2020年08月26日，德国制药巨头默克（Merck KGaA）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已受理其靶向抗癌药tepotinib的新药申请（NDA）并授予了优先审查，该药是一种每日一次的口服MET抑制剂，用于治疗肿瘤中具有突变导致MET基因第14号外显子跳跃（METex14）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。
tepotinib已被授予优先审查，目前正在接受FDA实时肿瘤学审查（RTOR）试点项目的审查。在2019年9月，FDA已授予tepotinib突破性药物资格（BTD），用于治疗在接受含铂化疗后病情进展、携带METex14跳跃改变的转移性NSCLC患者。
今年3月，tepotinib获得日本厚生劳动省（MHLW）批准，成为全球第一个口服MET抑制剂，该药用于治疗不可切除性、晚期或复发性、携带METex14跳跃改变的NSCLC患者。
默克雪兰诺研发部全球负责人Luciano Rossetti表示：“METex14跳跃性改变导致的非小细胞肺癌（NSCLC）是一种特别严重的类型，患者通常是老年人，临床预后不佳，急需新的治疗方案。通过RTOR项目的验收和审查，我们期待着与FDA合作，尽快向美国患者提供这种精准药物。”
tepotinib的新药申请，基于正在进行的关键单臂II期VISION研究（NCT02864992）的数据。该研究在通过液体活检（LBx）或组织活检（TBx）对肿瘤进行前瞻性评估确认为携带METex14跳跃改变的晚期NSCLC患者中开展，评估了tepotinib作为单药疗法的疗效和安全性。结果显示，不论之前接受过多少种疗法治疗，在包括脑转移患者和LBx和TBx评估的患者中，与当前可用疗法相比，tepotinib均显示出一致的的缓解率和持久的抗肿瘤效果。
研究结果已于今年5月29日发表于国际医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。截止2020年1月1日，共有152例患者接受了tepotinib治疗，其中9例接受了至少9个月的随访。在合并的活检组（LBx或TBx），独立审查评估确定的总缓解率（ORR）为46%（95%CI:36-57）、中位缓解持续时间（DOR）为11.1个月（95%CI:7.2-NE）。在LBx活检组66例患者中，ORR为48%（95%CI:36-61）、在TBx活检组60例患者中，ORR为50%（95%CI:37-63），有27例患者根据2种活检方法取得了阳性结果。
研究调查员评估的ORR为56%（95%CI:45-66），无论之前接受的疗法如何，其疗效都是相似的。研究中，研究调查员认为与tepotinib治疗相关的≥3级不良事件发生率为28%，包括外周水肿（7%）。不良事件导致11%的患者永久停药tepotinib。
在全球范围内，肺癌是最常见的癌症类型，也是癌症死亡的首要原因，每年确诊200万例，死亡170万例。MET信号通路改变（包括MET第14号外显子跳跃突变和MET扩增）已在多种类型癌症中被发现，包括非小细胞肺癌（NSCLC），这与肿瘤的侵袭行为和不良的临床预后相关。据估计，MET信号通路改变发生在3-5%的NSCLC患者中。
tepotinib是默克内部发现的一种口服MET激酶抑制剂，可强效、高度选择性抑制由MET（基因）改变——包括MET第14号外显子跳跃突变、MET扩增或MET蛋白过表达引起的致癌信号，具有改善携带这些特定MET改变的侵袭性肿瘤患者治疗预后的潜力。除了NSCLC之外，默克也正在积极评估tepotinib联合新疗法治疗其他肿瘤适应症
今年5月，诺华MET抑制剂Tabrecta（capmatinib）获得美国FDA加速批准，用于治疗携带METex14跳跃突变的转移性NSCLC患者，包括一线治疗（初治）患者和先前接受过治疗（经治）的患者，无论先前治疗药物类型如何。
值得一提的是，Tabrecta是第一个被美国FDA批准专门针对METex14突变转移性NSCLC的疗法。在临床试验中，Tabrecta治疗初治和经治METex14突变患者的总缓解率（ORR）分别为68%和41%。
在中国，今年7月底，和黄医药MET抑制剂沃利替尼（savolitinib）被国家药监局纳入优先审评，该药用于治疗携带METex14跳跃改变的NSCLC患者。这是沃利替尼在全球范围内的首个新药上市申请，也是中国首个选择性MET抑制剂新药上市申请。
在2020年ASCO年会上公布的II期临床研究(NCT02897479)数据显示，沃利替尼治疗MET外显子14跳跃突变NSCLC疗效可评估的患者中，客观缓解率（ORR）为49.2%、疾病控制率（DCR）为93.4%、缓解持续时间（DOR）为9.6个月。
原文出处：FDA Accepts Filing of New Drug application for Tepotinib for the Treatment of Patients with Metastatic NSCLC with METex14 Skipping Alterations
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