部份中文米托蒽醌处方资料（仅供参考）
药品英文名
Mitoxantrone
药品别名
二羟蒽二酮、米托蒽醌、二羟基蒽醌、丝裂蒽醌、米西宁、诺消灵、DHAD、Militant、Mitoxantronum、Mitozantrone、Novantrone
药物剂型
注射剂(粉)：10mg，20mg。
药理作用
MA为一种蒽醌抗肿瘤新药，其结构及抗癌作用与阿霉素相近，因其无氨基糖结构，不产生自由基，且有抑制脂质过氧化作用，故对心脏毒性较低。其作用机制表明，可视MA为细胞周期非特异性药物，因它可杀灭任何细胞周期的癌细胞，增殖与非增殖细胞均受到抑制。分裂细胞比休止细胞对本品更敏感，S后期对本品最敏感。
药动学
此药在血浆中的清除曲线符合三室模型，静脉注射后很快由血浆中广泛分布到组织中，然后缓慢释放。其中6.5%以原形由肾排泄，18.3%由粪便排出。肝功能异常能影响药物从体内清除。
适应证
1.乳腺癌和恶性淋巴瘤。
2.胃肠道癌。
3.白血病。
4.膀胱癌、卵巢癌、原发性肝癌、多发性骨髓瘤及弥漫性胸膜间皮瘤（恶性间皮瘤)。
禁忌证
1.对本药过敏。
2.妊娠及哺乳期妇女。
注意事项
1.慎用：
(1)心脏病；
(2)肝功能不全。
2.药物对检验值或诊断的影响：
(1)血钾、血钠浓度下降；
(2)肝酶及胆红素升高。用药前后及用药时应当检查或监测：用药过程中，应密切检测血常规、肝肾功能、心电图，必要时还需行超声心动图检查。用药过程中应注意有无咳嗽、气急、水肿等提示心力衰竭的症状。
3.不宜与其他药物混合使用。
4.避免与皮肤、眼接触。
5.不可皮下、肌内、鞘内注射。
不良反应
1.骨髓抑制：白细胞与血小板下降。一般于治疗后10～14天发生白细胞下降，到3周左右开始恢复。
2.消化道反应：恶心、呕吐、口腔黏膜炎、腹泻。少见肝功能损伤。肝功不良者血浆半衰期明显延长，应减少用量。对肝、肾功不全者慎用。
3.心脏毒性比阿霉素轻，在2500例中发生心脏毒性者占3%。表现为心射血分数降低、心律失常、心电图异常及心肌梗死等。心力衰竭主要发生于原来用过阿霉素的患者。儿童心脏毒性发生率为6%其防治方法为：对心脏功能不全者以及接受过阿霉素累积量超过者禁用。因MA的心脏毒性和以前用过的阿霉素之间有显著相关性，特别是儿童用MA治疗更应慎重，对没有接受过MA治疗的患者应进行心脏监测。对阿霉素用量超过350mg/m2又需要用MA治疗者，要用超声心电图或多门控血流心脏扫描监测。
4.药液漏出血管外，可引起严重的皮下组织坏死。可表现为立即发生局部红肿、烧灼感，第2天变暗红色胀痛，第3天开始破溃、疼痛剧烈，以后溃疡可深至骨膜，不易愈合。注射时应勿使药液漏出血管外，为此先用5%葡萄糖注射剂静脉滴注，确认输液管畅通无阻后，将本药从侧管缓慢推入。
5.其他：脱发、血尿、肌酐升高、肾功减退、乏力、头痛等，可对症处理。
用法用量
1.成人：12～14mg/m2，每3～4周静脉注射1次。方法为将药物用50ml以上0.9%氯化钠注射剂稀释，也可用5%葡萄糖注射剂100ml稀释后于30min内静脉滴注。
2.儿童：其耐受量略高，实体瘤为18～20mg/m2，白血病可高到24mg/m2，均为3～4周1次，酌情可给2～6次。
药物相应作用
1.与阿霉素同用可加重心脏毒性。
2.本药与丝裂霉素、长春新碱、氟尿嘧啶、环磷酰胺、他莫昔芬等其他抗肿瘤药合用可提高疗效，减少不良反应，但若合用应注意用药剂量。
3.用药期间接种活疫苗，会增加被活疫苗感染的风险。处于缓解期的白血病患者，可在化疗停止后至少间隔三个月再接种活疫苗。
NOVANTRONE 25mg/12,5ml Solution injectable pour perfusion Boîte de 1 Flacon de 12,5ml
principes actifs: Mitoxantrone
laboratoire: Wyeth Pharmaceuticals FR
Indication
- Cancer du sein : la mitoxantrone est indiquée dans le cancer du sein métastatique.
Utilisée seule, elle permet d'obtenir un taux de réponse de 40% chez les patientes non antérieurement traitées, et de 20% chez les patientes antérieurement traitées par différentes chimiothérapies.
L'association d'autres agents anticancéreux à la mitoxantrone permet d'augmenter le taux et l'importance de ces réponses.
- Leucémies aiguës myéloïdes : utilisée seule, la mitoxantrone permet d'obtenir un taux de réponse complète de 30 à 50% chez des patients en rechute. L'association à d'autres produits anticancéreux tels que la cytosine arabinoside permet d'augmenter le taux de réponse.
- Lymphomes non hodgkiniens : en monochimiothérapie, elle permet d'obtenir un taux de réponse de 30 à 40% dans le lymphome en rechute ou résistant aux thérapeutiques antérieures. L'association à d'autres produits anticancéreux permet d'augmenter ce taux de réponse. Cette efficacité a été notée dans toutes les formes histologiques de lymphomes non hodgkiniens (malignité réduite, moyenne ou élevée).
- Traitement palliatif (diminution de la douleur, augmentation de la qualité de vie) du cancer avancé de la prostate hormonorésistant, en association avec de faibles doses de corticostéroïdes par voie orale.
Posologie NOVANTRONE 25 mg/12,5 ml Solution injectable pour perfusion Boîte de 1 Flacon de 12,5 ml
- Cancer du sein et lymphomes non hodgkiniens :
. De 12 à 14 mg/m² de surface corporelle en administration intraveineuse unique tous les 21 à 28 jours.
La dose initiale pourra être répétée en cas de récupération hématologique (leucocytes et plaquettes) convenable avant l'administration ultérieure.
. Une dose initiale plus faible est recommandée chez les patients en mauvais état général, ou présentant un risque médullaire en raison de traitements antérieurs, ou lorsque la mitoxantrone est prescrite en association avec d'autres produits myélosuppressifs.
. Les modifications de la posologie et l'espacement des cycles pourront être envisagés en fonction du degré et de la durée de la myélodépression.
. Il n'apparaît pas nécessaire d'envisager une diminution de la posologie en cas d'insuffisance rénale ou hépatique, bien que l'élimination par la voie biliaire soit préférentielle.
- Leucémies aiguës myéloïdes :
. En monochimiothérapie, la dose efficace est de 10 à 12 mg/m²/jour pendant 5 jours, en administration intraveineuse (10 à 15 minutes).
. En polychimiothérapie et en fonction des agents utilisés, le même schéma peut être observé ou remplacé par une administration aux mêmes doses pendant 3 jours. Si un deuxième cycle est indiqué, la même combinaison avec les mêmes doses quotidiennes est recommandée, mais avec administration de mitoxantrone pendant 2 jours consécutifs seulement.
- Traitement palliatif du cancer avancé de la prostate hormonorésistant :
La posologie recommandée pour NOVANTRONE est de 12 mg/m² (perfusion intraveineuse courte) tous les 21 jours, en association avec de faibles doses de corticostéroïdes par voie orale. La dose cumulée de mitoxantrone ne devra pas dépasser 120 mg/m².
Mode d'administration :
La solution sera diluée dans au moins 50 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%.
Cette solution sera introduite lentement dans la tubulure d'une perfusion en cours (solution de chlorure de sodium à 0,9% ou de glucose à 5%) en 3 à 5 minutes au minimum. La solution est stable pendant 48 heures au moins.
En cas d'injection hors de la veine, la perfusion sera interrompue immédiatement et replacée ailleurs. Les propriétés non vésicantes de NOVANTRONE réduisent la possibilité de réaction locale sévère après extravasation.
La mitoxantrone ne doit jamais être administrée par voie sous-cutanée, intramusculaire, intra-artérielle ou intrathécale.
Attention, l'administration par voie intrathécale peut être fatale.
Modalités de manipulation :
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.
Contre indications
CONTRE-INDIQUE :
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
- hypersensibilité à la mitoxantrone,
- femme enceinte ou qui allaite :
. grossesse : contre-indiquée, la preuve de l'innocuité de la mitoxantrone n'ayant pas été établie chez la femme enceinte. Les études de reproduction chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de modification de la fertilité ni d'effet tératogène.
. allaitement contre-indiqué,
- association avec :
. le vaccin contre la fièvre jaune,
. la phénytoïne à visée prophylactique (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux) (voir interactions).
En cas d'altération nette de la fonction ventriculaire gauche (anomalies électrocardiographiques ou diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) pouvant préluder à l'installation d'une insuffisance cardiaque, la poursuite de l'utilisation de mitoxantrone est contre-indiquée.
La mitoxantrone ne doit jamais être administrée par voie sous-cutanée, intramusculaire, intra-artérielle ou intrathécale.
DECONSEILLE :
Ce médicament est généralement déconseillé en association avec les vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune).
Effets indésirables Novantrone
Ils sont rarement importants ou sévères.
- Toxicité hématologique : lors de l'administration en doses unique de 12 à 14 mg/m² toutes les trois semaines, la leucopénie suivant chaque administration est généralement transitoire avec un nadir vers le 10ème jour et une récupération spontanée vers le 20ème jour.
Il peut se produire une thrombocytopénie également réversible.
La sévérité de la myélodépression sera d'autant plus grande que les patients auront déjà reçu une chimiothérapie, ou une radiothérapie.
- Comme avec d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observés après traitement combiné incluant la mitoxantrone.
- Avec les inhibiteurs de la topoisomérase II, il a été rapporté une incidence plus élevée qu'attendue de leucémies secondaires se présentant comme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4. De telles formes peuvent présenter une courte période de latence (de 1 à 3 ans). Ces formes, accessibles à un traitement curateur, nécessitent un diagnostic précoce et un traitement adapté à visée curative (voir mises en garde et précautions d'emploi).
- Toxicité digestive : les nausées et vomissements sont de faible intensité et transitoires.
- Alopécie : l'alopécie, si elle se produit, est généralement modérée et réversible à l'arrêt du traitement. Par contre, en association avec d'autres agents anticancéreux connus pour avoir cet effet, l'alopécie est fréquente.
- Tolérance cardiaque : Des anomalies de l'ECG, des insuffisances cardiaques congestives avec fonction d'éjection ventriculaire gauche en dessous de la valeur limite basse de 50%, des cardiomyopathies ont été rapportées chez des patients traités par Novantrone.
Parmi ces patients, 70% d'entre eux présentaient des facteurs favorisants (administrations antérieures d'anthracyclines, radiothérapies médiastinales, cardiopathies). Des doses cumulatives de 160 mg/m² chez des patients sans facteurs de risque et de 120 mg/m² chez des patients présentant des facteurs de risque, peuvent être utilisées.
Une surveillance de la fonction cardiaque doit être effectuée régulièrement (voir mises en garde et précautions d'emploi).
- D'autres effets indésirables ont été occasionnellement signalés : anorexie, diarrhée, dyspnée, fatigue, paresthésies, accès fébriles, manifestations allergiques, rares augmentations réversibles des transaminases, de la créatinine et de l'urée sanguines, hémorragies gastro-intestinales, stomatites.
- En raison de la présence de métabisulfite de sodium, risque de réactions allergiques y compris réactions anaphylactiques et bronchospasmes.
- Une coloration bleu-vert des urines et/ou de la sclérotique peut survenir en cours de traitement.
Précautions d'emploi
MISES EN GARDE :
- En l'absence de données d'efficacité suffisantes dans le traitement adjuvant du cancer du sein, et compte tenu du risque leucémogène élevé, la mitoxantrone ne doit pas être administrée dans cette indication.
- Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux (voir effets indésirables) peuvent être curables à condition d'une prise en charge précoce et adaptée. En conséquence, tout patient traité par la mitoxantrone doit faire l'objet d'une surveillance hématologique.
- La mitoxantrone produisant une myélodépression devra être utilisée avec précaution chez les patients en mauvais état général ou présentant une hypoplasie médullaire.
- En cas d'altération nette de la fonction ventriculaire gauche (anomalies électrocardiographiques ou diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche) pouvant préluder à l'installation d'une insuffisance cardiaque, la poursuite de l'installation de mitoxantrone est contre-indiquée.
- L'administration de la mitoxantrone par voie intrathécale est contre-indiquée en raison du risque de neurotoxicité centrale ou périphérique (attaques pouvant conduire au coma, séquelles neurologiques sévères, paralysies avec troubles intestinaux et vésicaux) parfois irréversible.
- Ce produit contient des sulfites qui peuvent éventuellement entraîner des réactions de type anaphylactique.
PRECAUTIONS D'EMPLOI :
- Une surveillance cardiaque sera pratiquée en cours de traitement :
. chez les patients ayant reçu une dose cumulée de mitoxantrone dépassant 160 mg/m²,
. chez les patients ayant reçu antérieurement des anthracyclines, ou d'autres drogues cardiotoxiques ou une radiothérapie médiastinale,
. chez les patients pour lesquels il existe une atteinte cardiaque ou un risque d'ordre cardiologique.
- La surveillance de l'hémogramme doit être systématique avant chaque cure et entre les cures.
- Il est recommandé de ne pas mélanger dans la même perfusion NOVANTRONE à d'autres médicaments, notamment à l'héparine : voir incompatibilités.
- Association nécessitant des précautions d'emploi : phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie).
Grossesse et allaitement
Grossesse :
Contre-indiquée, la preuve de l'innocuité de la mitoxantrone n'ayant pas été établie chez la femme enceinte. Les études de reproduction chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence de modification de la fertilité ni d'effet tératogène.
Allaitement :
Contre-indiqué.
Comment ça marche ?
Les caractéristiques pharmacocinétiques de la mitoxantrone sont : une clairance plasmatique rapide, une longue demi-vie d'élimination sans modification très significative en cas d'anomalies fonctionnelles rénale ou hépatique et des concentrations tissulaires persistantes.
Absorption :
La mitoxantrone n'est pas absorbée par voie orale.
Distribution :
Après administration intraveineuse, la mitoxantrone se concentre, de façon réversible, dans les éléments figurés du sang. La concentration plasmatique décroît rapidement pendant les deux premières heures, plus lentement ensuite.
La cinétique plasmatique de la mitoxantrone peut être décrite selon un modèle à 3 compartiments, avec deux phases initiales de distribution assez brèves (T1/2 alpha = 2,35 min, T1/2 bêta = 16,6 min), suivies d'une phase d'élimination lente (T1/2 gamma = 3,24 heures). La phase terminale d'élimination correspondrait à l'existence d'un compartiment profond d'où la mitoxantrone se libérerait très progressivement. La liaison aux protéines plasmatiques est de 78%.
Diffusion tissulaire :
La diffusion tissulaire est intense et indépendante de la dose. Les dosages tissulaires effectués 35 jours après l'administration de mitoxantrone marquée ont révélé que la radioactivité au niveau des tissus persiste en particulier au niveau du foie, du pancréas et de la thyroïde.
La mitoxantrone ne traverse pas la barrière hématoméningée.
Biotransformation :
Deux métabolites plus polaires ont été identifiés dans l'urine et dans la bile.
Elimination :
L'élimination urinaire est lente et faible. L'excrétion biliaire représente la voie majeure d'élimination. 20 à 32% de la dose administrée sont excrétés en 5 jours, dont les 2/3 le premier jour (6 à 11% dans l'urine, 13 à 25% dans les fèces).