2024年4月23日，Day One Biopharmaceuticals宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）批准加速批准Ojemda(tovorafenib)治疗6个月及以上患有复发或难治性小儿低级别神经胶质瘤（LGG）的患者，该患者携带BRAF融合或重排，或BRAF V600突变。

  这是美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准用于治疗BRAF重排（包括融合）的儿童LGG患者的系统疗法。

  在FIREFLY-1（NCT04775485）中，对76名患者的疗效进行了评估，这是一项多中心、开放标签、单臂试验，针对复发或难治性儿童LGG患者，由当地实验室检测到BRAF活化改变，这些患者之前至少接受过一系列全身治疗。

  患者需要有放射学进展的记录证据和至少一个可测量的病变。排除了携带额外活化分子改变（如IDH1/2突变、FGFR突变）的肿瘤患者或已知或疑似诊断为1型神经纤维瘤病的患者。患者根据体表面积每周接受一次托伐非尼治疗（范围：290至476 mg/m2，最高剂量为600 mg），直至出现疾病进展或不可接受的毒性。

主要疗效结果指标是总体反应率（ORR），即根据儿童神经肿瘤学低级别胶质瘤反应评估（RAPNO-LGG）标准，通过盲法独立中央审查（BICR）获得完全反应（CR）、部分反应（PR）或轻微反应（MR）的患者比例。其他疗效结果指标包括反应持续时间（DoR）。ORR为51%（95%CI:40,63），中位DoR为13.8个月（95%CI:11.3，不可估计）。

  最常见的不良反应（≥30%）是皮疹、发色改变、疲劳、病毒感染、呕吐、头痛、出血、发热、皮肤干燥、便秘、恶心、痤疮样皮炎和上呼吸道感染。最常见的3级或4级实验室异常（>2%）是磷酸盐减少、血红蛋白减少、肌酸酐磷酸激酶增加、丙氨酸氨基转移酶增加、白蛋白减少、淋巴细胞减少、白细胞减少、天冬氨酸氨基转移酶增加、钾减少和钠减少。

  儿科低级别胶质瘤（pediatric Low-grade glioma，pLGG）是儿童中最常见的脑肿瘤，约占所有中枢神经系统肿瘤的30-50%。在pLGG患者中，BRAF基因融合是最常见的癌症驱动因素。目前获批的BRAF抑制剂只对携带BRAF V600突变的肿瘤有活性，而且在大脑肿瘤中活性有限，并且不能用于携带BRAF融合的患者。

  Ojemda（tovorafenib）是一款高度特异性泛RAF激酶抑制剂，它能够抑制携带BRAF融合或BRAF V600突变的肿瘤的生长，并且具有大脑渗透性。MAPK通路失调已被证明发生在许多癌症类型中，并且它是癌症中最常见的突变致癌通路之一，而RAF蛋白则是MAPK通路中关键的激酶。Tovorafenib已获得美国FDA授予的突破性疗法认定和罕见儿科疾病资格，用于治疗携带激活性RAF变异的pLGG。

  根据体表面积（BSA），托伐非尼的推荐剂量为每周一次口服380 mg/m2（最大推荐剂量为每周一次口服600 mg），有或没有食物，直到疾病进展或无法忍受的毒性。Tovorafenib可作为速释片或口服混悬剂使用。BSA小于0.3 m2的患者的推荐剂量尚未确定。

  信息来源：

  1）https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-tovorafenib-patients-relapsed-or-refractory-braf-altered-pediatric

  2）https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-tovorafenib-patients-relapsed-or-refractory-braf-altered-pediatric

  3）Day One’s OJEMDA™ (tovorafenib) Receives US FDA Accelerated Approval for Relapsed or Refractory BRAF-altered Pediatric Low-Grade Glioma (pLGG), the Most Common Form of Childhood Brain Tumor

  4）https://ir.dayonebio.com/news-releases/news-release-details/day-ones-ojemdatm-tovorafenib-receives-us-fda-accelerated