部份中文帕博西尼处方资料（仅供参考）

商品名：Ibrance Filmtabletten

英文名：Palbociclib

中文名：帕博西尼薄膜片

生产商：辉瑞公司

药品简介

2016年11月12日，欧盟委员会（EC）已批准Ibrance联合芳香酶抑制剂用于雌激素受体阳性/人类表皮生长因子受体2阴性（ER+/HER2-）局部晚期或转移性乳腺癌患者的治疗。

Ibrance（Palbociclib）是一款通过选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和激酶6（CDK4/6）来帮助减缓癌症进展的药物。当这些蛋白被过度激活时，可使癌细胞生长和分裂加速。以较高的精确度靶向CDK4/6有望避免癌细胞不受控制地复制。

乳腺癌是全球最常见的癌症，2020年确诊病例超过200万，导致全球近68.5万人死亡。HR+/HER2-乳腺癌是最常见的乳腺癌类型，约占所有新发病例的70%。在HR+/HER2-转移性疾病患者中，五年生存率为30%。随着这些患者对基于内分泌的治疗产生耐药性，其主要治疗选择仅限于单药化疗，预后仍然较差。

作用机制

Palbociclib是一种高度选择性的可逆抑制剂，可抑制循环素依赖激酶（CDK）4和6。

适应症

IBRANCE适用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体-2（HER2）阴性局部晚期或转移性乳腺癌：

- 结合芳香抑制剂

- 在以前接受内分泌治疗的女性中与fulvestrant联合使用.

对于绝经前或绝经期妇女，内分泌疗法应与LHRH激动剂（LHRH = 黄体生成激素释放激素）结合使用。

用法与用量

IBRANCE治疗应由具有癌症治疗经验的医生进行和监督。

剂量

推荐剂量为每天一次125毫克，连续21天，随后7天不治疗（3/1方案）。这导致一个完整的28天治疗周期。IBRANCE治疗应继续，直至临床效益可观察到或出现不可接受的毒性。

与Palbociclib同时使用时，应按照药物说明中的剂量计划给药。绝经前或绝经后妇女服用帕博西克利布和芳香酶抑制剂的治疗应始终与LHRH激动剂结合使用。

与帕博西克利布同时使用时，推荐剂量为1、15、29天肌肉注射500mg，随后每月一次。请参阅Fulvestrant的相关信息。在开始Palbociclibplus Fulvestrant联合治疗之前和治疗期间，绝经前/围绝经期妇女应根据当地临床建议使用LHRH激动剂进行治疗。

患者应停止每天大约在同一时间服用剂量。

如果患者呕吐或错过剂量，则不应在当天服用额外剂量。下一个规定的剂量应该在正常时间服用。

剂量调整

建议根据个人安全性和相容性调整IBRANCE剂量。

某些副作用可能需要暂时中断剂量/延迟剂量和/或减少剂量，或在治疗后永久停止治疗。表1，2和3中的减少计划。

IBRANCE的推荐剂量调整

剂量级别             剂量

推荐剂量             125 毫克/天

第一次剂量减少       100毫克/天

第二次剂量减少       75毫克/天*

在开始IBRANCE治疗之前和每个周期开始之前，以及15。第一天

2个治疗周期，如果临床指示，应控制大型血液成像序列。

对于前6个周期中最大1级或2级中性减少的患者，在随后的周期中，应每3个月检查一次大血压。在每个周期的开始，如果临床指示。

对于IBRANCE治疗，绝对中性粒细胞计数（Absolute Neutrophil Counts）

ANC）≥1000/mm3，血小板计数≥50000/mm3。

IBRANCE剂量调整和剂量管理 - 血液毒性

CTCAE-级             剂量调整

1级或2级             不需要剂量调整。

Grad-3a级            周期的第一天：

                     停止IBRANCE治疗，直到≤2度恢复，并在1周内重复大血压。当重新

                     达到≤2度时，在相同剂量下开始下一个周期。

                     第15天，前两个周期：

                     在第3级第15天，继续使用当前剂量的IBRANCE治疗直到周期结束，并

                     在第22天。一天再次检查大型血液图像。

                     对于第22天的4级，请参阅下面的4级剂量调整指南。

                     如果延迟恢复（>1周）的3级中性减少症或复发的3级中性减少症，应

                     考虑在后续治疗周期的第1天减少剂量。

3 级 ANCb（< 1000至  任何时间：

500/mm3）+发烧≥ 38  停止IBRANCE治疗，直至达到≤2级。以最低剂量恢复。

.5 ºC 和/或感染。

Grad-4a级            任何时间：

                     停止IBRANCE治疗，直至达到≤2级。以最低剂量恢复。

CTCAE 4.0等级。

ANC=中性粒细胞绝对计数（Gesamt Neutrophilenzahlen）；CTCAE=不良事件的通用术语标准；LLN=正常下限（计数器Grenzwert）

a 表格适用于除淋巴减少以外的所有血液学不良反应（除非与临床相关的事件，如机会性感染）。

b ANC:1级：ANC<LLN-1.500/mm3；2级：ANC 1000-<1500/mm3；3级：ANC500-<1000/mm3；4级：ANC<500/mm3。

IBRANCE剂量调整和剂量管理 - 非血液毒性

CTCAE-级             剂量调整

1级或2级             不需要剂量调整。

≥3级非血液毒性（尽  停止，直到症状减轻：

管继续治疗）         •等级 ≤ 1

                     •≤2级（除非评估为患者安全风险）

                     以最低剂量恢复。

CTCAE 4.0等级。

CTCAE=不良事件通用术语标准

患有肺间质性肺病（ILD）/肺炎的患者最终死于呼吸系统衰竭（见附件4.4）。

特殊患者群体

老年患者

对于65岁以上的老年患者，不需要调整IBRANCE剂量。

肝功能受限

患有轻度或中度肝功能障碍（Child-Pugh Class A和B）的患者不需要调整 IBRANCE 的剂量。对于肝功能严重受损（Child-Pugh C级）患者，推荐剂量为每日一次75mg IBRANCE（3/1 方案）。

肾功能受限

对于轻度、中度或严重肾功能受损（肌酸清除度[CrCl]≥15 ml/min）的患者，不需要调整IBRANCE的剂量。对于血液透析患者，没有足够的数据建议剂量调整。

儿童和青少年

IBRANCE在儿科皮肤癌治疗中没有相关用途。IBRANCE对18岁以下儿童和青少年的有效性尚未得到证实。目前可用的数据。

应用类型

IBRANCE用于口服。片剂可与或不与食物一起服用（见第5.2节）。Palbociclib不应与Grapefruit或Grapefruit汁一起服用。

IBRANCE片剂应全部吞咽（因此在吞咽前不要咀嚼、压碎或分裂）。不要服用破碎，撕裂或其他损坏的片剂。

禁忌症

对本物质或提及的任何成分过敏。

使用含有约翰草的药物。

保质期

3年

特殊保存措施

对于这种药物，在温度方面不需要特殊的储存条件。

储存在原始包装中，以保护内容物免受潮湿。

容器的类型和内容

PVC/OPA/Al/PVC/Al 包装，含7片（每片1片）。

每包装盒含21片（每包装3包）或63片（每包装9包）。

PVC/OPA/Al/PVC/Al袋装，包含7片（每片1片）每个包装盒包含21片（每个包装盒3包）。

许可证持证商

Pfizer Europe MA EEIG

请参阅随附的Ibrance完整处方信息：

https://labeling.pfizer.com/ShowLabeling.aspx?id=17566

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Ibrance 100mg, Filmtabletten，21Stk，CHF：4262.80

Pfizer AG

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Palbociclibum

Hilfsstoffe

Filmtablette zu 75 mg: Cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, magnesii stearas, acidum succinicum, hypromellosum, titanii dioxidum, triacetinum, indigotinum, ferrum oxydatum rubrum.

Filmtablette zu 100 mg: Cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, magnesii stearas, acidum succinicum, hypromellosum, titanii dioxidum, triacetinum, indigotinum, ferrum oxydatum flavum.

Filmtablette zu 125 mg: Cellulosum microcristallinum, silica colloidalis anhydrica, crospovidonum, magnesii stearas, acidum succinicum, hypromellosum, titanii dioxidum, triacetinum, indigotinum, ferrum oxydatum rubrum.

Hartkapsel zu 75 mg: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 55.78 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.

Natriumgehalt: 1.28 mg pro Hartkapsel.

Hartkapsel zu 100 mg: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 74.37 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.

Natriumgehalt: 1.71 mg pro Hartkapsel.

Hartkapsel zu 125 mg: Cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum 92.96 mg, carboxymethylamylum natricum A, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, gelatinum, ferrum oxydatum rubrum, ferrum oxydatum flavum, titanii dioxidum, lacca, ammoniae solutio concentrata, propylenglycolum, simeticonum.

Natriumgehalt: 2.13 mg pro Hartkapsel.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtablette

Filmtablette zu 75 mg: 1 Filmtablette enthält 75 mg Palbociclib. Runde, hellviolette Filmtablette mit der Prägung «Pfizer» auf der einen und «PBC 75» auf der anderen Seite.

Filmtablette zu 100 mg: 1 Filmtablette enthält 100 mg Palbociclib. Ovale, grüne Filmtablette mit der Prägung «Pfizer» auf der einen und «PBC 100» auf der anderen Seite.

Filmtablette mit 125 mg: 1 Filmtablette enthält 125 mg Palbociclib. Ovale, hellviolette Filmtablette mit der Prägung «Pfizer» auf der einen und «PBC 125» auf der anderen Seite.

Hartkapsel

Hartkapsel zu 75 mg: 1 Hartkapsel enthält 75 mg Palbociclib. Hellorangefarbene Hartkapsel, mit weissem Aufdruck «Pfizer» auf dem Kapselkörper und «PBC 75» auf dem Kapseldeckel.

Hartkapsel zu 100 mg: 1 Hartkapsel enthält 100 mg Palbociclib. Hellorangefarbene und karamellfarbene Hartkapsel, mit weissem Aufdruck «Pfizer» auf dem Kapselkörper und «PBC 100» auf dem Kapseldeckel.

Hartkapsel zu 125 mg: 1 Hartkapsel enthält 125 mg Palbociclib. Karamellfarbene Hartkapsel, mit weissem Aufdruck «Pfizer» auf dem Kapselkörper und «PBC 125» auf dem Kapseldeckel.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ibrance ist angezeigt zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom:

in Kombination mit einem Aromatasehemmer;

in Kombination mit Fulvestrant bei Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten.

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen soll die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) kombiniert werden.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Ibrance sollte durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebstherapie erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis von Ibrance beträgt 125 mg einmal täglich während 21 Tagen, gefolgt von einer siebentägigen Pause (Schema 3/1), was einen vollständigen Zyklus von 28 Tagen ergibt. Die Behandlung sollte so lange fortgeführt werden, wie ein klinischer Nutzen der Therapie besteht.

Ibrance Filmtabletten können mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden. Die Tabletten sollten als Ganzes geschluckt und vor dem Schlucken weder zerkaut, zerkleinert oder geteilt werden.

Ibrance Hartkapseln sollen mit einer Mahlzeit eingenommen werden. Die Hartkapseln sollten als Ganzes geschluckt und weder gekaut, zerstossen noch geöffnet werden.

Zerbrochene, beschädigte oder anderweitig nicht intakte Filmtabletten oder Hartkapseln sollten nicht eingenommen werden.

Die Dosis sollte jeden Tag ungefähr zur selben Zeit eingenommen werden. Falls der Patient erbricht oder eine Dosis vergisst, sollte er am betreffenden Tag keine zusätzliche Dosis einnehmen. Stattdessen sollte die nächste Dosis am folgenden Tag zur gewohnten Zeit eingenommen werden.

Bei der kombinierten Behandlung von Palbociclib und einem Aromatasehemmer sollte der Aromatasehemmer gemäss der in seiner genehmigten Fachinformation angegebenen Dosierung verabreicht werden.

Bei der kombinierten Behandlung mit Palbociclib ist die empfohlene Dosis von Fulvestrant 500 mg i.m. an den Tagen 1, 15 und 29, und danach einmal monatlich. Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Fulvestrant.

Vor Beginn und im Verlauf der Behandlung sollten prä- und perimenopausale Frauen, welche eine Kombination von Palbociclib und einer endokrinen Therapie erhalten, auch mit LHRH (Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) -Agonisten entsprechend der lokalen klinischen Praxis behandelt werden.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit wird eine Dosisanpassung von Ibrance empfohlen.

Das Auftreten einiger unerwünschter Wirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung/Verzögerung des Behandlungszyklus und/oder eine Dosisreduktion oder auch einen dauerhaften Behandlungsabbruch gemäss den Empfehlungen zur Dosisreduktion in den Tabellen 1, 2 und 3 erfordern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit schwerer interstitieller Lungenerkrankung (ILD) oder Pneumonitis ist die Behandlung mit Ibrance dauerhaft abzubrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Bei Hunden wurden bei Plasmakonzentrationen der ungebundenen Substanz (Cmax) von ≥67 ng/ml (ungefähr das 4-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax) per Telemetriemessung Verlängerungen des QT-Intervalls und der frequenzkorrigierten QT-Zeit (QTc) festgestellt. Bei einer Cmax der ungebundenen Substanz von ≥140 ng/ml (ungefähr das 8-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen) wurden auch kardiovaskuläre Effekte (verringerte Herzfrequenz mit einer entsprechenden Erhöhung des RR-Intervalls und ein moderater Anstieg des systolischen Blutdrucks) beobachtet. Während Palbociclib bei einer neurofunktionellen Beurteilung bei Ratten zwar zu reduzierter Aktivität führte, blieben alle anderen Messungen der FOB (Functional Observational Battery) bei bis zu 300 mg/kg (ungefähr das 47-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax) unbeeinflusst. Bei anästhesierten Hunden als Respirationsmodell hatte Palbociclib deutliche Auswirkungen auf pulmonale Parameter (Erhöhungen des Minutenvolumens und der Atmungsfrequenz, Reduzierungen der Lungencompliance, des Peak Flow und des Atemzugvolumens) bei 5 mg/kg (ungefähr das 50-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax). Die bei 1 mg/kg (ungefähr das 4-Fache der klinischen Konzentration beim Menschen ausgehend von der Cmax) festgestellten Veränderungen der Lungenfunktion wurden nicht als nachteilig erachtet.

Toxikologische und/oder pharmakologische Eigenschaften bei Tieren

Zu den Ergebnissen in Bezug auf primäre Zielorgane mit potenzieller Relevanz für den Menschen zählten Auswirkungen auf das blut- und lymphbildende System (Hypozellularität im Knochenmark und Lymphgewebe und Reduzierungen aller Zelllinien in der Peripherie) und auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (Degeneration der Samenkanälchen und sekundäre Auswirkungen auf Nebenhoden, Prostata und Samenblase) bei Ratten und Hunden in Studien mit einer Dauer von bis zu 39 Wochen. Bei beiden Tierarten wurden ausserdem Auswirkungen auf den Gastrointestinaltrakt als Zielorgan beobachtet. Bei Studien an Ratten mit einer Dauer von ≥15 Wochen gingen Auswirkungen auf den Glukosestoffwechsel mit Veränderungen in der Bauchspeicheldrüse und sekundären Effekten auf Augen, Zähne, Nieren und Fettgewebe einher. Bei Ratten wurden nach 27-wöchiger Dosisgabe ausserdem Knochenveränderungen festgestellt. Diese systemischen Toxizitäten wurden im Allgemeinen bei klinisch relevanten Expositionen (basierend auf dem AUC-Wert) beobachtet. Eine Reversibilität der Effekte auf Glucosehomöostase, Pankreas, Augen, Nieren und Knochen konnte nach einem 12-wöchigen Zeitraum ohne Dosierung nicht festgestellt werden, während eine teilweise bis vollständige Reversibilität der Effekte auf das Blut- und Lymphsystem und die männlichen Reproduktionsorgane, Zähne und Fettgewebe beobachtet wurde.

Genotoxizität

Palbociclib erwies sich in einem bakteriellen Rückmutationstest (Ames) nicht als mutagen und induzierte im In-vitro-Test auf Chromosomenaberrationen an humanen Lymphozyten keine strukturellen Chromosomenaberrationen.

Palbociclib induzierte über einen aneugenen Mechanismus Mikronuclei in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters in vitro sowie im Knochenmark männlicher Ratten in Dosen ≥100 mg/kg/d und somit als aneugen einzustufen. Der No Observed Effect Level (50 mg/kg/d) für Aneugenität entsprach ungefähr dem 7-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen.

Kanzerinogenität

Palbociclib wurde in einer 6-monatigen Studie an transgenen Mäusen und in einer 2 Jahre dauernden Studie an Ratten auf Karzinogenität untersucht.

Palbociclib erwies sich als nicht karzinogen in transgenen Mäusen bei Dosen bis zu 60 mg/kg/d (No Observed Effect Level [NOEL] ungefähr das 11-Fache der menschlichen Exposition in der Klinik basierend auf der AUC). Palbociclib-bezogene neoplastische Befunde in Ratten umfassten eine erhöhte Inzidenz von malignen Mikroglia-Zelltumoren im Zentralnervensystem der männlichen Tiere bei 30 mg/kg/d; es gab keine neoplastischen Befunde bei weiblichen Ratten bei Dosen bis zu 200 mg/kg/d. Die NOEL für Palbociclib-bezogene karzinogene Effekte betrug bei männlichen Tieren 10 mg/kg/d (ungefähr das 2-Fache der menschlichen Exposition in der Klinik basierend auf der AUC) und bei den weiblichen Tieren 200 mg/kg/d (ungefähr das 4-Fache der menschlichen Exposition in der Klinik basierend auf der AUC). Die Relevanz der neoplastischen Befunde bei den männlichen Ratten für den Menschen ist nicht bekannt.

Reproduktionstoxizität

Palbociclib hatte in den getesteten Dosen bis zu 300 mg/kg/d (entsprechend ungefähr dem 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) keine Auswirkung auf die Paarung und Fertilität weiblicher Ratten. Ausserdem wurden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Dosen bis zu 300 mg/kg/d an Ratten bzw. 3 mg/kg/d an Hunden (entsprechend ungefähr dem 5- bzw. 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) keine unerwünschten Wirkungen auf weibliche reproduktive Gewebe beobachtet.

Basierend auf präklinischen Studien bei Ratten und Hunden ist davon auszugehen, dass Palbociclib das Potenzial zu einer Beeinträchtigung der reproduktiven Funktionsfähigkeit und Fertilität bei Männern hat. Palbociclib-bezogene Befunde in den Hoden, Nebenhoden, der Prostata und Samenblase umfassten Verminderung des Organgewichts, Atrophie oder Degeneration, Hypospermie, intratubuläre Zellfragmente, verminderte Spermienmotilität und Spermiendichte sowie verminderte Sekretion. Diese Befunde wurden bei Ratten und/oder Hunden unter Expositionen ≥ dem 9-Fachen oder subtherapeutischen Expositionen verglichen mit der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen erhoben. Nach einer 4-wöchigen (Ratte) bzw. 12-wöchigen (Hund) Verabreichungspause wurde eine partielle Reversibilität der Wirkungen auf die männlichen Reproduktionsorgane beobachtet. Trotz dieser Effekte auf die männlichen Reproduktionsorgane gab es keine Effekte auf die Paarung oder Fertilität bei männlichen Ratten bei Expositionen, die 13-mal höher als die humane klinische Exposition (basierend auf der AUC) waren.

Entwicklungstoxizität

Palbociclib erwies sich bei trächtigen Tieren als fötotoxisch. Eine erhöhte Inzidenz einer skelettalen Variation (erhöhte Inzidenz der Anwesenheit einer Rippe am siebten Zervikalwirbel) unter ≥100 mg/kg/d wurde bei Ratten beobachtet. Verminderungen der fötalen Körpergewichte wurden unter maternal toxischen Dosen von 300 mg/kg/d bei Ratten (entsprechend dem 3-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) beobachtet. Eine Zunahme der Inzidenz von skelettalen Variationen wie verkürzte Phalangen in den Vordergliedmassen wurde unter maternal toxischen Dosen von 20 mg/kg/d (entsprechend dem 4-Fachen der klinischen Exposition auf Basis der AUC beim Menschen) bei Kaninchen festgestellt. Die tatsächliche fetale Exposition und Plazentagängigkeit wurden nicht untersucht.

Sonstige Hinweis

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Ibrance Filmtabletten: In der Original-Blisterpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zulassungsnummer

69183, 66138 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.