40年来首个重大突破！新型TCR疗法tebentafusp治疗葡萄膜黑色素瘤(UM)3期临床显著延长生存期!
2020年11月23日，Immunocore是一家处于后期临床阶段的生物技术公司，开创了一类新型T细胞受体（TCR）双特异性免疫疗法的开发，用于治疗多种疾病，包括癌症、感染性疾病和自身免疫性疾病。近日，该公司公布了在研TCR疗法tebentafusp（IMCgp100）治疗转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）3期IMCgp100-202临床试验（NCT03070392）的阳性结果。数据显示，研究达到了主要终点：与研究者选定的治疗选择相比，tebentafusp治疗表现出强劲疗法、显著延长了总生存期（OS）。
值得一提的是，这是任何TCR疗法获得阳性结果的首个3期临床试验，也是任何双特异性疗法在实体瘤中的首个阳性3期临床试验。mUM患者预后很差，几十年来情况没有明显改变。如果获得批准，tebentafusp将成为40年来第一个改善mUM患者OS的新疗法。
tebentafusp是一种新型双特异性蛋白，由可溶性TCR与抗CD3免疫效应器结构域融合而成。tebentafusp被设计成专门靶向gp100，这是一种在黑色素细胞和黑色素瘤中表达的谱系抗原。tebentafusp是使用Immucore公司ImmTAC技术平台开发的第一个分子，旨在重新定向和激活T细胞以识别和杀死肿瘤细胞。此外，美国FDA已授予tebentafusp治疗葡萄膜黑色素瘤（UM）的孤儿药资格（ODD）和快速通道资格（FTD）。
IMCgp100-202研究在既往未接受治疗的（初治）mUM患者中开展，共378例患者按2:1的比例随机分配至tebentafusp或研究者选定的治疗选择。该研究中，研究者选定的治疗选择包括：达卡巴嗪，抗CTLA-4疗法Yervoy（ipilimumab，易普利姆玛)，抗PD-1疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）。研究的主要终点是总生存期（OS）。
结果显示，在第一次预先计划的中期分析中，根据独立数据监测委员会（IDMC）的评估结果，研究在总生存期（OS）主要终点方面已达到统计学显著性的预定义界值。在意向性治疗（ITT）人群中，与研究者选定的治疗选择（82%达卡巴嗪，12% Yervoy，6% Keytruda）相比，OS的危险比（HR）更有利于tebentafusp（HR=0.51；95%CI:0.36-0.71；p＜0.0001），相当于死亡风险降低49%。
尽管OS数据还不成熟，但Kaplan-Meier预测显示，tebentafusp治疗组的一年生存率为73%、对照组为58%。这些疗效数据证实了在既往接受过治疗（经治）mUM患者中开展的2期IMCgp100-102研究中观察到的有希望的OS数据。
Immunocore首席执行官Bahija Jallal表示：“mUM是一种生存率很低、迫切需要新疗法的疾病。tebentafusp的积极生存益处代表着为有着高度未满足医疗需求的mUM患者群体带来一款潜在创新疗法迈出的重要一步。如果获得批准，tebentafusp将是40年来治疗mUM方面第一个提高总生存期（OS）的新疗法。我们期待在不久的将来与医疗界和监管机构分享这些数据。”
Immunocore研发负责人David Berman表示：“据我们所知，这是任何TCR疗法展现生存益处的第一个阳性3期研究、也是任何双特异性疗法在实体瘤中展现生存益处的第一个阳性3期研究。在这项针对检查点抑制剂的随机3期临床试验中观察到的生存益处，验证了我们ImmTAC平台的有效性，目前我们正在扩大对医疗需求尚未满足的其他类型癌症的研究。葡萄膜黑色素瘤（UM）是具有最低肿瘤突变负担（TMB）肿瘤类型中的一种，这些结果表明，我们的ImmTAC平台应在低或高TMB状态的肿瘤中进行评估。”
Immunocore公司的核心技术是ImmTAC（抗肿瘤免疫激动单克隆T细胞受体），这是一种新型的双特异性生物大分子，由工程化改造的T细胞受体（TCR）以及抗CD3的scFv组成，其中：改造后的TCR能以显著提高的亲和力（比抗原抗体亲和力高出9倍）特异性识别并结合肿瘤细胞表面的抗原肽-人类白细胞抗原复合物（pHLA），抗CD30的scFv则能够吸引、招募T细胞至肿瘤细胞周围并激活T细胞发挥肿瘤杀伤作用。
ImmTAC旨在通过结合TCR系统和抗CD3效应器功能来激活对癌细胞的高效特异性T细胞反应，从而克服其他免疫肿瘤学药物的局限性。凭借ImmTAC技术，Immunocore公司已与包括罗氏、葛兰素史克、礼来、阿斯利康在内的多家制药巨头达成了广泛的免疫肿瘤学合作。
tebentafusp是临床推进最快的一种ImmTAC，旨在特异性靶向黑色素瘤相关抗原gp100并使T细胞直接针对癌细胞产生强效和特异性反应。目前，tebentafusp治疗葡萄膜黑色素瘤（UM）已处于3期临床。
葡萄膜黑色素瘤（UM）是一种侵袭性黑色素瘤，起源于眼睛葡萄膜区的黑色素细胞。自20世纪70年代以来，UM的存活率基本保持不变，转移性UM的疾病负担最大。目前，对于转移性UM尚无被证明的治疗标准；此外，包括检查点抑制剂在内的各种疗法，在没有明确证据表明对该类患者群体有益的情况下被使用。
原文出处：Immunocore’s tebentafusp demonstrates superior overall survival compared to investigator’s choice in a Phase 3 clinical trial of patients with previously untreated metastatic uveal melanoma
