自体CD34+细胞基因疗法Libmeldy获欧盟批准：首个治疗早发型异染性脑白质营养不良(MLD)的疗法
近日，欧盟委员会（EC）已授予Libmeldy（编码芳基硫酸酯酶-A[ARSA]的冻存自体CD34+细胞）完全（标准）营销授权，被批准用于治疗异染性脑白质营养不良（MLD）。该药通过静脉输注给药，一次治疗可持续纠正MLD根本病因。
  Libmeldy是一款基于慢病毒载体和自体CD34+细胞的基因疗法，于2018年4月从葛兰素史克（GSK）收购。该疗法由含有造血干细胞和祖细胞（HSPC）的自体CD34+细胞富集群体组成，这些细胞利用含有人芳基硫酸酯酶A (ARSA)基因的慢病毒载体进行了体外转导，将ARSA基因的功能拷贝插入到细胞基因组中。经过基因矫正的造血干细胞（HSC）跨越血脑屏障迁移到大脑中，植入并表达功能酶ARSA。
  值得一提的是，Libmeldy是第一款被批准用于治疗符合资格的早发型MLD患者的疗法，该药已被证明一次性治疗可以保留患者的运动和认知功能。早发型MLD包括传统上称为晚发婴儿型（LI）和早发青少年型（EJ）的疾病变体。临床数据显示，在大多数患者中，单次静脉输注Libmeldy可以有效地改变早发型MLD的病程。
MLD是一种非常罕见、严重、危及生命的人体代谢系统遗传疾病，以ARSA基因的双等位基因突变为特征，导致ARSA酶活性降低，硫苷脂在大脑和身体其他部位（包括肝脏、胆囊、肾脏和/或脾脏）积聚。随着时间的推移，神经系统受损，导致神经系统问题，如运动、行为和认知退化、严重痉挛和癫痫发作。MLD患者会逐渐丧失活动、说话、吞咽、进食和看东西的能力。
  MLD可导致神经损伤和发育退化，在最严重和最常见的类型中，幼儿很快就失去了行走、交谈和与周围世界互动的能力。这些幼儿大多在儿童时期去世，而姑息治疗往往是他们唯一的选择。晚发婴儿型MLD，患者在发病后5年的死亡率估计为50%、10年时为44%。
  Libmeldy临床项目的数据表明，接受一次性治疗后，对认知发展和维持运动功能的长期积极影响，可转化为个体保留运动里程碑，如无支撑坐、站和/或行走的能力，以及获得社交和上学等认知技能。而在同年龄段，未接受治疗的患者则出现严重的运动和认知障碍。
作用机制
Libmeldy是一种离体转基因自体CD34+造血干细胞和祖细胞(HSPC)基因疗法。自体CD34+HSPCs从患者骨髓(BM)收获物或动员外周血(mPB)中收集，并用慢病毒载体(ARSA LVV)转导，该载体将一个或多个拷贝的人ARSA互补脱氧核糖核酸(cDNA)插入到细胞的基因组，从而使转基因细胞能够表达功能性 ARSA 酶。当在给予清髓性预处理方案后给予患者时，转基因细胞移植并能够重新填充造血隔室。注入的HSPC和/或其骨髓后代的亚群能够穿过血脑屏障迁移到大脑并作为中枢神经系统 (CNS) 驻留的小胶质细胞和血管周围的CNS巨噬细胞以及周围神经系统中的神经内巨噬细胞移植。PNS）。这些转基因细胞可以产生和分泌功能性ARSA酶，这种酶可以从周围的细胞中吸收，这一过程称为交叉校正，用于分解或防止有害硫苷脂的积聚。
在患者体内成功且稳定地植入后，预计该产品的效果将是持久的。
适应症
Libmeldy用于治疗异染性脑白质营养不良(MLD)，其特征是芳基硫酸酯酶A(ARSA)基因中的双等位基因突变导致ARSA酶活性降低：
- 在患有晚期婴儿或早期青少年形式的儿童中，没有该疾病的临床表现，
- 在早期少年型儿童中，具有该疾病的早期临床表现，在认知能力下降之前仍有能力独立行走。
用法与用量
Libmeldy 必须在具有造血干细胞移植(HSCT)经验的合格治疗中心进行管理。
为了更好地了解Libmeldy的长期安全性和有效性，预计患者将参加长期随访研究并接受随访。
剂量
Libmeldy的给药剂量是根据输注时患者的体重确定的。
Libmeldy的最低推荐剂量为3×106CD34+细胞/kg。在临床研究中，已给予高达30×106 CD34+细胞/kg的剂量。Libmeldy的最大给药量应保持在患者估计血浆量的20% 以下）。
Libmeldy旨在供自体使用，并且只能使用一次。
骨髓采集或外周血动员和单采
自体CD34+细胞从骨髓(BM)收获物或动员的外周血(mPB)中分离出来。在从mPB中分离出CD34+细胞的情况下，将在外周血动员后进行单采术。
使用BM或mPB作为分离CD34+细胞的来源材料的决定由治疗医师决定，同时考虑到患者的年龄和体重、临床状况和静脉通路的适用性。
一般来说，mPB是生产Libmeldy的首选细胞来源，因为它对患者的侵入性较小。
尽管如此，BM仍将是体重小于7kg的婴儿和儿童的首选细胞来源，以防使用生长因子/动员剂的禁忌症，以及静脉通路被认为不适合放置单采导管的情况。根据细胞来源材料，患者必须能够捐献至少8-10×106个CD34+细胞/kg，这是生产 Libmeldy所需的（见表1）。如果CD34+细胞是从BM中分离出来的，则在可能的情况下，应在单个BM收获程序中收集最少的 CD34+细胞数量。在此程序之前，通常使用初始骨髓抽吸物来进行测试细胞计数，这允许估计获得足够细胞数以用于医药产品制造所需的BM总体积。
如果从mPB中分离出CD34+细胞，则可以使用一个或多个单采循环来达到最低CD34+细胞数量。
表1：生产Libmeldy所需的CD34+细胞数量取决于细胞来源（细胞数表示为106个CD34+细胞/kg）
细胞源    最少数量     最佳范围
BM          10          20-40
mPB          8          20-30
如果在药品生产后，未达到3×106 CD34+细胞/kg的Libmeldy最低剂量，患者可能会接受进一步的骨髓采集或进一步动员方案，包括一个或多个单采循环，以获得用于额外制造的更多细胞。
如果Libmeldy的质量在清髓性调节开始后和Libmeldy输注之前、原发性移植失败或骨髓再生障碍延长之前受到损害，则还需要包含至少2x106 CD34+细胞/kg的 HSPC备份集合作为救援治疗用Libmeldy治疗后。
这些细胞必须在BM收获或mPB单采术时从患者身上收集，并在清髓调理之前根据机构程序进行冷冻保存。
外周血动员
当决定使用mPB作为源材料时，患者需要接受粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的HSPC动员，联合或不联合普乐沙福，然后进行单采以获