2024年4月3日，Partner Therapeutics（PTx）宣布，其合作伙伴Nobelpharma已获得日本药品和医疗器械管理局（PMDA）的批准，可吸入使用Leukine（sargramostim）治疗aPAP，在日本商品名为：Sargmalin。
2022年，PTx将日本某些适应症的许可权授予Nobelpharma。白细胞因子是通过重组DNA技术在酵母中产生的一种糖基化重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（rhu GM-CSF）。白细胞因子在日本以外未被批准用于aPAP或作为吸入疗法。Partner Therapeutics将在其位于华盛顿州林伍德的生产工厂为Nobelpharma生产马尾藻毒素。
Sargmalin的批准基于PAGE试验的数据，这是一项2期多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估64名轻度至中度aPAP患者的白细胞因子，由发起人研究者Koh Nakata医学博士、博士、新泻大学医学牙科医院医学创新中心先进治疗学部项目教授领导。患者被1:1随机分配接受125微克的白细胞因子或安慰剂，每天两次，为期七天，然后停药七天，为期十二个两周的周期。从基线到第25周，肺泡-动脉氧梯度（a-aDO2）改善的主要终点有显著改善（p=0.02）。使用Leukine观察到血清生物标志物次要终点KL-6、CEA和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）有更大的改善。
对aPAP中吸入沙格莫司汀（一种重组人GM-CSF）的研究是基于这样一种知识，即该疾病是一种进行性肺部疾病，由产生GM-CSF自身抗体导致的GM-CSF信号传导阻断驱动。aPAP患者缺乏GM-CSF会抑制其将单核细胞分化为肺泡巨噬细胞的能力，从而导致aPAP病人在肺部积聚表面活性剂。这种功能障碍会导致低氧水平、呼吸困难、先天性免疫缺陷，在某些情况下还会导致严重感染、肺纤维化、呼吸衰竭和死亡。2 GM-CSF通过直接作用于肺泡巨噬细胞来促进其成熟和成熟巨噬细胞分解肺表面活性物质，从而改善肺功能。
到目前为止，aPAP的标准治疗方法是全肺灌洗（WLL），这是一种漫长的侵入性手术，使用盐水冲洗肺部多余的表面活性剂。WLL需要住院治疗、全身麻醉和机械通气。WLL虽然能有效地提供短期症状缓解，但也会出现严重并发症，不能治疗肺泡巨噬细胞功能障碍，这是aPAP的根本原因。
关于LEUKINE
白细胞介素（sargramostim）是一种通过重组DNA技术在酵母中产生的糖基化重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（rhu GM-CSF）。
白细胞显示：
缩短中性粒细胞恢复的时间，降低55岁及以上急性髓系白血病（AML）成年患者诱导化疗后严重和危及生命的感染和导致死亡的感染的发生率。
用于将造血祖细胞动员到外周血中，用于成年患者的白血病分离和自体移植收集。
用于2岁及以上成人和儿童患者自体骨髓或外周血祖细胞移植后加速骨髓重建。
用于加速2岁及以上成人和儿童患者异基因骨髓移植后的骨髓重建。
用于治疗2岁及以上成人和儿童患者自体或异基因骨髓移植后中性粒细胞恢复延迟或移植物衰竭。
提高从出生到17岁急性暴露于骨髓抑制剂量辐射（急性辐射综合征的造血综合征[H-ARS]）的成人和儿童患者的生存率。
白细胞因子的重要安全信息
禁忌症
不要给有严重过敏反应史的患者服用白细胞，包括对人类粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、沙氏菌素、酵母衍生产品或白细胞的任何其他成分的过敏反应。
警告和注意事项
据报道，白细胞存在严重的超敏反应，包括过敏反应。如果出现严重过敏或过敏反应，立即停止白细胞介素治疗，并进行医疗管理。对于有严重过敏反应的患者，应永久停用白介素。
白细胞可引起输液相关反应，其特征可能是呼吸窘迫、缺氧、潮红、低血压、晕厥和/或心动过速。在输液过程中密切观察，尤其是对已有肺部疾病的患者；可能需要剂量调整或停药。
白细胞不应与细胞毒性化疗或放疗同时或在24小时内给药，也不应在化疗后24小时内给予。
据报道，患者服用白介素后出现水肿、毛细血管渗漏综合征和胸膜或心包积液。对于已有液体滞留、肺浸润或充血性心力衰竭的患者，应谨慎使用白细胞介素。此类患者应接受监测。
在白细胞介素给药期间的非对照研究中，特别是有心律失常病史的患者，报告了室上性心律失常。对已有心脏病的患者慎用白介素。
如果中性粒细胞绝对计数（ANC）>20000个细胞/mm3或白细胞计数>50000个/mm3，则应中断白细胞给药，或将剂量减半。每周两次用微分法监测全血细胞计数（CBC）。
信息来源：https://www.prnewswire.com/news-releases/partner-therapeutics-leukine-sargramostim-receives-approval-in-japan-to-treat-autoimmune-pulmonary-alveolar-proteinosis-apap-302107763.html |
