Augtyro是唯一一种经美国食品药品监督管理局批准的NTRK阳性肿瘤治疗方案，在实体瘤中对TKI初治和TKI预处理患者进行了研究，在TRIDENT-1试验中显示了具有临床意义的反应率！
2024年1月13日，百时美施贵宝宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已批准加速批准Augtyro™（repotrectinib）用于治疗12岁及以上患有实体瘤的成人和儿童患者，这些实体瘤具有神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合、局部晚期或转移性，或者手术切除可能导致严重发病率，并且在治疗后有所进展或没有令人满意的替代疗法。该批准基于TRIDENT-1期研究的结果，该研究评估了Augtyro在NTRK阳性实体瘤成人患者中的疗效。该适应症根据基于总体反应率和反应持续时间的加速批准。该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中临床效益的验证和描述。
  TRIDENT-1试验包括TKI-幼稚（n=40）和TKI-预处理（n=48）的NTRK阳性局部晚期/转移性实体瘤患者，共代表15种不同类型的癌症；其中，43%的患者出现部分缓解（PR），15%的患者出现完全缓解（CR）。在TKI未产生反应的患者中，83%在使用Augtyro一年后仍有反应。中位反应持续时间（mDOR）尚未达到。在TKI预处理的患者中，中位随访时间为20.1个月，cORR为50%（95%CI:35至65）；其中，50%的患者经历了PR，没有患者达到CR。此外，42%的TKI预处理反应患者在使用Augtyro一年后仍有反应。mDOR为9.9个月（95%置信区间：至13.0）。在基线时有可测量的中枢神经系统（CNS）转移的患者中，2名TKI新手和3名TKI预处理患者中有3名观察到颅内反应。
  Augtyro与以下警告和注意事项有关：中枢神经系统（CNS）影响、间质性肺病（ILD）/肺炎、肝毒性、肌痛伴肌酸磷酸激酶升高、高尿酸血症、骨折和胚胎-胎儿毒性。
  根据临床和药代动力学数据，Augtyro对12岁及以上儿童患者的推荐剂量与成人相同，每天口服160mg，持续14天，然后每天口服160mg2次，直至疾病进展或不可接受的毒性。Augtyro的安全性和有效性尚未在患有NTRK基因融合的12岁以下实体瘤的儿童患者中得到证实。这是Augtyro在美国的第二个适应症，此前它于2023.1年11月被完全批准用于治疗局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC的成年患者，
  关于TRIDENT-1
  TRIDENT-1是一项全球多中心、单臂、开放标签、多队列1/2期临床试验，评估Augtyro在局部晚期或转移性神经营养酪氨酸受体激酶（NTRK）基因融合阳性（NTRK1/2/3）实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性。除其他排除标准外，该试验排除了有症状的脑转移患者。试验的阶段包括确定推荐的2期剂量的剂量递增。
  NTRK阳性局部晚期/转移性实体瘤队列的试验第2阶段的主要终点是客观反应率（ORR），由盲法独立中央审查（BICR）评估。除其他外，关键的次要终点包括根据BICR评估的实体瘤反应评估标准（RECIST v1.1）的反应持续时间（DOR），以及可测量脑转移患者的颅内反应。
  TRIDENT-1中选择安全配置
  在TRIDENT-1关键试验中，对426名接受Augtyro治疗的患者进行了Augtyro的安全性评估，7%的患者因不良反应而永久停药。没有特定的不良反应占永久停药的≥1%。50%的患者因不良反应而中断Augtyro剂量，38%的患者因副反应而减少剂量。35%接受Augtyro治疗的患者发生了严重不良反应。1≥2%的患者严重不良反应包括肺炎（6.3%）、呼吸困难（3.1%）、胸腔积液（2.8%）和缺氧（2.6%）。接受Augtyro治疗的患者中有3.5%发生了致命的不良反应，包括肺炎、肺炎吸入、心脏骤停、心源性猝死、心力衰竭、缺氧、呼吸困难、呼吸衰竭、震颤和弥散性血管内凝血。最常见（≥20%）的不良反应是头晕（65%）、味觉障碍（54%）、周围神经病变（49%）、便秘（38%）、呼吸困难（30%）、疲劳（30%），共济失调（28%）、认知障碍（25%）、肌肉无力（20%）和恶心（20%）。2.8%的患者出现3级头晕。
  关于NTRK阳性实体瘤
  神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）是参与神经发育的受体家族。NTRK基因融合是一种改变，当含有NTRK的染色体断裂并与另一条染色体上的基因结合时发生。这些融合导致异常蛋白质，可能导致癌症细胞生长。虽然NTRK基因融合在实体瘤患者中很少见，但检测NTRK基因组融合可以识别可能受益于TRK抑制剂治疗的患者。
  Augtyro（Repotrectinib）瑞普替尼是Turning Point公司（现已被百时美施贵宝收购）开发的一款ROS1和NTRK靶向抑制剂。具有独特的结构，与靶点蛋白的结合位点位于“ATP口袋”内，并且不受多种耐药性突变的影响。因此，它能够克服多种对其它TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1或NTRK基因融合的多种肿瘤细胞。 
  包装供应/储存和处理
  AUGTYRO（repotrectinib）40mg，规格0，白色不透明盖，白色不透明体，硬壳胶囊，内装白色至灰白色粉末，可能呈塞子状，盖上印有蓝色“REP 40”字样，供应如下：
  •瓶装60粒胶囊（NDC 0003-4040-60）
  •瓶装120粒胶囊（NDC 0003-4040-12）
  AUGTYRO（repotrectinib）160mg，规格0，蓝色不透明盖，蓝色不透明体，硬壳胶囊，填充白色至灰白色粉末，可能呈塞子状，盖上印有白色文字的“REP 160”，供应如下：
  •瓶装14粒胶囊（NDC 0003-4160-14）
  •瓶装60粒胶囊（NDC 0003-4160-60）
  储存温度为20°C至25°C（68°F至77°F）；允许在15°C至30°C（59°F至86°F）之间进行短途旅行[见USP受控室温]。

  请参阅随附的AUGTYRO完整处方信息：
  https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=fb526827-40ba-4462-94cf-179ae3b0cb8a
  信息来源：https://news.bms.com/news/details/2024/U.S.-Food-and-Drug-Administration-Approves-Augtyro-repotrectinib-a-Next-Generation-Tyr