美国FDA新年伊始，分别批准了2个抗癌新药，备受业界关注，CDE也做了报道，汤教授很快将其说明书也翻译出来，令人钦佩，以下是有关信息的汇总。

一、Inlyta (阿西替尼)用于治疗其他药物治疗无效的晚期肾癌（肾细胞癌）

    辉瑞公司称其请求欧盟监管部门批准其肾癌治疗候选药物阿西替尼(axitinib)上市。

　　辉瑞公司希望批准阿西替尼上市，用于治疗用其他疗法无效的晚期肾细胞癌患者。口服的阿西替尼旨在阻断影响肿瘤生长、血管生成及癌症扩散的受体，它是辉瑞公司的顶尖候选药物。

　　辉瑞公司在五月称阿西替尼在后期临床试验中达到了主要目标，与用使用时间更长的抗癌药物索拉非尼(商品名多吉美，Nexavar)治疗的患者相比，用阿西替尼治疗的患者的无疾病进展生存期更长。纽约一家制药公司称全球约有21万人诊断患有晚期肾细胞癌，每年有10.2万人死于该病。该公司表示20%的患者生存了至少5年。

　　辉瑞公司计划在自5月3日起召开的美国临床肿瘤协会会议上报告更多试验数据。该公司称，它正在向其他地区的其它监管机构申请批准阿西替尼上市。它还在进行该药治疗肾癌和肝癌的其他临床试验。

     2012年1月27日，美国食品药品监督管理局批准Inlyta (阿西替尼), 中文名称: N-甲基-2-((3-((1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯)-1H-吲唑-6-基)硫)苯甲酰胺,用于治疗其他药物治疗无效的晚期肾癌（肾细胞癌）。
    肾细胞癌是肾癌的一种，始于肾小管内层。Inlyta是一日服用两次的片剂，通过阻断激酶蛋白起到抑制肿块生长和癌症进展。
    对723名经前期系统治疗但在治疗期或治疗后疾病仍有进展的患者，进行随机、无盲、多中心临床试验评估了该药的安全性和有效性。研究衡量患者无进展生存时间，结果显示：与标准治疗（索拉非尼）4.7个月的中位无进展存活期相比，Inlyta的中位无进展存活期为6.7个月。
    在临床研究中观察到的最常见（大于20%的患者）副作用为腹泻、高血压、疲劳、食欲减退、恶心、失音（言语困难）、手-足综合征、体重减轻、呕吐、虚弱和便秘。
高血压患者在服用Inlyta前应加以良好控制。一些患者在服用Inlyta后出现了出血问题，这在一些病例中是致命的。未经治疗的脑瘤或胃肠道出血患者不应服用Inlyta。

    辉瑞已于2008年8月向中国SFDA提出申请注册Axitinib Tablets,目前尚未有进口品或国产品在我国上市。

附：Inlyta(axitinib)使用说明书2012年第一版
批准日期：2012年1月27日；公司：辉瑞 Pfizer Inc.
FDA药物评价和研究中心的血液学和肿瘤产品室主任Richard Pazdur, M.D. 说“这是自2005来对转移或晚期肾细胞癌的治疗曾被批准的第7个药物。”“总的来说，在前所未有的水平，在这段时间内的药物开发已显著改变转移肾癌治疗的范式，和提供患者多种治疗选择。”
最近治疗肾癌被批准药物包括索拉非尼[sorafenib](2005)，舒尼替尼[sunitinib](2006)，驮瑞塞尔[temsirolimus](2007)，依维莫司[everolimus](2009)，贝伐单抗[bevacizumab](2009)和帕唑帕尼[pazopanib] (2009)。
处方资料：http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/202324lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用VORAXAZE®所需所有资料。请参阅下文为INLYTA的完整处方资料
INLYTA® (axitinib)片为口服给药
美国初次批准：2012 年

适应证和用途
INLYTA 是一种激酶抑制剂适用于一种既往全身治疗失败后晚期肾细胞癌的治疗。(1)

剂量和给药方法
（1）开始剂量为5 mg口服每天2次。可根据个体安全性和耐受性调整剂量。(2.1, 2.2)
（2）约间隔12小时给予INLYTA剂量有或无食物。 (2.1)
（3）INLYTA应与一杯水整片吞服。(2.1)
（4）如需要强CYP3A4/5抑制剂，减低INLYTA 剂量约半量. (2.2)
（5）对中度肝受损患者，减低开始剂量约半量。(2.2)

剂型和规格
1 mg和5 mg片。(3)

禁忌证
无。(4)

警告和注意事项
（1）曾观察到高血压包括高血压危象。开始INLYTA前应充分控制血压。需要监视和治疗高血压。尽管使用抗高血压药物，对持续高血压减低INLYTA剂量。(5.1)
（2）曾观察到动脉和静脉血栓事件和可能致死。对这些事件风险增加患者慎用。(5.2, 5.3)
（3）曾报道出血事件, 包括致命性事件。尚未在未治疗脑转移或最近活动性胃肠道出血证据患者中研究过INLYTA和在这些患者中不应使用。(5.4)
（4）曾发生胃肠道穿孔和瘘管，包括死亡。对胃肠道穿孔或瘘管风险患者慎用。(5.5)
（5）曾报道甲状腺低下症需要甲状腺激素替代。用NLYTA治疗开始前监视甲状腺功能，和自始至终定期。(5.6)
（6）计划手术前至少24小时停止INLYTA。(5.7)
（7）曾观察到可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)。如发生RPLS体征或症状永久终止INLYTA。(5.8)
（8）用INLYTA治疗开始前，和自始至终定期监视蛋白尿。对中度至严重蛋白尿，减低剂量或暂时中断用INLYTA治疗。(5.9)
（9）用INLYTA治疗时曾观察到肝酶升高。用INLYTA治疗开始前和自始至终定期监视ALT，AST和胆红素。(5.10)
（10）中度肝受损患者如使用INLYTA开始剂量应减低。严重肝受损患者中未曾研究过INLYTA。(2.2, 5.11)
（11）当给予妊娠妇女根据其作用机制INLYTA可能致胎儿危害。应忠告生育能力妇女对胎儿潜在危害和当接受INLYTA避免成为妊娠。(5.12, 8.1)

不良反应
最常见(≥20%)不良反应是腹泻，高血压，疲乏，食欲减低，恶心，发音障碍，手掌-足底erythrodysesthesia (手-足)综合征，体重减轻，呕吐，乏力，和便秘。(6.1)

为报告怀疑不良反应, 联系Pfizer, Inc电话1-800-438-1985或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用¬
（1）避免强CYP3A4/5抑制剂。如不可避免，减低INLYTA 剂量。(2.2, 7.1)
（2）避免强CYP3A4/5诱导剂。 (7.2)

完整处方资料
1 适应证和用途
INLYTA is 适用于的治疗晚期肾细胞癌 (RCC)后一种既往全身治疗失败.

2 剂量和给药方法
2.1 推荐给药
INLYTA的口服给药推荐剂量是5 mg 每天2次。给予INLYTA 剂量间隔约12小时有或无食物[见临床药理学(12.3)]。INLYTA应与一杯水整片吞服。

如患者呕吐或漏失1次给药，不应服用另剂量。应按通常时间服用下一次剂量。

2.2 剂量修改指南
建议根据个体安全性和耐受性增加或减低剂量。

跨越疗程，患者耐受INLYTA至少连续两周无>2级不良反应(按照不良事件常用毒性标准[CTCAE])，是血压正常，和不接受抗-高血压药物，可增加剂量。建议剂量从5 mg每天2次增加，INLYTA剂量可增加至7 mg每天2次，和用相同标准进一步至10 mg每天2次。

跨越疗程，某些不良药物反应的处理可能需要暂时中断或永远终止和/或减低INLYTA治疗剂量[见警告和注意事项(5)]。如需要从5 mg每天2次减低剂量，t推荐剂量是3 mg每天2次。如需要另外减低剂量，推荐剂量是2 mg每天2次。

强CYP3A4/5抑制剂：应避免同时使用强CYP3A4/5抑制剂(如，酮康唑[ketoconazole]，伊曲康唑[itraconazole]，克拉霉素[clarithromycin]，阿扎那韦[atazanavir]，印地那韦[indinavir]，奈法唑酮[nefazodone]，萘非那韦[nelfinavir]，利托那韦[ritonavir]，沙奎那韦[saquinavir]，泰利霉素[telithromycin]，和伏立康唑[voriconazole])。建议选择替换一种无或小CYP3A4/5抑制作用的同时药物。尽管尚未在接受强CYP3A4/5抑制剂患者中研究过INLYTA剂量调整，如必须共同给予一种强CYP3A4/5抑制剂，建议减低INLYTA约半量，因为剂量减低预计调整axitinib的血浆浓度时间曲线下面积(AUC)至无抑制剂观察到的范围。随后根据个体安全性和耐受性可增加或减低剂量。如终止强抑制剂共同给药，应恢复至强CYP3A4/5抑制剂开始前的INLYTA剂量(抑制剂的3 – 5半衰期后)[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3)]。

肝受损：轻度肝受损患者(Child-Pugh类别A)无需调整开始剂量。根据药代动力学数据给予INLYTA，基线中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者INLYTA 开始剂量应减低约半量。随后剂量根据个体安全性和耐受性可增加或减低。尚未在严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者中研究用INLYTA [见警告和注意事项(5.11), 特殊人群中使用(8.6),和临床药理学(12.3)]。

3 剂型和规格
1 mg片INLYTA：红色，膜包衣，椭圆形片，一侧凹入有“Pfizer”和另一侧“1 XNB”。
5 mg片INLYTA：红色，膜包衣， 三角形片，一侧凹入有“Pfizer”和另一侧“5XNB”。

4 禁忌证
无。

5 警告和注意事项
5.1 高血压和高血压危象
在一项对照临床研究中用INLYTA治疗的RCC患者，接受INLYTA患者145/359例(40%)和接受索拉非尼[sorafenib]103/355例患者(29%)报道有高血压。接受INLYTA56/359例患者(16%)和接受索拉非尼39/355例患者(11%)观察到3/4级高血压。接受INLYTA患者2/359例(<1%)报道高血压危象和接受索拉非尼患者没有。对高血压(收缩压 >150 mmHg或舒张压>100 mmHg)中位开始时间是在INLYTA开始治疗第1个月内和早在INLYTA开始后第4天已观察到血压增高后。用标准抗高血压治疗处理高血压。接受INLYTA1/359例(<1%)患者由于发生高血压终止INLYTA治疗而接受索拉非尼患者没有[见不良反应(6.1)]。

开始INLYTA前应很好控制血压。应监视患者高血压和当需要时用标准抗高血压治疗。在持续高血压情况中尽管使用抗高血压药物，减低INLYTA剂量。如尽管抗高血压治疗。高血压严重和持续终止INLYTA而INLYTA剂量减低，和如有高血压危象证据应考虑终止。如INLYTA被中断，患者接受抗高血压药物应监视低血压[见剂量和给药方法(2.2)]。

5.2 动脉血栓事件
在临床试验中，曾报道动脉血栓事件，包括死亡。在一项对照临床研究中有RCC患者用INLYTA治疗，接受INLYTA患者4/359例(1%)报道3/4级动脉血栓事件和4/355例患者(1%)接受索拉非尼。接受INLYTA患者1/359例(<1%)曾报道致命性脑血管意外而接受索拉非尼患者无[见不良反应(6.1)]。

在用INLYTA临床试验中，17/715例患者(2%)中报道动脉血栓事件(包括短暂缺血发作，脑血管意外，心肌梗死，和视网膜动脉阻塞)，有两例继发于脑血管意外死亡。

处在这些事件风险或有发生史患者应谨慎使用INLYTA。尚未在前12个月内有动脉血栓栓塞事件患者中研究INLYTA。

5.3 静脉血栓栓塞事件
在临床试验中，曾报道静脉血栓栓塞事件，包括死亡。在有RCC患者用INLYTA治疗的一项对照临床研究中，接受INLYTA患者报道11/359例(3%)静脉血栓栓塞事件和接受索拉非尼患者2/355例(1%)。接受INLYTA患者9/359(3%)报道3/4级静脉血栓栓塞事件(包括肺栓塞，深部静脉血栓形成, 视网膜静脉阻塞和接受索拉非尼视网膜静脉血栓形成)和2/355例患者(1%)。接受INLYTA报道1/359例(<1%)患者致命性肺栓塞和接受索拉非尼患者无。用INLYTA临床试验中，报道22/715例3%)患者静脉血栓栓塞事件(两例继发于肺栓塞死亡)。

有上述事件风险或病史患者中谨慎使用INLYTA。未曾在6个月前内有静脉血栓形成事件患者中研究INLYTA。

5.4 出血
在一项对照临床研究中有RCC患者用INLYTA治疗，在58/359例(16%)接受INLYTA患者中报道出血事件和接受索拉非尼患者64/355例(18%)。接受INLYTA患者报道3/4级出血事件5/359例(1%)(包括脑出血，血尿，咯血，下胃肠道出血，和黑便)和接受索拉非尼患者11/355例(3%)。报道接受INLYTA患者中致命性出血1/359例(<1%) (胃出血)和接受索拉非尼患者3/355例(1%)。

在有未治疗脑转移或最近活动性胃肠道出血证据患者中未曾研究过INLYTA和在这些患者中不应使用。如任何出血需要医药干预，暂时中断INLYTA 给药。

5.5 胃肠道穿孔和瘘管形成
在一项对照临床研究中有RCC患者用INLYTA治疗。接受INLYTA患者报道胃肠道穿孔1/359例(<1%)和接受索拉非尼患者无。用INLYTA临床试验中，报道5/715例(1%)患者胃肠道穿孔，包括1例死亡。除了胃肠道穿孔病例，在4/715例(1%)患者中报道瘘管。

用INLYTA治疗自始自终定期监视胃肠道穿孔或瘘管的症状。

5.6 甲状腺功能减退
在一项对照临床研究中有RCC患者用INLYTA治疗，接受INLYTA患者报道甲状腺低下症69/359例(19%)和接受索拉非尼患者为29/355例(8%)。接受 INLYTA患者报道甲状腺机能亢进症4/359例(1%)和接受索拉非尼患者4/355例(1%)。治疗前有促甲状腺激素(TSH) <5 μU/mL患者中，接受INLYTA患者有79/245例(32%)发生TSH升高至≥10 μU/mL和接受索拉非尼患者为25/232例(11%)[见不良反应(6.1)]。

用INLYTA治疗开始前和自始至终定期监视甲状腺功能。治疗甲状腺低下症和甲状腺机能亢进症按照标准医疗实践保持甲状腺功能正常状态。

5.7 伤口愈合并发症
尚未进行正式研究INLYTA对伤口愈合的影响。

预定手术前至少24小时停止用INLYTA治疗。手术后应根据适当伤口愈合的临床判断决定恢复INLYTA治疗。

5.8 可逆性后部白质脑病综合征
在一项对照临床研究中有RCC患者用INLYTA治疗，报道在接受INLYTA患者中1/359例<1%)可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)而接受索拉非尼患者无[见不良反应(6.1)]。其它INLYTA临床试验中报道另外两个RPLS。

RPLS是一种神经学疾患可能存在头痛，癫痫发作，昏睡，混乱，失明和其他视觉和神经紊乱。可能存在轻度至严重高血压。需要磁共振成像确认RPLS的诊断。发生RPLS患者终止INLYTA。不知道既往经受RPLS患者重新开始INLYTA治疗的安全性。

5.9 蛋白尿
在一项对照临床研究中有RCC患者用INLYTA治疗。接受INLYTA患者中报道39/359例(11%)蛋白尿而接受索拉非尼患者26/355例7%)。接受 INLYTA患者11/359例(3%)报道3级蛋白尿而接受索拉非尼患者为6/355 例(2%)[见不良反应(6.1)]。

建议用INLYTA治疗开始前和自始至终定期监视蛋白尿。对发生中度至严重蛋白尿患者，减低剂量或暂时中断INLYTA治疗。

5.10 肝酶升高
在一项对照临床研究中用INLYTA治疗有RCC患者，两组均有22%患者发生所有级别的谷丙转氨酶(ALT)升高，INLYTA组<1%患者有3/4级事件和索拉非尼组为2%患者。

用INLYTA治疗开始前和自始至终定期监视 ALT，谷草转氨酶(AST)和胆红素。

5.11 肝受损
有中度肝受损受试者(Child-Pugh类别B)与有正常肝功能受试者比较对axitinib全身暴露较高。建议对有中度肝受损(Child-Pugh类别B)患者当给予INLYTA 时减低剂量。尚未在有严重肝受损(Child-Pugh类别C)患者中研究INLYTA [见剂量和给药方法(2.2), 特殊人群中使用(8.6),和临床药理学(12.3)]。

5.12 妊娠
当给予妊娠妇女INLYTA根据其作用机制可致胎儿危害。在妊娠妇女中没有使用INLYTA适当和对照良好的研究。在小鼠发育毒性研究中，在母体暴露低于人推荐临床剂量暴露时axitinib是致畸胎性，胚胎毒性和胎儿毒性。

应劝告有生育能力妇女当接受INLYTA时避免成为妊娠。如妊娠期间使用此药，或如当接受此药患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿的潜在危害[见特殊人群中使用(8.1)]。

6 不良反应
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在715例患者单药治疗研究中曾评价INLYTA的安全性，其中包括537例晚期RCC患者。所描述数据[见不良反应(6.1)]反映在59例晚期RCC患者对INLYTA暴露与参加一项相比索拉非尼的随机化临床研究[见临床研究(14)].

在说明书的其他章节内更详细讨论以下风险，包括采取适当的行动[见警告和注意事项(5.1-5.10和5.12)]：高血压，动脉血栓事件，静脉血栓形成事件，出血，胃肠道穿孔和瘘管形成，甲状腺功能减退，伤口愈合并发症，RPLS，蛋白尿，肝酶升高，和胎儿发育。

6.1 临床试验经验
接受INLYTA患者治疗的中位时间是6.4个月(范围0.03至22.0)和接受索拉非尼患者5.0个月(范围0.03至20.1)。在99/359例(55%)接受INLYTA患者由于发生一种不良反应剂量调整或治疗暂时延后和接受索拉非尼为220/355例(62%).患者。接受INLYTA患者中由于发生一种不良反应永远终止药物为34/359例(9%)而接受索拉非尼为46/355例(13%)患者。

INLYTA治疗后观察到最常见(≥20%)不良反应是腹泻，高血压，疲乏，食欲减低，恶心，发音障碍，手掌-脚底红肿综合征，体重减轻，呕吐，乏力，和便秘。表1为接受INLYTA或索拉非尼患者报道≥10%不良反应。
在<10%用INLYTA治疗患者中报道的选定不良反应(所有级别)包括头晕(9%),，上腹痛(8%)，肌肉痛(7%)，脱水(6%)，鼻衄(6%)，贫血(4%)，痔疮(4%)，血尿(3%)，耳鸣(3%)，酯酶增加(3%)，肺栓塞(2%)，直肠出血 (2%)，咯血(2%)，深部静脉血栓形成(1%)，视网膜静脉阻塞/血栓形成(1%)，红细胞增多症(1%)，短暂缺血发作(1%)，和RPLS (<1%).

表2展示接受INLYTA或索拉非尼患者报道的≥10%最常见实验室异常。
用INLYTA治疗患者报道的<10%选定的实验室异常(所有级别)包括血红蛋白增加(正常上限以上)( INLYTA9%相比索拉非尼1%).

7 药物相互作用
体外数据表明axitinib主要被CYP3A4/5代谢和较低程度，CYP1A2，CYP2C19，和尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸(UGT)1A1.

7.1 CYP3A4/5抑制剂
在健康志愿者中酮康唑，一种CYP3A4/5的强抑制剂的共同给药，增加axitinib的血浆暴露。应避免INLYTA与强CYP3A4/5抑制剂的共同给药。游子或柚子汁也可能增加axitinib 血浆浓度和应避免。建议选择无或很小CYP3A4/5抑制潜能同时用药。如必须同时给予一种强CYP3A4/5抑制剂，应减低INLYTA 剂量[见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)]。

7.2 CYP3A4/5诱导剂
在健康志愿者中利福平[rifampin]的共同给药，一种CYP3A4/5的强诱导剂，减低axitinib的血浆暴露。应避免INLYTA与强CYP3A4/5诱导剂的共同给药(如，利福平，地塞米松[dexamethasone]，苯妥英[phenytoin]，卡马西平[carbamazepine]，利福布汀[rifabutin]，利福喷汀[rifapentin]，苯巴比妥[Phenobarbital]，和圣约翰草[St. John’s wort])。建议选择无或很小CYP3A4/5诱导潜能同时用药[见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)]。中度CYP3A4/5诱导剂(如，波生坦[bosentan]，依法韦仑[efavirenz]，依曲韦林[etravirine]，莫达非尼[modafinil]，和奈夫西林[nafcillin])也可能减低axitinib的血浆暴露和如可能应避免。

8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D[见警告和注意事项(5.12)].
在怀孕妇女中无用INLYTA的适当和对照良好研究。当给予妊娠妇女根据其作用机制INLYTA可能致胎儿危害。Axitinib在小鼠中在暴露低于推荐起始剂量是是致畸胎性，胚胎毒性和胎鼠毒性。妊娠期间如使用此药，或接受此药时患者成为妊娠，应忠告患者对胎儿的潜在危害。

雌性小鼠交配前和直至妊娠第一周经口给予每天2次axitinib，在所有受试剂量(≥15 mg/kg/剂约为患者在推荐起始剂量全身暴露(AUC)的10倍)引起植入后丢失增加。在胚胎-胎鼠发育毒性研究，妊娠小鼠在器官形成阶段期间经口接受剂量0.15，0.5和1.5 mg/kg/剂axitinib每天2次。在在1.5 mg/kg/剂(约为患者推荐起始剂量AUC的0.5倍)缺乏母体毒性时观察到胚胎-胎鼠毒性包括畸形(腭裂)和在≥0.5 mg/kg/剂(患者推荐起始剂量AUC的约0.15倍骨骼骨化的变异。

8.3 哺乳母亲
不知道axitinib是否排泄在人乳汁中。因为许多药物排泄在人乳汁和因为婴儿来自INLYTA严重不良反应潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止t药物，考虑药物对母亲的重要性。

8.4 儿童使用
未曾研究在儿童患者中的INLYTA安全性和疗效。

在未成熟小鼠和犬中经口给予axitinib每天2次共1个月或更长观察到骨和牙齿毒性。在小鼠和犬≥15 mg/kg/剂(分别为推荐起始剂量患者全身暴露(AUC)的约6和15倍)时在骨中效应由生长板增厚组成。小鼠经口给予axitinib每天2次≥5 mg/kg/剂(推荐起始剂量时患者AUC的约1.5倍观察到生长中门牙中异常(包括龋齿，牙合和牙齿破坏和/或缺失)。尚未在幼年毒物中评价在儿童患者关注的其它潜在毒性。

8.5 老年人使用
在一项对照临床研究中用INLYTA治疗有RCC患者，123/359例(34%)用INLYTA治疗患者是≥65岁。尽管不能除外有些较老年隔天敏感性较高，未观察到≥65岁和较年轻患者间的INLYTA安全性和有效性总体差别。

在老年患者中无需调整剂量[见剂量和给药方法(2.2)和临床药理学(12.3)]。

8.6 肝受损
在一项专门肝受损试验，有基线轻度肝受损(Child-Pugh类别A)受试者和基线中度肝受损较高受试者(Child-Pugh类型B)与正常肝功能受试者比较单剂量INLYTA后全身暴露相似。

当给予INLYTA至轻度肝受损患者(Child-Pugh类型A)起始剂量无需调整。当给予INLYTA至有中度肝受损 (Child-Pugh类型B)患者建议起始剂量减低[见剂量和给药方法(2.2), 警告和注意事项(5.11),和临床药理学(12.3)]。

未曾在有严重肝受损(Child-Pugh类型C)受试者中研究INLYTA。

8.7 肾受损
未进行专门对axitinib肾受损试验。根据群体药代动力学分析，未观察到有预先存在轻度至严重肾受损(15 mL/min ≤肌酐清除率[CLcr] <89 mL/min)患者中axitinib清除率显著差别[见临床药理学(12.3)]。对预先存在轻度至严重肾受损患者无需调整起始剂量。有终末期肾病(CLcr <15 mL/min)患者应谨慎使用。

10 药物过量
对INLYTA过量无特异性治疗。

在一项对照临床研究中有RCC患者用INLYTA治疗，1例患者不经意地接受20 mg每天2次共4天和经受头晕(1级)。

在用INLYTA临床剂量发现研究，接受开始剂量10 mg每天2次或20 mg每天2次受试者经受不良反应包括高血压，伴高血压癫痫发作，和致命性咯血。.

在怀疑过量情况中。INLYTA 应被制止和开始支持医护。

11 一般描述
INLYTA(axitinib)是一种激酶抑制剂. Axitinib有化学名N-methyl-2-[3-((E)2-pyridin-2-yl-vinyl)-1H-indazol-6-ylsulfanyl]-benzamide. 分子式C22H18N4OS和分子量 386.47 Daltons. 化学结构为：
Axitinib是一种白色至浅黄色粉末有pKa为4.8。在水介质中axitinib溶解度范围跨度pH 1.1至pH 7.8是超过0.2 μg/mL。分配系数(正辛醇/水)是3.5。

INLYTA以红色，膜包衣片含或1 mg或5 mg axitinib与微晶纤维素，乳糖一水合物，交联羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁，和Opadry® II 红 32K15441为无活性成分在一起供应。Opadry II红32K15441膜包衣含乳糖一水合物，HPMC 2910/羟丙甲纤维素15cP，二氧化钛，三醋酸甘油酯，和氧化铁红。red iron oxide

12 临床药理学
12.1 作用机制
Axitinib曾显示在治疗血浆浓度时抑制酪氨酸激酶受体包括血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1，VEGFR-2，和VEGFR-3。这些受体与病理性血管生成，肿瘤生长，和癌进展中有牵连。在体外和小鼠模型中axitinib抑制VEGF-介导内皮细胞增殖和生存。肿瘤异种移植小鼠模型中Axitinib显示抑制肿瘤生长和VEGFR-2的磷酸化。.

12.2 药效动力学
在一项5例健康受试者随机化，单盲，两因素交叉研究中评价在缺乏和存在400 mg酮康唑单剂量口服INLYTA(5 mg)对QTc间期的影响。至给药后3小时未检测到与安慰剂平均QTc间期(即，>20 ms) 巨大变化。但是，不能除外平均QTc 间期小的增加 (i.e., <10 ms) 。

12.3 药代动力学
来自健康受试者和癌症患者中17项试验合并资料的群体药代动力学分析。一个有一级吸收和滞后时间的二房室处置模型适当地描述axitinib-时间图形。

吸收和分布：单次口服5-mg剂量给药后，中位Tmax范围从2.5至4.1小时。根据血浆半衰期，预计稳态是给药后2至3天内。在5 mg每天2次axitinib给药与单剂量给药比较导致约积蓄1.4-倍。在1-mg至20-mg剂量范围内稳态，axitinib表现接近线性药代动力学。口服5 mg 剂量后axitinib的平均绝对生物利用度为58%。

与过夜空腹比较，与与中度脂肪餐给予INLYTA导致AUC较低10%和高脂肪高热烈餐导致AUC较高19%。 INLYTA可有或无食物给药[见剂量和给药方法(2.1)]。

Axitinib是与人血浆蛋白高度结合(>99%)优先结合至白蛋白和与α1-酸性糖蛋白中度结合。In with 晚期RCC患者(n=20)，在进食转台5 mg每天2次剂量，Cmax和AUC0-24几何均数(CV%)分别是27.8(79%) ng/mL和265 (77%)ng.h/mL。清除率和表观分布容积的几何均数(CV%)分别是38 (80%) L/h和160 (105%) L。

代谢和消除：NLYTA的血浆半衰期范围从2.5至6.1小时。Axitinib主要在肝中被CYP3A4/5和较低程度被CYP1A2，CYP2C19，和UGT1A1代谢。口服给予5-mg放射性剂量axitinib后，在粪中回收约41%的放射性和在尿中回收约23%。未变化axitinib，占剂量的12%，是在粪中主要的被鉴定组分。在尿中未检测到未变化axitinib；尿中羧酸和二甲基亚砜代谢物占主要放射性。在血浆中，N-葡萄糖醛酸代谢物代表主要放射性成分(循环放射性的50%)和未变化axitinib和二甲基亚砜代谢物各约占循环放射性20% 。

在体外二甲基亚砜和N-葡萄糖醛酸代谢物对VEGFR-2效力显示比axitinib约低≥400-倍。

药物-药物相互作用
其它药物对INLYTA的影响：Axitinib主要在肝中被CYP3A4/5代谢。此外，axitinib的水溶性是pH依赖性，较高pH 导致较低溶解度，图1展示一种强CYP3A4/5抑制剂，一种强CYP3A4/5诱导剂，和一种抗酸药对axitinib药代动力学的影响[见剂量和给药方法(2.2)和药物相互作用(7.1, 7.2)]。

INLYTA对其它药物的影响：在体外研究显示axitinib有抑制CYP1A2和CYP2C8的潜能。但是，axitinib与紫杉醇，一种CYP2C8底物的共同给药，在患者中不增加紫杉醇血浆浓度。

体外研究表明axitinib在治疗血浆浓度时不抑制CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5、或UGT1A1。在人肝细胞体外研究中表明axitinib不诱导CYP1A1。CYP1A2、或CYP3A4/5。

Axitinib在体外是流出转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)的一种抑制剂。但是，在治疗血浆浓度时INLYTA预计不抑制P-gp。

在特殊人群中药代动力学
儿童使用：在<18岁患者中尚未研究过INLYTA 。

图1.共同给药药物和肝受损对Axitinib药代动力学的影响

肝受损：在图1展示肝受损对axitinib药代动力学的影响[见剂量和给药方法(2.2), 警告和注意事项(5.11),和特殊人群中使用(8.6)]。

肾受损：在590例健康志愿者和患者进行群体药代动力学分析(根据预先存在肾功能)，包括5例严重肾受损 (15 mL/min ≤CLcr <29 mL/min)，64例中度肾受损(30 mL/min ≤CLcr <59 mL/min)，和139例轻度肾受损(60 mL/min ≤CLcr <89 mL/min)。轻度至严重肾受损对axitinib的药代动力学没有有意义的影响。只得到1例有终末肾病患者资料[见特殊人群中使用(8.7)]。

其他内源性因子：群体药代动力学分析表明年龄、性别、种族、体重、体表面积、 UGT1A1基因型、或CYP2C19基因型对axitinib的清除率无临床关联的影响。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
未曾用axitinib进行致癌性研究。

Axitinib在一种体外细菌回复突变(Ames)试验中不是致突变剂和在体外人淋巴细胞染色体畸变试验中不是畸变剂。Axitinib 在体内小鼠骨髓细胞微核试验中有遗传毒性。

在人中INLYTA有损伤生殖功能和生育能力的潜能。在重复毒性研究中，在小鼠中≥15 mg/kg/剂口服给药每天2次(患者在推荐起始剂量全身暴露(AUC)的约7倍)和在犬中≥1.5 mg/kg/剂口服给药每天2次(患者在推荐起始剂量全身暴露(AUC)的约0.1倍)在雄性生殖道观察到睾丸/附睾发现(器官重量减轻，萎缩或变性，生精细胞数减低，精子减少或精子形状异常，精子密度和计数减低)。在小鼠和犬在≥5 mg/kg/剂(与小鼠和犬比较分别为患者在推荐起始剂量全身暴露(AUC)的约1.5或0.3倍)时雌性生殖道中的发现包括性成熟延迟体征，黄体减少或缺乏，子宫重量减轻和子宫萎缩。

在一项小鼠生育能力研究中，当经口服给药每天2次至雄性在任何测试剂量至50 mg/kg/剂给药后至少70天(患者在推荐起始剂量全身暴露(AUC)的约57倍)时axitinib不影响交配或生育能力率。在雌性小鼠中，观察到用axitinib治疗后至少15天(患者在推荐起始剂量全身暴露(AUC)的约10 倍)时在所有受试剂量减低生育能力和胚胎发育能力(≥15 mg/kg/dose口服给药每天2次)。

14 临床研究
在一项随机化，开放，多中心3期研究评价.INLYTA的安全性和疗效。with 晚期RCC患者(N=723)其疾病有进展对或后治疗用1种既往全身治疗，包括舒尼替尼[sunitinib]-，贝伐单抗[bevacizumab]-, 驮瑞塞尔[temsirolimus]-,或含细胞因子方案被随机化(1:1)接受INLYTA (N=361)或索拉非尼(N=362)。由盲态独立中央评审委员会评估无进展生存(PFS)。其它终点包括客观反应率(ORR)和总生存(OS)。

纳入本研究患者中，389例患者(54%)曾接受1次既往基于舒尼替尼治疗，251例患者(35%)曾接受1次既往基于细胞因子治疗(白介素-2或干扰素-α)，59例患者(8%)曾接受1次既往基于贝伐单抗治疗，和24例患者(3%)曾接受1次既往基于驮瑞塞尔治疗。INLYTA和索拉非尼组间基线人口统计指标和疾病特性关于年龄(中位数61岁)，性别(72%男性),，种族(75%白人，21%亚裔)，美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态(55% 0，45% 1)，和组织学(99%透明细胞)相似。

对终点PFS，INLYTA有超过索拉非尼统计显著性优点(见表3和图2)。OS中组间无统计显著差别。

图2. 独立评估(意向人群)无进展生存的Kaplan-Meier曲线。

16 如何供应/贮存和处置
INLYTA片供应如下：

1 mg片是红色膜衣，椭圆片一侧凹有“Pfizer”和另一侧“1 XNB”；得到80片瓶: NDC 0069-0145-01。
5 mg片是红色膜衣，三角形一侧凹有“Pfizer”和另一侧“5 XNB”；得到60片瓶:: NDC 0069-0151-11.

贮存在20°C至25°C(68°F至77°F)；外出允许15°C至30°C(59°F至86°F)[见USP 控制室温]。

17 患者咨询资料
见FDA批准的患者说明书。

17.1 高血压
劝告患者INLYTA治疗时可能发生高血压和that 血压治疗时应常规监视血压[见警告和注意事项(5.1)]。

17.2 动脉/静脉血栓栓塞事件
劝告患者INLYTA治疗是曾发生动脉和静脉血栓栓塞事件和他们经受症状提示血栓栓塞事件告知其医生 [见警告和注意事项(5.2, 5.3)]。

17.3 出血
劝告患者INLYTA可能增加出血风险和任何出血发作及时告知医生[见警告和注意事项(5.4)]。

17.4 胃肠道疾病
劝告患者INLYTA治疗时可能发生胃肠道疾病如腹泻，恶心，呕吐，和便秘并如经受持续或严重腹痛立即寻求医疗关注因服用INLYTA患者曾报道胃肠道穿孔和瘘管病例[见警告和注意事项(5.5)和不良反应(6.1)]。

17.5 异常甲状腺功能
劝告患者INLYTA治疗时可能发生甲状腺功能异常和如发生甲状腺功能异常的症状告知医生[见警告和注意事项(5.6)]。
17.6 伤口愈合并发症
劝告患者如有未愈合伤口或如有预定手术告知其医生[见警告和注意事项(5.7)]。

17.7 可逆性后部白质脑病综合征
劝告患者如有神经功能变坏(头痛，癫痫发作，昏睡，混乱，失明和其他视觉和神经紊乱)与RPLS一致时告知其医生[见警告和注意事项(5.8)]。

17.8 妊娠
劝告患者INLYTA可致出生缺陷或胎儿丢失和用INLYTA治疗时不应怀孕。用INLYTA治疗都应劝告男性和女性患者使用有效计划生育。女性患者当接受 INLYTA还应劝告不要哺乳[见警告和注意事项(5.12)和特殊人群中使用(8.3)]。

17.9 同时用药
劝告患者告知其医生所有同时用药，维生素，或饮食和草药滋补品。

二、Erivedge(vismodegib)用于治疗成人最常见的皮肤癌--基底细胞癌

2012年1月30日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准Erivedge(vismodegib)用于治疗成人最常见的皮肤癌--基底细胞癌。该药用于无法手术或放射治疗的局部晚期基底细胞癌和转移性基底细胞癌患者。
基底细胞癌通常始于表皮，是一种生长缓慢、无痛的皮肤癌。此种癌症多形成于经常日光照射或其他紫外辐射部位。
Erivedge是第一个获FDA批准用于转移性基底细胞癌的药物，按照优先审评程序进行加速审评。Erivedge是一日服用一次的片剂，通过抑制Hedgehog路径发挥药效。该路径作用于大部分基底细胞癌和少数正常组织，如表皮。
对96名局部晚期或转移性基底细胞癌患者进行多中心临床研究评估了Erivedge的安全性和有效性。该临床研究的主要终点是客观应答率（ORR）或治疗后癌症损伤完全或局部减少或消失。30%接受Erivedge的转移性患者产生局部应答，43%局部晚期患者产生完全或局部应答。
在接受Erivedge治疗的患者中观察到最常见副作用有：肌肉痉挛、脱发、体重减轻、恶心、腹泻、疲劳、味觉紊乱、食欲减退、便秘、呕吐、味觉丧失。
Erivedge在获批时附有黑框警告，提醒患者和医护专业人员其可能存在的死亡风险或对未出生胎儿的严重影响。使用Erivedge治疗前必须检验妊娠状态。男性和女性患者都应该了解这些风险，并控制生育。

Vismodegib是首个口服、具有高选择性的Hedgehog信号通络小分子抑制剂。Hedgehog信号通路对细胞早期生长和发展起关键的调节作用。在包括基底细胞癌等多种类型的恶性肿瘤中都发现Hedgehog信号通路发生突变。

一项名为ErivanceBCC多通道、两队列、Ⅱ期研究结果证实了Vismodegib治疗晚期BCC患者在总体应答率和应答中间期中的优势。其中，对于局部晚期基底细胞癌患者，Vismodegib能够减少43%的肿瘤或可见性病变，而对转移性基底细胞癌患者有效率为30%。

Erivedge(vismodegib)胶囊使用说明书2012年第一版
批准日期：J2012年1月30日；公司：Genentech

在监督管理局优先审评计划下评审Erivedge，是FDA-批准对转移基底细胞癌第一个药物。

FDA药物评价和研究中心血液学和肿瘤室主任Richard Pazdur, M.D.说“对涉及癌分子通路我们的了解，例如刺猬[Hedgehog[通路，已能发展靶向特异性疾病药物。”“这个方法正在成为更常用和将潜在允许更迅速发展癌药物。This is important 对患者得到更有效治疗与更少潜在副作用是重要的。”

处方资料：http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/203388lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用ERIVEDGE所需所有资料。请参阅下文为ERIVEDGE的完整处方资料
ERIVEDGE™ (vismodegib)胶囊 for oral use
美国初始批准：2012年
适应证和用途
ERIVEDGE™ (vismodegib)胶囊是一种刺猬[hedgehog]通路抑制剂适用于手术后复发或不是手术备选者，和不是放疗备选者有转移基底细胞癌，或有局部晚期基底细胞癌成年的治疗。(1)

剂量和给药方法
推荐剂量是150 mg口服每天1次。(2)

剂型和规格
150 mg胶囊。 (3)

禁忌证
无。

警告和注意事项
（1）胚胎-胎儿死亡和严重出生缺陷：ERIVEDGE可能致胚胎-胎儿死亡或严重出生缺陷。(5.1)
（2）献血：建议患者当接受ERIVEDGE和末次ERIVEDGE剂量后至少7个月不要献血或血液产品。(5.2)

不良反应
最常见不良反应(发生率≥10%)是肌肉痉挛，脱发，味觉障碍，体重减轻，疲乏，恶心，腹泻，食欲减退，便秘，关节痛，呕吐，和完全丧失味觉。

为报告怀疑不良反应联系Genentech, Inc.电话1-888-835-2555或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

特殊人群中使用
（1）妊娠：可能引起胎儿危害。忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险。(5.1, 8.1)
（2）哺乳母亲：终止药物或哺乳考虑药物对母亲的重要性。(8.3)
（3）女性生殖潜能和男性：咨询男性和女性对预防妊娠和计划。.暴露于ERIVEDGE期间妊娠立即报告Genentech不良反应在线电话1-888-835-2555。鼓励患者通过在线电话1-888-835-2555联系Genentech不良反应参加ERIVEDGE妊娠药物监察计划。(8.6)

完整处方资料
1 适应证和用途
ERIVEDGE胶囊是适用于有转移基底细胞癌成年，或有局部晚期基底细胞癌手术后复发或不是手术备选者，和不是放疗备选者的治疗。

2 剂量和给药方法
ERIVEDGE的推荐剂量是50 mgn口服每天1次直至疾病进展或直至不可接受毒性[见临床研究(14)]。
ERIVEDGE可与或不与食物服用。整胶囊吞服。不要打开或压碎胶囊。
如漏服一剂ERIVEDGE，不要补服概剂量，按时间进度给予下一次剂量。

3 剂型和规格
ERIVEDGE(vismodegib)胶囊，150 mg。胶囊有粉红色不透明体和一个灰色不透明帽，胶囊上用墨水印有“150 mg”和胶囊帽上印有“VISMO”。

4 禁忌证
无。

5 警告和注意事项
5.1 胚胎-胎儿死亡和严重出生缺陷
ERIVEDGE胶囊可能引起胎儿危害当给予妊娠妇女根据其作用机制。在大鼠中Vismodegib是致畸胎性，胚胎毒性，和在母体的暴露低于人在推荐剂量150 mg/day暴露时有胎儿毒性。在大鼠中，畸形包括颅面畸形，会阴开放，和缺乏或指趾融合。还观察到胎儿延迟发育和变异。

开始ERIVEDGE前验证妊娠状态。忠告男性和女性患者胚胎-胎儿死亡和严重出生缺陷的风险和需要治疗期间和后避孕。忠告患者如(或，对男性，其女性伴侣)他们有怀疑可能怀孕时立即联系他们的卫生保健提供者。女性和男性患者的生殖潜能应被劝告关于妊娠预防和计划。如妊娠期间使用ERIVEDGE或如服药时患者成为妊娠而服用(或对一男性患者，如他的女性伴侣被暴露于)ERIVEDGE，患者应被告知对胎儿潜在危险。妊娠时暴露于ERIVEDGE立即报告Genentech不良事件线电话1-888-835-2555。鼓励妊娠时可能已被暴露于ERIVEDGE妇女，或直接或通过精液，参加ERIVEDGE妊娠药物监察程序通过联系Genentech不良事件线电话1-888-835-2555 [见黑框警告, 特殊人群中使用(8.1, 8.6)]。

5.2 献血
忠告患者当接受ERIVEDGE和末次剂量ERIVEDGE后至少7个月不要献血或血液制品。

6 不良反应
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

在四项开放，非对照，剂量-范围或固定单剂量临床试验，纳入共计138例晚期基底细胞癌(BCC)患者ERIVEDGE胶囊被给予单药治疗剂量 ≥ 150 mg口服每天。这些患者中位年龄为61岁(范围21至101)，100% 是白种人(包括西班牙裔)，和64%是男性。治疗的中位时间是约10个月(305天; 范围0.7 至36个月)；111例患者接受ERIVEDGE共6个月或更长。

最常见不良反应(≥10%)是肌肉痉挛，脱发，味觉障碍，体重减轻，疲乏，恶心，腹泻，食欲减退，便秘，关节痛，呕吐，和完全丧失味觉(表1)。
无月经：
在临床试验中，当接受ERIVEDGE共计3/10例绝经前妇女发生无月经[见非临床毒理学(13.1)].

实验室异常：
在临床试验中观察到治疗-出现3级实验室异常是6例患者(4%)低钠血症，患者(1%)低钾血症，和3例患者(2%)氮质血症。

7 药物相互作用
7.1 其他药物对Vismodegib的影响
抑制或诱导药物代谢酶药物
Vismodegib消除涉及多种途径。Vismodegib主要以未变化药物被排泄。被多种CYP酶产生几种次要代谢物。尽管在体外vismodegib是CYP2C9和CYP3A4一种底物，CYP抑制作用预计不改变vismodegib的全身暴露因为在临床试验中用CYP3A4诱导剂(即，卡马西平[carbamazepine]，莫达非尼[modafinil]，苯巴比妥[Phenobarbital])患者同时治疗和用CYP3A4抑制剂(即，erythromycin, fluconazole)同时治疗患者观察到相似稳态血浆vismodegib浓度。

抑制药物转运系统药物
体外研究表明vismodegib是流出转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)的底物。当ERIVEDGE与抑制P-gp药物(如克拉霉素[clarithromycin]，红霉素[erythromycin]，阿奇霉素[azithromycin])共同给药时，vismodegib的全身暴露和ERIVEDGE不良事件的发生率可能增加。

影响胃pH药物
改变上GI肠道的pH药物(如质子泵抑制剂，H2-受体拮抗剂，和抗酸药)可能改变vismodegib的溶解度和减低其生物利用度。但是，未进行正规临床研究评价胃pH改变药物对vismodegib的全身暴露的影响。当与这类药物共同给药时增加ERIVEDGE的剂量不太可能补偿暴露的减失。当ERIVEDGE与一种质子泵抑制剂，H2-受体拮抗剂或抗酸药共同给药时, vismodegib的全身暴露可能减低而对ERIVEDGE疗效的影响不知道。

7.2 Vismodegib对其他药物的影响
癌症患者中进行药物-药物相互作用研究结果显示罗格列酮[rosiglitazone]( CYP2C8底物)或口服避孕药(炔雌醇[ethinyl estradiol]和炔诺酮[norethindrone)]任何药物与vismodegib共同给药时全身暴露是无改变。

体外研究表明vismodegib是CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19和转运蛋白BCRP的抑制剂。在人肝细胞中Vismodegib不诱导CYP1A2，CYP2B6，或CYP3A4/5。

8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别D
当妊娠女性给予ERIVEDGE胶囊根据其作用机制可能引起胎儿危害。在大鼠中在剂量相当于推荐人用剂量时 (估算的AUC0-24hr稳态暴露)暴露的20%，Vismodegib是致畸胎性。在大鼠中，畸形包括颅面畸形，会阴开放，和缺乏或指趾融合。还观察到胎鼠延迟发育和变异。在大鼠中在暴露达到推荐人用剂量范围内Vismodegib是胚胎致死性。如妊娠时使用ERIVEDGE，或如患者服此药时成为妊娠，应忠告患者对胚胎或胎儿潜在危害。妊娠时暴露于ERIVEDGE立即报告Genentech不良事件线电话1-888-835-2555. 鼓励妇女，或直接或通过精液，妊娠时可能已被暴露于ERIVEDGE, 参加ERIVEDGE妊娠药物监察程序通过联系Genentech不良事件线电话1-888-835-2555 [见黑框警告, 警告和注意事项(5.1)]。

在一项胚胎-胎儿发育毒性研究，在器官生成阶段期间妊娠大鼠经口给予vismodegib剂量10，60，或300 mg/kg/day。在剂量 ≥ 60 mg/kg/day(在推荐人用剂量患者时全身暴露(AUC)约≥ 2倍时)，植入前-和后-丢失增加其中包括早期100%胎儿再吸收。剂量10 mg/kg/day(患者推荐剂量AUC的约0.2倍)导致畸形(包括缺失和/或指趾融合，会阴开放和颅面畸形)和延迟或变异(包括肾盂扩张, 输尿管扩张，和完全地或未骨化的胸骨要素, 脊椎骨中央，或近端指骨和爪)。

8.3 哺乳母亲
不知道vismodegib是否排泄在人乳汁。因为许多药物被拍戏在人乳和因为哺乳婴儿来自ERIVEDGE严重不良反应潜能，应作出决策是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。

8.4 儿童使用
未曾在儿童患者中确定Erivedge胶囊的安全性和有效性。
在大鼠中重复给药毒理学研究，经口给予vismodegib导致骨和齿中毒性。当经口给予vismodegib共26周在 ≥ 50 mg/kg/day(患者在推荐人用剂量时全身暴露(AUC)的约≥ 0.4倍)对骨影响包括骨骺生长板闭合。经口给予vismodegib在≥ 15 mg/kg/day(患者在推荐人用剂量时AUC的约≥ 0.2倍)观察到门牙生长异常(包括成牙本质细胞[odontoblasts]变性/坏死，牙髓中形成充满液体的囊肿, 根管的骨化，和出血导致牙齿破损或丢失)。

8.5 老年人使用
ERIVEDGE胶囊临床研究不包括足够数量65岁和以上患者确定他们的反应是否与较年轻患者不同。

8.6 生殖潜力妇女和男性
妊娠时给予ERIVEDGE胶囊可引起对胚胎或胎儿危害。规劝女性和男性患者有关娠预防和计划。忠告患者乳怀疑她们(或，对男性其女性伴侣)可能怀孕立即联系卫生保健提供者[见黑框警告, 警告和注意事项(5.1), 特殊人群中使用(8.1)]。

女性患者
有生育能力女性在开始治疗前7天内确定妊娠状态。妊娠试验阴性女性，首次剂量前开始用高效形式避孕(失败率小于1%)。治疗期间继续高效避孕末次ERIVEDGE剂量后共7个月。当服用ERIVEDGE时或末次剂量后7个月期间如患者成为妊娠，报告该妊娠至Genentech不良事件线电话1-888-835-2555，鼓励妊娠女性参加ERIVEDGE妊娠药物监察程序通过电话Genentech不良事件线电话1-888-835-2555。忠告妊娠女性关于对胎儿致畸胎性风险。

在临床试验中有生育能力女性中观察到无月经。不知道无月经的可逆性[见不良反应(6), 非临床毒理学(13.1)]。

男性患者
男性患者在与女性伴侣性交时而正在用ERIVEDGE胶囊治疗和末次剂量2个月后应使用避孕套和杀精子药，即使输精管切除术后，为避免胚胎或胎儿暴露于vismodegib。

8.7 肝受损
尚未确定Erivedge胶囊在肝受损患者中的安全性和有效性[见临床药理学(12.3)]。

8.8 肾受损
尚未确定Erivedge胶囊在肾受损患者中的安全性和有效性[见临床药理学(12.3)]。

10 药物过量
在人中无药物过量资料。在临床试验中，ERIVEDGE胶囊是给予540 mg口服每天1次；每天150 mg和540 mg间暴露不增加。

11 一般描述
Vismodegib是一种刺猬[hedgehog, Hh]信号通路的抑制剂, 化学上被描述为2-Chloro-N-(4-chloro-3-(pyridin-2-yl)phenyl)-4-(methylsulfonyl)benzamide。分子式C19H14Cl2N2O3S。分子量421.30 g/mol和结构式为：

Vismodegib是一种结晶游离碱有pKa(吡啶阳离子)3.8，表现为白色至黄褐色粉。Vismodegib溶解度是pH依赖性在pH 7时为0.1 μg/mL和在pH 1时为0.99 mg/mL。分配系数(log P)为2.7。

每粒ERIVEDGE(vismodegib)为口服给药胶囊含150 mg vismodegib和下列无活性成分微晶纤维素，乳糖一水合物，十二烷基硫酸钠，碘伏，淀粉乙醇酸钠，滑石粉，和硬脂酸镁(非-牛)。胶囊壳含明胶，二氧化钛，红氧化铁，和黑氧化铁。黑色印墨水含虫胶和黑氧化铁。

12 临床药理学
12.1 作用机制
Vismodegib是一种刺猬[Hedgehog]通路的一种抑制剂。Vismodegib结合至和抑制Smoothened，涉及刺猬[Hedgehog]信号传导中的一种穿膜蛋白。

12.3 药代动力学
吸收
Vismodegib是一种高度通透性有低水溶解度化合物(BCS类别2)。Vismodegib的单次给药绝对生物利用度是31.8%。吸收是饱和的因在单次给药270 mg或540 mg vismodegib后缺乏剂量正比例性的证据。服用ERIVEDGE胶囊可不考虑进餐因为在稳态时vismodegib的全身暴露不受食物影响。

分布
Vismodegib的分布容积范围从16.4至26.6 L。在患者中Vismodegib血浆蛋白结合大于99%。Vismodegib结合至人血清白蛋白和α-1-酸性糖蛋白(AAG)和结合至AAG是饱和的。

代谢
大于98%的总循环药物-相关成分是母药。在人中vismodegib的代谢通路包括氧化，葡萄糖醛酸结合，和吡啶环裂解。在粪中回收的两个最丰富氧化代谢物是在体外重组CYP2C9和CYP3A4/5产生的。

消除
Vismodegib及其代谢物主要通过肝途径消除，在粪中回收给药剂量的82%和尿中回收4.4%。在连续每天1次给予Vismodegib后，估算的消除半衰期(t1/2)为4天和单次给药后为12天。

在特殊人群中药代动力学
肝受损：尚未研究肝受损对vismodegib全身暴露的影响。

肾受损：尚未研究肾受损对vismodegib全身暴露的影响。

群体药代动力学分析显示体重(范围：41-140 kg)，年龄(范围：26-89岁)，肌酐清除率(范围：30至80 mL/min)，和性别对vismodegib的全身暴露没有临床上意义的影响。

12.6 心脏电生理学
在60例健康受试者中的一项彻底的QTc研究，治疗剂量的ERIVEDGE对QTc间隔没有影响。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
尚未用vismodegib进行致癌性研究。在大鼠中经口给予vismodegib 在100 mg/kg/day共26周(患者推荐人用剂量时全身暴露(AUC)约0.8倍)观察到毛母质瘤[Pilomatricoma](一种良性皮新生物).

在体外细菌回复突变(Ames)试验中Vismodegib不是致突变剂和在体外人外周血淋巴细胞人染色体畸变试验或在体内大鼠骨髓细胞微核试验中不是染色体断裂剂。

未曾进行研究评估vismodegib影响生育能力的潜能；但是，从在大鼠和犬中重复-给药毒理学研究资料表明在患者接受ERIVEDGE胶囊男性和女性生殖功能和生育能力可能受损。在大鼠中一项26-周毒理学研究，观察到在 ≥ 15 mg/kg/day(约≥0.3 times the AUC in患者在推荐人用剂量时)活动精子百分率相对减低。在犬中，在年幼动物中经口给予vismodegib共4周在 ≥ 50 mg/kg/day(患者在推荐人用剂量时AUC的约≥2倍)观察到退化的生殖细胞数目增加和精子减少症。在13-周和26-周毒理学研究在性成熟犬中在相似剂量未观察到相应发现。在雌性大鼠中经口给予vismodegib共26周在100 mg/kg/day(患者在推荐人用剂量时AUC约0.8倍)观察到黄体数减少。

13.2 动物毒理学
神经学效应特征为在大鼠中口服给予vismodegib共4周或更长在 ≥ 50 mg/kg/day (AUC约为患者推荐人用剂量时≥ 0.4倍)观察到肢或体震颤或抽搐。终止给药这些观察解决和不伴有显微镜下发现。

14 临床研究
在104例有或转移基底细胞癌(mBCC)(n = 33)或局部晚期BCC(laBCC)(n = 71)患者中进行一项单个，国际，单组，多中心，开放，2-队列试验。laBCC患者被要求有放疗后复发病变，除非放疗被禁忌或不适宜(如Gorlin 综合征；因为肿瘤位置或既往放疗累积剂量限制)，和其病变是或不能手术切除或手术切除会导致实质上畸形。患者接受150 mg vismodegib每天口服直至疾病进展或不可接受毒性。

试验主要有效性结局测量是由一个独立评审机构(IRF)评估的客观反应率(ORR)。在mBCC队列中，按照实体瘤疗效评价标准(RECIST)版本1.0评估肿瘤反应。在laBCC队列中，肿瘤反应评价包括外部可评估肿瘤的测量(包括瘢痕)和照片中溃疡的评估，目标病变的放射影像学评估(如合适)，和肿瘤活检。在laBCC 客观反应要求至少下列标准之一和缺乏对疾病进展任何标准：(1) 病变大小[最长直径(SLD)之和]目标病变用放射影像学评估从基线减小≥ 30%；(2)外部可见性目标病变尺寸SLD从基线缩小≥ 30%; (3)所有目标病变中溃疡完全解决。完全缓解被定义为客观反应(如上所述)无残留的BCC采样的肿瘤活检上. 疾病进展被定义为下面任何一种：(1)目标病变SLD从最低值增加≥ 20%(或放射学或外部可见尺寸)；(2)目标病变持续的新溃疡无愈合证据至少2周；(3)放射影像学评估或体检新病变; (4)按RECIST非-目标病变进展。

纳入104例患者中，96例患者被评价ORR。21%患者有Gorlin综合征诊断。可评价疗效人群中位年龄为62 岁(46%是至少65岁)，61%男性和100%白种人。对mBCC队列(n = 33)，97%患者有既往治疗包括手术(97%)，放疗(58%)，和全身治疗(30%)。对laBCC队列(n = 63)，94%患者有既往治疗包括手术(89%)，放疗(27%)，和全身/局部治疗(11%)。治疗的中位时间为10.2个月(范围0.7至18.7个月)。

在表2中，下面展示关键结局测量

16 如何供应/贮存和处置
每个ERIVEDGE(vismodegib)胶囊有粉红色不透明体和灰色不透明帽黑色墨水将“150 mg”印在胶囊体上和“VISMO” 印在胶囊帽上。在28胶囊瓶装可得到ERIVEDGE胶囊(NDC 50242-140-01).

贮存在室温20°C至25°C(68°F至77°F)；外出允许15°C至30°C(59°F至86°F)间[见USP控制室温]。

17 患者咨询资料
见FDA-批准的患者说明书(用药指南).
忠告患者妊娠期间ERIVEDGE暴露可致胚胎-胎儿死亡或严重出生缺陷。

指导女性患者的生殖潜能当服用ERIVEDGE时使用一种高效避孕形式(失败率小于1%)和末次ERIVEDGE后至少7个月。

指导所有男性患者，当服用ERIVEDGE时，和末次剂量ERIVEDGE后至少2个月，当与女性伴侣性交时，使用避孕套与杀精药，即使输精管切除术前。

指导患者暴露于ERIVEDGE后如她们(或，对男性，他们的女伴侣)成为怀孕或如怀疑妊娠时立即联系其卫生保健提供者。

指导暴露于ERIVEDGE患者立即报告任何妊娠和鼓励参加ERIVEDGE妊娠药物监察计划通过与Genentech不良事件线1-888-835-2555打电话联系。

告知女性患者哺乳婴儿来自ERIVEDGE严重不良反应潜能，考虑到药物对母亲的重要性。

忠告患者当服用ERIVEDGE和末次ERIVEDGE后至少7个月不要献血或血液制品。

忠告患者整个吞服ERIVEDGE胶囊和不要压碎或打开胶囊。