2022年12月12日，Mirati Therapeutics宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准加速Krazati（adagrasib）上市，针对KRASG12C突变的局部晚期或转移性癌症（NSCLC）成年患者的靶向治疗选择，通过FDA批准的测试确定，这些患者之前至少接受过一次全身治疗。
  该适应症是根据客观反应率（ORR）和反应持续时间（DOR）加速批准的。该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述
  “美国食品药品监督管理局批准KRAZATI对成千上万的KRASG12C突变患者来说是一个积极的发展，其中包括大约14%的携带KRASG12C-突变的NSCLC腺癌组织学患者Mirati Therapeutics，股份有限公司首席执行官David Meek继续说道：“我们期待着继续推进我们的KRAZATI开发计划，包括KRASG12C突变实体瘤的几项单药治疗和联合研究。“
  KRAZATI在KRYSTAL-1研究的2期注册支持队列的基础上，通过加速批准，对116名KRASG12C突变的晚期NSCLC患者进行了评估，这些患者之前接受了基于铂的方案和免疫检查点抑制剂的治疗，每天两次口服KRAZATI 600 mg胶囊。根据实体瘤反应评估标准（RECIST v1.1），通过盲法独立中心评审（BICR）评估主要疗效终点，确认ORR和DOR。
  试验证明ORR为43%（95%CI:34-53），80%（95%CI:71-87）的患者实现了疾病控制。DOR中位数为8.5个月（95%可信区间：6.2-13.8）。
  在一项合并疗效分析（n=132）中，包括KRYSTAL-1研究中的1/1b期NSCLC和注册的2期NSCLC队列，评估阿达格拉西布作为单一药物，每天两次口服600 mg胶囊，基于BICR，阿达格拉西卜显示出44%的ORR和81%的疾病控制率，中位DOR为12.5个月（95%CI，7.3-NE），中位总生存期为14.1个月（94%CI，9.2-19.2）。
  在366名纳入KRYSTAL-1和KRYSTAL-12的患者中，在合并NSCLC和其他实体瘤的患者群体中评估了KRAZATI的安全性。最常见（≥25%）的不良反应为恶心、腹泻、呕吐、疲劳、肌肉骨骼疼痛、肝毒性、肾损伤、水肿、呼吸困难和食欲下降。13%的患者因不良反应而永久停用KRAZATI。
  GO2肺癌癌症基金会联合创始人兼董事会主席Bonnie J.Addario表示：“NSCLC中的KRASG12C是一个需求未得到高度满足的领域，新的治疗方案为患者和我们的社区提供了生存的新希望。”。“我很高兴患者有选择，人们对这种疾病有了更多的认识，我们都专注于改善KRASG12C突变非小细胞肺癌患者的旅程。”
  关于KRAZATI（adagrasib）
  Mirati通过开发KRAZATI来应对癌症研究中最具挑战性的突变之一，KRAZATI是一种高度选择性和强效的KRASG12C口服小分子抑制剂。
  KRAZATI是为应对KRASG12C的挑战而设计的，它经过优化以维持靶向抑制，这一特性对治疗KRASG12C-突变癌症可能很重要，因为KRASG12C蛋白每24-48小时再生一次。KRAZATI在临床上已被证明是一种中枢神经系统渗透剂，考虑到中枢神经系统转移经常发生在NSCLC中并导致不良预后，这一点可能很重要。
  KRAZATI（adagrasib）美国适应症
  KRAZATI适用于治疗KRASG12C突变的局部晚期或转移性癌症（NSCLC）的成年患者，如FDA批准的测试所确定，这些患者之前至少接受过一次全身治疗。
  该适应症是根据客观反应率（ORR）和反应持续时间（DOR）加速批准的。该适应症的持续批准可能取决于验证性试验中对临床益处的验证和描述。
  KRAZATI（adagrasib）重要安全信息
  警告和注意事项
  胃肠道不良反应
  在合并的安全人群中，观察到的严重胃肠道不良反应为1.6%的患者出现胃肠道梗阻，包括1.4%的3级或4级，0.5%的患者出现消化道出血，包括0.5%的3级，0.3%的患者出现结肠炎，包括0.3%的3级。此外，366名患者中89%出现恶心、腹泻或呕吐，其中9%为3级。29%的患者出现恶心、腹泻或呕吐导致剂量中断或剂量减少，0.3%的患者出现KRAZATI永久停药。
  根据指示，使用支持性护理（包括止泻、止吐或补液）监测和管理患者。根据严重程度暂停、减少剂量或永久停用KRAZATI
  QTc间期延长
  KRAZATI可导致QTc间期延长，从而增加室性快速性心律失常（如尖端扭转性心动过速）或猝死的风险。
在合并的安全人群中，366名至少有一次基线后心电图（ECG）评估的患者中，6%的患者的平均QTc≥501ms，11%的患者的QTc比基线增加>60msec。KRAZATI引起QTc间期的浓度依赖性增加
  避免将KRAZATI与其他已知可能延长QTc间期的产品同时使用。避免在先天性长QT综合征患者和同时出现QTc延长的患者中使用KRAZATI。
  在开始服用KRAZATI之前、同时使用期间，以及充血性心力衰竭、缓慢性心律失常、电解质异常患者和服用已知延长QT间期药物的患者的临床指示，监测心电图和电解质。根据严重程度，暂停、减少剂量或永久停用KRAZATI。
肝毒性
  KRAZATI可引起肝毒性
  在合并的安全人群中，肝毒性发生率为37%，7%为3级或4级。共有32%接受KRAZATI治疗的患者丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高/天冬氨酸氨基转移酶升高；5%为3级，0.5%为4级。导致剂量中断或减少的ALT/AST增加发生在11%的患者中。KRAZATI因0.5%的患者ALT/AST升高而停用。
  在KRAZATI开始前监测肝脏实验室测试（AST、ALT、碱性磷酸酶和总胆红素），每月监测一次，持续3个月或根据临床指示进行监测，对出现转氨酶升高的患者进行更频繁的测试。根据严重程度减少剂量、停用或永久停用KRAZATI。
  间质性肺病/肺炎
  KRAZATI可引起间质性肺病（ILD）/肺炎，这可能是致命的。在合并的安全人群中，4.1%的患者发生ILD/肺炎，1.4%为3级或4级，1例死亡。ILD/肺炎首次发病的中位时间为12周（范围：5至31周）。0.8%的患者因ILD/肺炎停用KRAZATI。
  监测患者是否出现新的或恶化的ILD/肺炎呼吸道症状（如呼吸困难、咳嗽、发烧）。在疑似ILD/肺炎患者中停用KRAZATI，如果未发现ILD/肺炎的其他潜在原因，则永久停用KRAZATI。
  不良反应
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