原发部位不明癌症(CUP)是指一类经病理学诊断为转移癌、但详细检查和评估仍无法明确原发部位的癌症。
2022年01月14日，小野制药（Ono Pharma）近日宣布，日本监管机构已批准抗PD-1疗法Opdivo（欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武单抗），用于治疗原发部位不明癌症（cancer of unknown primary，CUP）。CUP是指一类经病理学诊断确诊为转移性癌症、但是经过详细检查和评估仍无法明确原发部位的癌症。在2021年3月，Opdivo被日本厚生劳动省（MHLW）授予了治疗CUP的孤儿药资格（ODD）、并被接受优先审查。
CUP被定义为原发灶虽然经过彻底检查但仍不清楚、并经组织学证实为转移灶的恶性肿瘤。CUP是一种在诊断时已经进展或转移的病理状态，超过一半的患者有多器官转移。CUP是一种严重的危及生命的疾病，预后极差，中位生存期为6-9个月，5年生存率为2-6%。据估计，日本的CUP患者约为3000至13680名。
CUP大致分为预后良好组、预后不良组（占80%的CUP患者），前者根据估计的原发病灶需要进行特殊治疗，后者尚未确定的治疗方法。对预后不良组的主要治疗方法是药物治疗，但日本和国外都没有批准治疗CUP的药物。随着此次最新批准，Opdivo将成为CUP患者群体的一个新治疗选择。
此次批准基于一项由研究者发起的临床研究（NivoCUP研究）的结果。该研究由日本近畿大学医院发起，评估了Opdivo对原发部位不明癌症（CUP，预后不良组）患者的疗效，这些患者先前接受过或没有接受过化疗。
数据显示：在先前接受过化疗（中心评估）的患者中，Opdivo治疗观察到的总缓解率（ORR）为22.2%（95%CI:11.2-37.1）。由于ORR的置信区间下限超过了5%的预设阈值，研究达到了主要终点。此外，在整个患者群体（不考虑既往治疗史）的ORR为21.4%（95%CI:11.6-34.4），表明无论既往治疗史如何，Opdivo均有抗肿瘤作用。
Opdivo是一种程序性死亡-1（PD-1）免疫检查点抑制剂，旨在通过阻断PD-1及其配体之间的相互作用，独特地利用人体自身免疫系统帮助恢复抗肿瘤免疫应答。Opdivo于2014年7月在日本率先获得批准，是全球获批的首款PD-1免疫疗法，治疗适应症为黑色素瘤。通过利用人体自身免疫系统对抗癌症，Opdivo目前已成为多种癌症的重要治疗选择。
在日本，小野制药于2014年9月推出Opdivo治疗无法切除的黑色素瘤。此后，Opdivo在日本陆续获批多种癌症适应症，包括：（1）黑色素瘤；（2）不可切除性、晚期或复发性非小细胞肺癌；（3）不可切除性或转移性肾细胞癌；（4）复发性或难治性经典霍奇金淋巴瘤；（5）复发性或转移性头颈部癌；（6）化疗后病情进展的不可切除性晚期或复发性胃癌；（7）化疗后病情进展的不可切除性晚期或复发性恶性胸膜间皮瘤；（8）不可切除性晚期或复发性微卫星不稳定高（MSI-H）结直肠癌；（9）不可切除性晚期或复发性食管癌；（10）辅助治疗食管癌；（11）原发部位不明癌症（CUP）。
小野制药是Opdivo的最初研发者，该公司于2011年与百时美施贵宝达成合作，授权百时美施贵宝Opdivo除日本、韩国、中国台湾之外的开发和商业化权利。在2014年7月，双方进一步扩大战略合作，开发和商业化多种免疫疗法（包括单药及组合疗法）用于日本、韩国、中国台湾的癌症患者。截至目前，Opdivo在日本、韩国、中国、美国和欧盟等60多个国家获得批准。
信息来源：ONO Receives Supplemental Approval of Opdivo® (Nivolumab) for Expanded Use for Treatment of Cancer of Unknown Primary in Japan
Opdivo® 静脉输液概述
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製品名 |
オプジーボ®点滴静注 20mg、同100mg、同120mg、同240mg |
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一般名（JAN） |
ニボルマブ（遺伝子組換え） |
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効能又は効果 |
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悪性黒色腫
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切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌
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根治切除不能又は転移性の腎細胞癌
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再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫
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再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌
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治癒切除不能な進行・再発の胃癌
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切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫
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がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌
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がん化学療法後に増悪した根治切除不能な進行・再発の食道癌
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食道癌における術後補助療法
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原発不明癌
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用法及び用量 |
〈悪性黒色腫〉
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。ただし、悪性黒色腫における術後補助療法の場合は、投与期間は12ヵ月間までとする。
根治切除不能な悪性黒色腫に対してイピリムマブ（遺伝子組換え）と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回80mgを3週間間隔で4回点滴静注する。その後、ニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
〈切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌、治癒切除不能な進行・再発の胃癌〉
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
他の抗悪性腫瘍剤と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回360mgを3週間間隔で点滴静注する。
〈根治切除不能又は転移性の腎細胞癌〉
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
カボザンチニブと併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1 回240mgを2 週間間隔又は1 回480mg を4 週間間隔で点滴静注する。
化学療法未治療の根治切除不能又は転移性の腎細胞癌に対してイピリムマブ（遺伝子組換え）と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを3週間間隔で4回点滴静注する。その後、ニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
〈再発又は難治性の古典的ホジキンリンパ腫〉
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
通常、小児にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回3mg/kg（体重）を2週間間隔で点滴静注する。なお、体重40kg以上の小児には、ニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注することもできる。
〈再発又は遠隔転移を有する頭頸部癌、原発不明癌〉
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
〈切除不能な進行・再発の悪性胸膜中皮腫〉
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
イピリムマブ（遺伝子組換え）と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回360mgを3週間間隔で点滴静注する。
〈がん化学療法後に増悪した治癒切除不能な進行・再発の高頻度マイクロサテライト不安定性（MSI-High）を有する結腸・直腸癌〉
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
イピリムマブ（遺伝子組換え）と併用する場合は、通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを3週間間隔で4回点滴静注する。その後、ニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。
〈がん化学療法後に増悪した根治切除不能な進行・再発の食道癌、食道癌における術後補助療法〉
通常、成人にはニボルマブ（遺伝子組換え）として、1回240mgを2週間間隔又は1回480mgを4週間間隔で点滴静注する。ただし、食道癌における術後補助療法の場合は、投与期間は12カ月間までとする。 |
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製造販売 |
小野薬品工業株式会社 |
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