2022年1月20日，Idorsia Ltd和Idorsia Pharmaceuticals宣布，日本药品和医疗器械管理局（PMDA）已批准150mg PIVLAZ™（clazosentan钠），一种选择性内皮素a（ETA）受体拮抗剂，用于预防动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aSAH）后的脑血管痉挛、血管痉挛相关脑梗死和脑缺血症状。
动脉瘤性蛛网膜下腔出血是一种涉及蛛网膜下腔突然发生危及生命的出血的疾病。它是由动脉瘤破裂引起的，动脉瘤是脑动脉壁上一个脆弱、凸起的部位。需要紧急手术（血管内线圈或显微外科夹闭）来止血。出血和内皮素（一种由邻近血管内皮产生的强效血管收缩剂）的释放可导致脑血管痉挛（脑动脉收缩），通常发生在动脉瘤固定后4至14天之间。这会减少大脑的血流量，因此约三分之一的患者神经系统状况会恶化。脑血管痉挛是aSAH患者残疾和死亡的主要次要原因之一。
据估计，全球每年每10万人中，aSAH的发病率在6至9之间。值得注意的是，aSAH在日本是一个严重的问题，其发病率至少是世界上许多其他国家的两倍。日本人的发病高峰出现在50多岁的成年人身上，但也可能发生在20多岁和30多岁的年轻人身上。
在安慰剂对照、随机、双盲研究中，对接受血管内线圈或显微外科夹闭治疗的aSAH后的日本成年患者进行了PIVLAZ评估。PIVLAZ显示可降低aSAH后6周内脑血管痉挛相关发病率和全因死亡率的发生率，具有统计学意义（两项研究均p<0.01）。这些研究证实了克拉唑生坦的安全性，目前已在全球2000多名患者中使用。在aSAH后日本患者的注册研究中，没有意外的安全性发现。
关于第三阶段
3期项目包括两项双盲、随机、安慰剂对照研究，评估克拉唑生坦在降低aSAH后日本成年患者血管痉挛和血管痉挛相关发病率和死亡率事件方面的疗效和安全性。患者以1:1的比例随机分组，在aSAH发作后接受10mg/hr的克拉唑生坦或安慰剂的连续输注，累计最多15天。这两项研究遵循相同的研究设计，其中一项研究招募了221名动脉瘤通过手术夹闭固定的患者，另一项研究则招募了221例动脉瘤通过血管内线圈固定的患者。
两项研究均表明，克拉唑生坦降低了aSAH后6周内脑血管痉挛相关发病率和全因死亡率的发生率，具有统计学意义（两项研究的p<0.01）。复合终点由以下至少一项定义：所有死亡/脑血管痉挛引起的新发脑梗死/脑血管抽搐引起的迟发性缺血性神经功能缺损，并由独立委员会盲目裁定。在合并研究的预先计划分析中，克拉唑生坦对全因发病率和死亡率的影响也很显著（p<0.05），而在每项研究中都观察到了这一终点的数值趋势。
3期研究中，没有意外的安全性发现。在克拉唑生坦组中，超过5%的患者（与安慰剂组相比，差异超过2%）出现了治疗中出现的不良事件，包括呕吐和血液稀释或液体潴留的迹象（即低钠血症、低白蛋白血症、贫血、胸腔积液、脑水肿和肺水肿）。
关于PIVLAZ™静脉输液150mg（克拉唑生坦钠）
PIVLAZ是一种内皮素受体拮抗剂（ERA）。内皮素受体包括内皮素A受体（ETA）和内皮素B受体（ETB），但PIVLAZ对ETA的选择性是ETB的1000倍。据报道，在aSAH发作后，氧化血红蛋白诱导的红细胞内皮素产生和内皮素释放都会增加内皮素的浓度，内皮素是一种强效且持续的血管收缩剂，并通过ETA引起脑血管痉挛。因此，我们着手开发ETA选择性拮抗剂PIVLAZ作为预防脑血管痉挛的潜在药物。
在PIVLAZ临床试验中，首次评估了不仅预防脑血管痉挛，而且将血管痉挛相关的新梗死和延迟缺血性神经功能缺损（发病率）和全因死亡（死亡率）作为临床终点，即临床事件的发生率。因此，PIVLAZ在疗效方面显著降低了发病率/死亡率事件的发生率，在安全性方面，没有出现预先存在的aSAH药物发生的出血等不良事件。
信息来源：https://www.globenewswire.com/news-release/2022/01/20/2369799/0/en/Idorsia-receives-Japanese-PMDA-approval-of-PIVLAZ-clazosentan-sodium-150-mg.html |
