2024年3月20日，Idorsia宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准TRYVIO（aprocitentan）与其他抗高血压药物联合治疗高血压，以降低未充分控制其他药物的成年患者的血压。降低血压可以降低致命和非致命心血管事件的风险，主要是中风和心肌梗死。TRYVIO的推荐剂量为12.5mg，每日口服一次，无论是否进食。
  TRYVIO（aprocitentan）是一种内皮素受体拮抗剂，可抑制内皮素（ET）-1与ETA和ETB受体的结合。ET-1的作用与高血压的病理生理学有许多相似之处，3并且ET-1是醛固酮产生的主要驱动因素。在TRYVIO获得批准之前，没有任何系统性降压药物靶向ET途径，5因为已批准的降压疗法侧重于调节盐和水（利尿剂）、拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统、减少细胞外钙流入细胞（钙通道阻滞剂）、交感神经活性（β受体阻滞剂、中心α激动剂）或非选择性血管舒张作用。
  TRYVIO在一项针对高血压患者的2期研究中被评估为单一疗法，8在一项名为PRECISION的3期研究中，被评估为一种针对已确诊的顽固性高血压患者的附加疗法。在PRECISION中，在第4周，抑肽堂坦的耐受性良好，在降压方面优于安慰剂，在第40周具有持续效果。
  3期临床研究
  在一项多部分、3期多中心研究（PRECISION，NCT03541174）中，对收缩压（SBP）≥140mmHg且至少服用三种降压药的成年人进行了TRYVIO（非西坦）的疗效评估。该试验包括安慰剂磨合期，随后分为三个部分，如下所述。在安慰剂磨合期之前，所有患者均转入由血管紧张素受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和利尿剂组成的标准背景降压治疗，该治疗在整个研究过程中持续进行。同时使用β受体阻滞剂的患者在整个研究过程中继续进行这种治疗。
  在4周安慰剂试运行期后，730名患者在最初的4周双盲（DB）治疗期内被平均随机分为12.5mg、25mg或安慰剂组，每天一次（第1部分）。在4周结束时，所有患者进入单盲治疗期（第2部分），在该治疗期中，他们每天接受一次25mg的抑肽戊烷，持续32周。在32周结束时，患者被重新随机分组，在为期12周的DB停药期内，每天接受一次25mg的抑肽酶或安慰剂治疗（第3部分）。
  主要疗效终点是从基线到第4周，通过无人值守的自动办公室血压（uAOBP）在波谷测量的局部坐位收缩压（SiSBP）的变化。
  关键的次要终点是从第36周（即，在第3部分中随机停药至25mg抑肽戊烷或安慰剂之前）至第40周，通过uAOBP在波谷测量的SiSBP的变化。
患者的平均年龄为62岁（24至84岁），60%为男性。患者为白人（83%）、非裔美国人（11%）或亚洲人（5%）。大约10%是西班牙裔。平均体重指数（BMI）为34 kg/m2（范围18至64 kg/m2）。在基线时，19%的患者的eGFR为30-59 mL/min/1.73 m2，3%的患者为15-29 mL/min/1.76 m2。基线时，24%的患者尿白蛋白与肌酐之比（UACR）为30–300 mg/g，13%的患者UACR>300 mg/g。大约54%的患者有糖尿病病史，31%的患者有缺血性心脏病病史，20%的患者有充血性心力衰竭病史。在基线时，63%的患者报告服用了四种或四种以上的抗高血压药物。
  在第4周，TRYVIO 12.5mg在降低SiSBP方面在统计学上优于安慰剂（第1部分）。坐位舒张压（SiDBP）的治疗效果是一致的。
  TRYVIO降压作用的持续性在试验的第3部分中得到了证明，在试验中，所有患者都接受了25mg的治疗后，将接受非质子戊烷治疗的患者重新随机分配到安慰剂组或25mg的非质子戊烷组。在重新随机分组到安慰剂组的患者中，平均SiSBP增加，而在重新随机分组到25 mg非质子戊烷的患者中保持了对SiSBP的平均作用，并且在第40周时在统计学上优于安慰剂组。SiDBP的治疗效果是一致的。
  大多数降压作用发生在TRYVIO治疗的前两周内。TRYVIO未被批准以25mg的剂量使用。在第1部分中，从基线到第4周，在坐位收缩压（SiSBP）变化的主要终点测量的25mg抑肽酶剂量的疗效与12.5mg剂量相似，因此12.5mg的抑肽酶是批准的剂量。
  TRYVIO的降压效果在按年龄、性别、种族、BMI、基线eGFR、基线UACR、糖尿病病史定义的亚组之间以及在血压测量方法（uAOBP和动态血压测量）之间似乎是一致的。
  在PRECISION研究的4周双盲安慰剂对照治疗期（第1部分）中，TRVIO最常报告的不良反应是水肿/液体滞留和贫血。在最初的4周双盲安慰剂对照治疗期间（第1部分），0.8%的患者对TRYVIO有超敏反应（即皮疹、红斑、过敏性水肿），而安慰剂治疗的患者没有报告。一名患者在服用25 mg抑肽酶时出现过敏性皮炎，需要住院治疗。对抑肽酶或其任何赋形剂过敏的患者禁用TRYVIO。TRYVIO在妊娠期禁用。
  降低血压可降低致命和非致命心血管事件的风险，主要是中风和心肌梗死。这些益处已在各种药理学类别的抗高血压药物的对照试验中看到。没有对照试验表明TRYVIO可以降低这些事件的风险。
  TRYVIO REMS
  由于存在胚胎-胎儿毒性的风险，TRYVIO只能通过名为TRYVIO-REMS的REMS下的限制性项目获得。处方师必须通过注册和完成培训获得TRYVIO REMS认证。发放TRYVIO的药店必须通过TRYVIO-REMS认证。
  重要安全信息
  TRYVIO可能会导致严重的副作用，包括：
  如果孕妇使用TRYVIO，会导致严重的出生缺陷，并有胚胎-胎儿毒性的装箱警告。
  可能怀孕的人在开始服用TRYVIO时不得怀孕，或在TRYVI奥治疗期间或停止TRYVIO治疗后1个月内不得怀孕。
  可能怀孕的人在开始TRYVIO治疗前、TRYVI奥治疗期间每个月和停止TRYVIO治疗后1个月的妊娠测试均应呈阴性。
  可能怀孕的人在开始TRYVIO治疗之前、在TRYVI奥治疗期间以及停止TRYVIO后的1个月内都应该使用可接受的节育措施，因为药物可能仍在你的体内。
  信息来源：https://www.globenewswire.com/news-release/2024/03/20/2849088/0/en/US-FDA-approves-Idorsia-s-once-daily-TRYVIO-aprocitentan-the-first-and-only-endothelin-receptor-antagonist-for-the-treatment-of-high-blood-pressure-not-adequately-controlled-in-com.html
附：部份TRYVIO™（apr