
◦Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, setzen Sie die Einnahme beim nächsten Mal wie üblich fort. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
•Wenn Sie die Einnahme abbrechen
◦Hören Sie mit der Einnahme des Arzneimittels nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt auf
•Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.
Patientenhinweise
•Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen
◦Das Arzneimittel wird nur von einem Arzt verschrieben, der Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit SEGA und Zugang zu Blutuntersuchungen zur Bestimmung der Menge von Everolimus in Ihrem Blut hat.
◦Bitte befolgen Sie sorgfältig alle Anweisungen des Arztes. Möglicherweise unterscheiden sie sich von den allgemeinen Informationen, die in dieser Anweisung enthalten sind. Wenn Sie noch Fragen zu dem Arzneimittel haben oder wissen möchten, warum Ihnen dieses Arzneimittel verschrieben worden ist, fragen Sie Ihren Arzt.
◦Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt, bevor Sie das Präparat einnehmen:
■wenn Sie Leberprobleme haben oder schon einmal an einer Krankheit gelitten haben, die möglicherweise Ihre Leber geschädigt hat. In diesem Fall muss Ihnen Ihr Arzt das Präparat möglicherweise in einer anderen Dosierung verschreiben oder die Behandlung für kurze Zeit oder auch dauerhaft abbrechen.
■wenn Sie Diabetes (einen hohen Blutzuckerspiegel) haben. Das Arzneimittel kann den Blutzuckerspiegel anheben und eine Zuckerkrankheit verschlechtern. Dies kann die Notwendigkeit einer Insulinbehandlung und/oder einer oralen Therapie gegen die Zuckerkrankheit zur Folge haben. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie sehr großen Durst haben oder häufiger Wasser lassen müssen.
■wenn Sie während der Einnahme geimpft werden müssen, weil eine Impfung weniger wirksam sein kann. Bei Kindern mit SEGA ist es wichtig, vor der Behandlung mit dem Arzneimittel mit dem Arzt über das Impfprogramm während der Kindheit zu sprechen.
■wenn Sie einen hohen Cholesterinwert haben. Das Präparat kann den Cholesterinwert und/oder den Wert anderer Blutfette erhöhen.
■wenn Sie kürzlich eine größere Operation hatten oder eine noch nicht verheilte Wunde nach einer Operation haben. Das Arzneimittel kann das Risiko für Probleme bei der Wundheilung verstärken.
■wenn Sie eine Infektion haben. Es kann erforderlich sein, Ihre Infektion vor der Gabe des Arzneimittels zu behandeln.
■wenn Sie bereits eine Hepatitis B hatten, weil diese während der Behandlung wieder auftreten kann.
◦Das Arzneimittel kann auch:
■Geschwüre im Mund (orale Ulzerationen) verursachen.
■Ihr Immunsystem schwächen. Daher kann bei Ihnen das Risiko bestehen, an einer Infektion zu erkranken, wenn Sie das Präparat einnehmen. Suchen Sie Ihren Arzt auf, wenn Sie Fieber haben oder andere Anzeichen einer Infektion bemerken.
■Ihre Nierenfunktion beeinträchtigen. Deshalb wird Ihr Arzt Ihre Nierenfunktion überwachen, während Sie das Arzneimittel einnehmen.
■Kurzatmigkeit, Husten und Fieber verursachen.
◦Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn diese Symptome bei Ihnen auftreten.
◦Vor und in regelmäßigen Abständen während der Behandlung wird Ihr Blut untersucht. Dabei wird überprüft, wie viele Blutzellen (weiße Blutkörperchen, rote Blutkörperchen und Blutplättchen) sich in Ihrem Körper befinden, um festzustellen, ob das Arzneimittel auf diese Zellen eine unerwünschte Wirkung hat. Auch Ihre Nierenfunktion (Kreatininwerte, Harnstoff-Stickstoff-Wert im Blut oder Eiweiß im Urin), Leberfunktion (Transaminasenwerte) sowie Ihre Blutzucker- und Lipidwerte werden mit Blutuntersuchungen kontrolliert, da das Arzneimittel auch diese Werte beeinflussen kann.
◦Regelmäßige Blutuntersuchungen sind auch erforderlich, um die Menge von Everolimus in Ihrem Blut zu messen; dies hilft Ihrem Arzt zu entscheiden, wie viel Sie einnehmen müssen.
•Verkehrstüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
◦Wenn Sie sich ungewöhnlich müde fühlen (Müdigkeit ist eine häufige Nebenwirkung), müssen Sie beim Führen von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen besonders vorsichtig sein.
Schwangerschaft
•Schwangerschaft
◦Das Arzneimittel kann das ungeborene Kind schädigen und wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen. Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder vermuten, schwanger zu sein.
◦Frauen, die schwanger werden könnten, müssen während der Behandlung und bis zu 8 Wochen nach Beendigung der Behandlung eine hoch wirksame Verhütungsmethode anwenden. Wenn Sie trotz dieser Maßnahmen vermuten, schwanger geworden zu sein, fragen Sie bitte Ihren Arzt um Rat, bevor Sie das Präparat weiter einnehmen.
•Stillzeit
◦Das Arzneimittel kann ein Kind, das gestillt wird, schädigen. Sie sollten während der Behandlung nicht stillen. Informieren Sie bitte Ihren Arzt, wenn Sie stillen.
•Fortpflanzungsfähigkeit
◦Das Präparat kann die männliche und weibliche Fruchtbarkeit beeinflussen. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Kinder haben möchten.
Einnahme Art und Weise
•Nehmen Sie die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen einmal täglich.
•Nehmen Sie sie jedes Mal zur gleichen Tageszeit ein.
•Nehmen Sie sie entweder mit oder ohne eine Mahlzeit ein, aber tun Sie dies jeden Tag auf dieselbe Weise.
•Nehmen Sie sie die Tabletten nur als Suspension ein.
•Kauen oder zerkleinern Sie die Tabletten nicht.
•Schlucken Sie sie nicht im Ganzen. Sie müssen die Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen mit Wasser vermischen, um eine trübe Flüssigkeit (Suspension zum Einnehmen) herzustellen, die Sie dann sofort trinken müssen. Wenn Sie sie nicht innerhalb von 60 Minuten anwenden, verwerfen Sie sie und bereiten Sie eine neue Suspension zu.
•Wie ist die Suspension zum Einnehmen herzustellen
◦Sie können Ihr Arzneimittel entweder in einer Applikationsspritze für Zubereitungen zum Einnehmen oder in einem kleinen Glas herstellen. Bitte lesen Sie hierzu die genaue Anweisung in der Gebrauchsinformation um zu erfahren, wie dies zu tun ist. Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie sich nicht sicher sind.
•Spezielle Informationen für Pflegekräfte
◦Pflegekräfte sind angewiesen, Kontakt mit der Suspension zu vermeiden. Waschen Sie Ihre Hände sorgfältig vor und nach der Herstellung der Suspension.
Wechselwirkungen bei Votubia 3 mg Tabletten z Herst. e Suspens.z Einneh
•Einnahme zusammen mit anderen Arzneimitteln
◦Das Präparat kann möglicherweise die Wirkungsweise anderer Arzneimittel beeinflussen. Wenn Sie das Präparat zusammen mit anderen Arzneimitteln einnehmen, muss Ihr Arzt möglicherweise die Dosierung des Präparates oder die Dosierung der anderen Arzneimittel verändern.
◦Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.
◦Die folgenden Arzneimittel können das Risiko von Nebenwirkungen bei dem Präparat erhöhen:
■Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol oder Fluconazol und andere Mittel zur Behandlung von Pilzinfektionen.
■Clarithromycin, Telithromycin oder Erythromycin, Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Infektionen.
■Ritonavir und andere Arzneimittel zur Behandlung von HIV-Infektionen/AIDS.
■Verapamil oder Diltiazem zur Behandlung von Herzerkrankungen oder Bluthochdruck.
■Dronedaron, ein Arzneimittel, das zur Regulierung Ihres Herzschlags verwendet wird.
■Ciclosporin, ein Arzneimittel, das zur Verhinderung von Abstoßungsreaktionen Ihres Körpers nach Organtransplantationen angewendet wird.
■Imatinib. Wird angewendet um das Wachstum krankhafter Zellen zu hemmen.
■Angiotensin-Conversions-Enzym-(ACE-)Hemmer (wie z. B. Ramipril), die zur Behandlung von Bluthochdruck oder anderen Herz-Kreislauf-Problemen verwendet werden.
◦Die folgenden Arzneimittel können die Wirksamkeit des Präparates herabsetzen:
■Rifampicin zur Behandlung von Tuberkulose (TB).
■Efavirenz oder Nevirapin zur Behandlung von HIV-Infektionen/AIDS.
■Johanniskraut (die lateinische Bezeichnung lautet Hypericum perforatum), ein pflanzliches Produkt zur Behandlung von Depressionen und ähnlichen Leiden.
■Dexamethason ein Kortisonpräparat zur Behandlung einer Vielzahl von Erkrankungen einschließlich Entzündungen und Immunerkrankungen.
■Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital und andere Antiepileptika gegen Krämpfe oder Anfälle.
◦Alle oben aufgeführten Arzneimittel sollten Sie während Ihrer Behandlung vermeiden.
◦Wenn Sie eines dieser Arzneimittel einnehmen/anwenden, wird Ihr Arzt Sie möglicherweise auf ein anderes Arzneimittel umstellen oder die Dosierung des Präparates ändern.
◦Wenn Sie ein Arzneimittel gegen epileptische Anfälle einnehmen/anwenden, kann unter Umständen eine Anpassung der Dosis (Steigerung oder Verminderung) Ihrer Epilepsiearzneimittel auch eine Dosisänderung des Präparates erforderlich machen. Dies wird Ihr Arzt entscheiden. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn sich die Dosis Ihres Epilepsiearzneimittels ändert.
•Einnahme zusammen mit Nahrungsmitteln und Getränken
◦Nehmen Sie das Präparat jeden Tag immer zur gleichen Tageszeit und entweder zu oder unabhängig von einer Mahlzeit ein; Sie sollten dies aber jeden Tag auf dieselbe Weise tun. Vermeiden Sie Grapefruits und Grapefruitsaft während der Behandlung mit dem Arzneimittel.