部份中文曲妥珠单抗处方资料（仅供参考）
英文名：trastuzumab emtansine
商品名：Kadcyla
中文名：曲妥珠单抗注射液
生产商：罗氏制药
药品简介
2019年12月20日，欧盟委员会（EC）已批准HER2靶向药物Kadcyla（trastuzumab emtansine），用于接受新辅助（术前）基于紫杉烷和HER2靶向疗法治疗后乳腺和/或淋巴结存在残留浸润性疾病的HER2阳性早期乳腺癌（eBC）患者的辅助（术后）治疗。
在美国，Kadcyla于今年5月获得FDA加速批准，用于接受新辅助（术前）治疗后存在残留侵袭性疾病的HER2阳性eBC患者的辅助（术后）治疗。之前，FDA还授予了Kadcyla用于该适应症的突破性药物资格。
藥理類別：trastuzumab emtansine
药理类别：抗癌药物
孕妇用药分级
D级：
在对照的人体研究试验中显示该药物对胚胎有不良影响，若此药能带来之效益远超过其它药物的使用，因此即使在其危险性的存在下，仍可接受此药物用于怀孕妇女上。
结构式
Trastuzumab emtansine.svg UpToDate UpToDate连结
药理作用
Trastuzumab emtansine是锁定HER2的抗体药物复合体。抗体是人类抗HER2 IgG1－(trastuzumab)。小分子细胞毒素DM1是微管抑制剂。结合到HER2受体的第IV小区后，trastuzumab emtansine 开始以受体为媒介进行内化，之后的溶酶体降解过程让细胞内释放含有DM1的细胞毒性代谢物。DM1结合到微管蛋白(tubulin)的过程会破坏细胞内的微管网络，导致细胞周期阻滞与细胞凋亡。此外，体外试验显示，trastuzumab emtansine与trastuzumab类似，也会抑制HER2受体讯息传递的功能，引起抗体依赖性细胞媒介的细胞毒性，并抑制HER2过度表现的人类乳癌细胞内的HER2胞外区脱落。
适应症
KADCYLA单独使用时能够治疗HER2阳性、之前分别接受过trastuzumab与一种taxane药物治疗或其合并疗法的转移性乳癌病患。
说明: 病患应符合下列条件：
之前已经接受过转移性癌症治疗，或在辅助疗法治疗期间或完成治疗后6个月内癌症复发。
用法用量
KADCYLA 建议的剂量为3.6mg/kg，每3周(为期21天的周期)静脉输注一次，直到病情恶化或出现无法接受的毒性为止。请勿施打高于3.6mg/kg的 KADCYLA剂量。请勿以KADCYLA代替Trastuzumab或Trastuzumab取代KADCYLA。
在施打药物期间，请仔细监测输注部位可能出现的皮下浸润。
第1次输注：输注90分钟。应在输注过程中及施打起始剂量之后至少90分钟内，观察病患是否出现发烧、冷颤或其他输注相关的反应。
后续输注：若之前输注耐受情况都很好，请输注30分钟。应在输注过程中及输注后至少30分钟内观察病患的反应。
药动力学
分布
在接近输注结束时可观察到ADC与DM1的最大浓度(Cmax)。试验1中，施打KADCYLA后ADC与DM1于第1周期的Cmax平均值(标准差)分别为83.4(16.5)μg/mL与4.61(1.61)ng/mL。
依据体外试验结果，平均有93%的DM1结合至人类血浆蛋白。依据体外试验结果，DM1是P-glycoprotein(P-gp)糖化蛋白质的受质。群体药物动力学分析显示，ADC 的中央分布体积为3.13L。
代谢
体外试验显示KADCYLA的小分子成分DM1藉由CYP3A4/5代谢。DM1不会抑制或诱导体外主要的CYP450酵素。于临床试验中人类血浆中仅能侦测到低浓度的trastuzumab emtansine代谢物MCC-DM1、Lys-MCC-DM1与DM1。
排除
群体药物动力学分析显示，在静脉输注 KADCYLA后，ADC的廓清率为0.68L/day，排除半衰期(t1/2)大约4天。每3周重复透过静脉输注给药后，并未观察到KADCYLA累积的情况。
副作用
可能有便秘、头痛、骨骼肌肉疼痛、恶心、疲倦的情形。
互相作用
尚未针对 KADCYLA的药物交互作用执行过正式的试验。体外试验显示：KADCYLA的细胞毒性成分DM1主要由CYP3A4代谢，比较少由CYP3A5代谢。应避免并用强效的CYP3A4抑制剂(例如：ketoconazole、itraconazole、clarithromycin、atazanavir、indinavir、nefazodone、nelfinavir、ritonavir、saquinavir、telithromycin与voriconazole)与KADCYLA，因为可能增加DM1的暴露量与毒性。可考虑其他对CYP3A4不产生抑制或抑制可能性较低的药物。如果无法避免并用强效的CYP3A4抑制剂，如可行，请考虑延后KADCYLA的治疗，直到体内循环系统已经排出强效的CYP3A4抑制剂为止(大约是抑制剂的3个排除半衰期)。如果无法延后并用强效的CYP3A4抑制剂与KADCYLA治疗，则应密切监测病患是否出现不良反应。
禁忌
无。
给药规定
9.87.Trastuzumab emtansine (如Kadcyla)：
1.限单独使用于HER2过度表现 (IHC3+或FISH+)之转移性乳癌患者作为二线治疗，且同时符合下列情形：
(1)之前分别接受过trastuzumab与一种taxane药物治疗，或其合并疗法，或pertuzumab与trastuzumab与一种taxane药物治疗。
(2)之前已经接受过转移性癌症治疗，或在辅助疗法治疗期间或完成治疗后6个月内癌症复发。
(3)合并有主要脏器(不包含骨及软组织)转移。
2.经事前审查核准后使用，核准后每12周须检附疗效评估资料再次申请，若疾病有恶化情形即不应再行申请，每位病人至多给付10个月(13个疗程为上限) 。
3.Trastuzumab emtansine和 lapatinib仅能择一使用，不得互换。
注意事项
配制后的溶液不可冷冻。
将配制后的trastuzumab emtansine 溶液注入装有0.9%氯化钠注射液或0.45%氯化钠注射液的聚氯乙烯(PVC)输注袋或不含乳胶、不含PVC的聚烯烃输注袋稀释之后，在使用前可于2-8°C的温度下保存达24小时。如果是以0.9%氯化钠注射液稀释，存放期间​​可能会出现微粒物质，因此，输注投药时必须使用0.2-0.22微米、不会吸收蛋白质的线内聚醚碸(In-line non-protein adsorptive polyethersulfone)过滤器。
不相容性
不可使用葡萄糖(5%)溶液，因为会导致蛋白质凝集。Trastuzumab emtansine不可与其他药物混合使用或以其他药物进行稀释。
警语
肝脏毒性：据通报，接受KADCYLA治疗的病患曾发生严重的肝脏毒性，包括肝脏衰竭与死亡。在开始接受KADCYLA治疗以及施打每一剂KADCYLA之前，请监测血清转胺酶与胆红素浓度。若血清转胺酶或总胆红素浓度升高，请适当减少KADCYLA剂量或停用KADCYLA。
心脏毒性：施打KADCYLA可能导致左心室射出率(LVEF)减少。在开始KADCYLA治疗前以及接受KADCYLA治疗期间，请评估所有病患的左心室功能。若左心室功能出现具有临床意义的降低，请暂停治疗。
胚胎-胎儿毒性：接触到 KADCYLA可能导致胚胎-胎儿死亡或先天缺陷。请告知病患有上述风险而且必须有效避孕。
过量处理
针对过量使用KADCYLA，目前无已知解药。临床试验中，曾通报过KADCYLA过量使用(约建议剂量的两倍)导致第2级血小板减少症(4天后缓解)与一件死亡的案例。死亡的案例中，病患错误地接受到剂量6mg/kg的KADCYLA，并于过量后大约3周死亡；死因及与KADCYLA之间的因果关系并未确立。
药品保存方式
请将小瓶装药品储存于2-8°C的环境中。
以无菌注射用水配制的小瓶装药品应于配制后立即使用。若未立即使用，配制后的小瓶装药品可于2-8°C的温度下保存达24小时，之后则必须丢弃。
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Kadcyla Trockensubstanz 160mg Vial
Kadcyla®
Roche Pharma(Schweiz)AG
Zusammensetzung
Wirkstoffe
Trastuzumabum emtansinum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen und mit dem Chemotherapeutikum DM1 konjugiert).
Hilfsstoffe
Acidum succinum, natrii hydroxidum (E524) 2,25 mg pro Durchstechflaschen zu 100 mg und 3,6 mg pro Durchstechflaschen zu 160 mg (entspricht 1,29 mg Natrium pro Durchstechflasche zu 100 mg und 2,07 mg Natrium pro Durchstechflasche zu 160 mg), saccharum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt).
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Steriles Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Durchstechflaschen zu 100 mg bzw. 160 mg Trastuzumab-Emtansin.
Nach Rekonstitution mit 5 ml bzw. 8 ml Wasser für Injektionszwecke beträgt die Konzentration 20 mg/ml.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Metastasierter Brustkrebs (Metastatic Breast Cancer, MBC)
Kadcyla ist als Monotherapie für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem, inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs indiziert, die mit Trastuzumab und einem Taxan vorbehandelt sind.
Brustkrebs im Frühstadium (Early Breast Cancer, EBC)
Kadcyla ist als Monotherapie für die adjuvante Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Brustkrebs im Frühstadium indiziert, die nach präoperativer taxan-haltiger Chemotherapie in Kombination mit mindestens Trastuzumab als HER2 gerichtete Therapie eine Resterkrankung in der Brust und/oder den Lymphknoten aufweisen.
Dosierung/Anwendung
Zur Verhinderung von Medikationsfehlern sind unbedingt die Etiketten der Durchstechflaschen zu kontrollieren, damit sichergestellt ist, dass es sich bei dem vorbereiteten und applizierten Arzneimittel um Kadcyla (Trastuzumab-Emtansin) und nicht um Trastuzumab handelt.
Die Therapie mit Kadcyla sollte nur unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson durchgeführt werden, die in der Behandlung von Krebspatienten erfahren ist.
Patienten, die mit Kadcyla behandelt werden, sollten einen HER2-positiven Tumorstatus haben, definiert als immunohistochemischer Score (IHC) von 3+ oder einen mit einem validierten Test bestimmten, Verhältniswert bei der In-situ- oder Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung (ISH bzw. FISH) von ≥2,0.
Kadcyla ist von einer medizinischen Fachperson zu rekonstituieren und zu verdünnen (siehe «Sonstige Hinweise: Hinweise für die Handhabung und Entsorgung»). Das Präparat sollte als intravenöse Infusion und nicht als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Die empfohlene Dosis von Kadcyla beträgt 3,6 mg/kg als intravenöse Infusion alle drei Wochen (Zyklus aus 21 Tagen).
Die Anfangsdosis ist als intravenöse Infusion über 90 Minuten zu applizieren. Die Patienten sollten während der Infusion und nach der ersten Dosis mindestens 90 Minuten lang auf Fieber, Schüttelfrost bzw. andere infusionsbedingte Reaktionen beobachtet werden. Die Infusionsstelle sollte während der Applikation des Arzneimittels auf mögliche subkutane Infiltration aufmerksam überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Paravasation»).
Sofern die vorherigen Infusionen gut vertragen wurden, können anschliessende Kadcyla-Dosen als Infusion über 30 Minuten appliziert werden. Wiederum sind die Patienten während der Infusionen und danach mindestens 30 Minuten lang zu beobachten.
Die Infusionsgeschwindigkeit von Kadcyla sollte verlangsamt bzw. die Infusion sollte unterbrochen werden, falls der Patient infusionsbedingte Symptome entwickelt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Auftreten lebensbedrohlicher infusionsbedingter Reaktionen ist Kadcyla abzusetzen.
Behandlungsdauer
Patienten mit EBC sollten über insgesamt 14 Zyklen behandelt werden, sofern kein Rezidiv der Krankheit und keine nicht beherrschbare Toxizität auftritt.
Patienten mit MBC sollten bis zum Eintreten einer Progression der Krankheit oder nicht beherrschbarer Toxizität behandelt werden.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Das Management symptomatischer unerwünschter Ereignisse kann je nach den in Tabellen 1 und 2 angegebenen Richtlinien eine vorübergehende Therapieunterbrechung, Dosisreduktion oder ein Absetzen der Therapie mit Kadcyla erforderlich machen.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Es darf keine Dextroselösung (5%) verwendet werden, da diese eine Aggregatbildung des Proteins bewirkt.
Kadcyla darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Haltbarkeit der rekonstituierten Lösung
Die mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Lösung sollte sofort verwendet werden. Bei Bedarf können Durchstechflaschen mit rekonstituiertem Inhalt bis zu 24 Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden, müssen danach aber entsorgt werden.
Die rekonstituierte Lösung nicht einfrieren.
Haltbarkeit der fertig verdünnten Infusionslösung
Die rekonstituierte Trastuzumab-Emtansin-Lösung, die in Polyvinylchlorid (PVC)-Beuteln oder latexfreien, PVC-freien Polyolefin-Beuteln mit 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung oder 0,45%iger Natriumchlorid-Injektionslösung verdünnt wurde, kann vor dem Gebrauch bis zu 24 Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden. Bei Verdünnung in 0,9%iger Natriumchlorid-Injektionslösung kann es bei der Lagerung zu Partikelbildung kommen, daher wird zur Applikation ein eingebauter 0,2-µm oder 0,22-µm-Polyethersulfon (PES)-Filter benötigt.
Die fertig verdünnte Infusionslösung, die das rekonstituierte Präparat enthält, nicht einfrieren.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Es ist unter angemessenen aseptischen Techniken vorzugehen. Es sind geeignete Verfahrensweisen für die Vorbereitung chemotherapeutischer Arzneimittel anzuwenden.
Das rekonstituierte Präparat enthält kein Konservierungsmittel und ist ausschliesslich für den Einmalgebrauch bestimmt. Alle nicht angewendeten Teilmengen sind zu entsorgen.
Mit einer sterilen Spritze langsam 5 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit 100 mg bzw. 8 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Durchstechflasche mit 160 mg Trastuzumab-Emtansin injizieren.
Die Durchstechflasche vorsichtig schwenken, bis sich der Inhalt vollständig aufgelöst hat. NICHT SCHÜTTELN!
Das rekonstituierte Trastuzumab-Emtansin bei 2-8 °C aufbewahren; nicht verwendetes Trastuzumab-Emtansin nach 24 Stunden entsorgen.
Vor der Applikation ist die rekonstituierte Lösung per Sichtprüfung auf Partikel und Farbveränderungen zu untersuchen. Die rekonstituierte Lösung sollte frei von sichtbaren Partikeln und klar bis leicht opaleszent sein. Die rekonstituierte Lösung sollte farblos bis hellbraun sein. Nicht verwenden, wenn die rekonstituierte Lösung sichtbare Partikel enthält, trüb oder verfärbt ist.
Instruktionen zur Verdünnung:
Das benötigte Volumen der Lösung ausgehend von einer Dosis von 3,6 mg Trastuzumab-Emtansin pro kg Körpergewicht ermitteln (siehe «Dosierung/Anwendung: Dosisreduktionsplan»):
Der Durchstechflasche wird die entsprechende Menge an Lösung entnommen und in einen Infusionsbeutel gegeben, der 250 ml 0,45%iges Natriumchlorid oder 0,9%iges Natriumchlorid enthält. Es darf keine Dextroselösung (5%) verwendet werden. Bei Verwendung von 0,45%igem Natriumchlorid muss kein 0,2-µm oder 0,22-µm-Polyethersulfon (PES)-Filter zwischengeschaltet werden. Bei Verwendung von 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung für die Infusion wird ein eingebauter 0,2-µm oder 0,22-µm-Polyethersulfon (PES)-Filter benötigt. Die vorbereitete Infusion sollte umgehend appliziert werden. Wird sie nicht sofort appliziert, kann sie im Kühlschrank bei 2 °C bis 8 °C bis zu 24 Stunden aufbewahrt werden. Die Infusionslösung darf während der Lagerung weder eingefroren noch geschüttelt werden.
Entsorgung nicht gebrauchter/abgelaufener Arzneimittel
Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete/abgelaufene Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arztpraxis oder Apotheke) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.
Zulassungsnummer
62892 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Roche Pharma (Schweiz)AG, Basel.