新药Skyclarys®（omaveloxolone）是一种核因子红系2相关因子2（Nrf2）激活剂，是美国食品和药物管理局（FDA）批准的第一种治疗弗里德赖希共济失调（FA）的疗法。它于2023年2月28日获得美国食品药品监督管理局的批准，适用于治疗16岁或以上成年人和青少年的FA。

  FA是一种遗传性神经退行性疾病，由编码frataxin蛋白的FXN基因突变引起。Frataxin在线粒体铁硫簇的合成和三磷酸腺苷（ATP）的产生中起着重要作用。FA患者会出现行走、协调和言语问题。随着疾病的进展，大多数患者失去了行走的能力。心肌病、代谢紊乱和骨骼异常也经常被报道。 

  作用机制

  Skyclarys的确切治疗机制尚不清楚。在研究中，Skyclarys已被证明可以在动物和人类的体外和体内激活Nrf2通路。Nrf2是一种转录因子，在降低细胞内的氧化应激中起着重要作用。在生理条件下，当发生氧化应激时，Nrf2会转移到细胞核，增加抗氧化基因的表达。Nrf2缺乏使细胞更容易受到氧化应激的影响，因此更容易受到活性氧（ROS）和炎症的影响。

  FA患者的Nrf2激活受到抑制，这导致氧化应激、线粒体功能障碍和ATP生成减少。在FA患者的细胞中，Nrf2的激活已被证明可以促进线粒体活性。

  推荐剂量

  Skyclarys的推荐剂量为150mg，每天口服一次。应跳过任何漏服的剂量，并应定期继续给药。在开始治疗之前和治疗期间，提供者必须对患者的AST、ALT、BNP、胆红素和脂质参数进行实验室检测。

  不利影响

  常见的副作用（发生率大于20%，高于安慰剂）是肝酶（AST和/或ALT）升高、腹痛、恶心、头痛、腹泻、疲劳和肌肉骨骼疼痛。

试验中的安全性和有效性

  Skyclarys的临床前研究

  在各种体外FA模型中，Skyclarys（当时称为RTA 408）通过减少线粒体中的脂质过氧  化和ROS的产生来逆转病理表型，最终防止氧化应激引起的细胞死亡。7 FA患者的成纤维细胞和FA小鼠模型的神经元中的线粒体功能得到了恢复。研究还表明，细胞浓度越高，活性越低。这允许调节细胞氧化还原状态，与其他Nrf2激活剂的观察结果相似。

  Skyclarys的临床研究

  Skyclarys的药代动力学、安全性、药效学和临床效果在一项由Reata Pharmaceuticals资助的2部分多中心试验MOXIe（NCT02255435）中进行了研究，该试验涉及美国、欧洲和澳大利亚的11个研究地点。

  MOXIe第1部分

  试验的第一部分包括一项为期12周的2期、双盲、随机、安慰剂对照、剂量范围、多中心研究，涉及69名患者。试验第1部分的目标是确定Skyclarys诱导Nrf2药效学测量的最佳剂量。

  在这部分研究中，主要的结果指标是在固定自行车上对“峰值工作量”进行心肺运动测试。次要结局指标包括4周和12周时改良的Friedreich共济失调量表（mFARS）评分。 Skyclarys在研究终点没有显著改变主要结局指标，但以剂量依赖的方式改善了mFARS评分。160mg/天的剂量水平改善了患者的神经功能，因此该研究选择了150mg的最佳方便日剂量。

  MOXIe第2部分

  MOXIe临床试验的第2部分包括一项双盲、随机、安慰剂对照、平行组、48周的研究，该研究包括103名患者，以确定每天一次服用150毫克Skyclarys对FA患者神经功能的安全性和有效性。这部分研究的结果表明，主要的结局指标——与安慰剂组相比，Skyclary治疗组在48周时mFARS评分较基线的变化——已经实现，并且mFARS得分在48周的治疗后显著提高。

  在MOXIe中，Skyclarys耐受性良好，观察到的不良事件轻微。报告的最常见不良事件包括头痛、恶心和疲劳。据报道，转氨酶水平升高，但总胆红素水平没有增加，也没有肝损伤的迹象。

  MOXIe扩展

  开放标签扩展研究包括87%的MOXIe患者（第1部分或第2部分），计划于2024年12月完成。本研究将监测长期使用Skyclarys的安全性和耐受性。

  信息来源：https://www.businesswire.com/news/home/20230228006450/en/Reata-Pharmaceuticals-Announces-FDA-Approval-of-SKYCLARYS%E2%84%A2-Omavaloxolone-the-First-and-Only-Drug-Indicated-for-Patients-with-Friedreich%E2%80%99s-Ataxia