2019年7月23日 - 辉瑞公司今天宣布美国（美国）食品和药物管理局（FDA）批准Ruxience（rituximab-pvvr），一种与Rituxan（利妥昔单抗）生物仿制药，1用于治疗非成人患者霍奇金淋巴瘤（NHL），慢性淋巴细胞白血病（CLL），肉芽肿伴多血管炎（GPA）和显微镜下多血管炎（MPA）。
“像Ruxience这样的生物仿制药有可能在医疗保健方面提供真正的价值，改善重要癌症治疗的可及性和可负担性，这可以帮助更多患者获得最佳护理，”辉瑞肿瘤学全球总裁Andy Schmeltz说。 “美国食品和药物管理局的批准标志着我们今年在美国获得批准的第三种肿瘤生物仿制药，加强了我们将这些重要药物带给癌症患者的承诺。”
FDA的批准是基于对综合数据包的审查，该数据包证明了Ruxience与参考产品的生物相似性。这包括REFLECTIONS B3281006临床比较研究的结果，该研究评估了Ruxience的疗效，安全性和免疫原性，药代动力学和药效学，并且发现与CD20阳性，低肿瘤负荷患者的参考产品相比，在安全性或有效性方面没有临床意义上的差异。滤泡性淋巴瘤。
“利妥昔单抗最初被FDA批准成为首批单克隆抗体（mAb）癌症治疗方法之一，代表了显着的治疗进展，是肿瘤学家及其患者在一段时间内唯一可用的选择，”Jeff Sharman博士说。 ，医学主任，美国肿瘤学血液学研究。 “经FDA批准，临床医生还有一个额外的治疗选择，有助于改善需要抗CD20单克隆抗体治疗的患者获得护理的机会。”
在过去的十年中，生物仿制药一直是医疗行业变革的重要催化剂，有可能创造一个更可持续的医疗体系。凭借在美国拥有超过10年的全球市场经验和7种经过批准的生物仿制药产品，辉瑞很自豪能够成为这一重要医疗保健领域的领导者和领先者。 Ruxience是辉瑞公司今年获得FDA批准的第三种肿瘤学mAb生物仿制药.4,5 Ruxience也已获得欧洲药品管理局（EMA）的监管批准，目前正在审核中。
关于Ruxience（利妥昔单抗-pvvr）
Ruxience是一种与Rituxan类似的mAb，它通过靶向一种名为CD20的蛋白质起作用，该蛋白质存在于B细胞表面。当它附着在CD20上时，利妥昔单抗有助于破坏B细胞。
RUXIENCE重要安全信息和指示
BOXED WARNINGS
（A）输注相关反应：利妥昔单抗产品给药可导致严重的，包括致命的输注相关反应。利妥昔单抗输注后24小时内死亡。大约80％的致命输注相关反应与第一次输注相关。密切监测患者。停止使用Ruxience输注进行严重反应，并为3级或4级输液相关反应提供药物治疗
（B）严重的皮肤粘膜反应：接受利妥昔单抗产品的患者可能发生严重的，包括致命的皮肤粘膜反应。对于经历严重皮肤粘膜反应的患者，请停止使用Ruxience。尚未确定对严重粘膜皮肤反应患者重新给予Ruxience的安全性
（C）乙型肝炎病毒（HBV）再激活：用利妥昔单抗产品治疗的患者可发生HBV再激活，在某些情况下导致暴发性肝炎，肝功能衰竭和死亡。在治疗开始前筛查所有患者的HBV感染，并在Ruxience治疗期间和之后监测患者。在HBV再激活的情况下，停止使用Ruxience和伴随药物
（D）渐进性多灶性白质脑病（PML），包括致命的PML，可在接受利妥昔单抗产品的患者中发生。停止Ruxience并考虑停止或减少发生PML的患者的任何伴随化疗或免疫抑制治疗
输液相关反应（IRR）
利妥昔单抗产品可引起严重的，包括致命的输液相关反应。在第一次输注期间通常发生严重反应，发作时间为30-120分钟
利妥昔单抗产生的输注相关反应和后遗症包括荨麻疹，低血压，血管性水肿，缺氧，支气管痉挛，肺浸润，急性呼吸窘迫综合征，心肌梗塞，心室颤动，心源性休克，过敏性事件或死亡
在给药前给患者预先给予抗组胺药和对乙酰氨基酚。根据需要研究用于输注相关反应的医学管理（例如，糖皮质激素，肾上腺素，支气管扩张剂或氧气）。根据输液相关反应的严重程度和所需的干预措施，暂时或永久停止使用Ruxience。症状消退后，恢复输液至少降低50％
密切监测下列患者：既往存在心脏或肺部疾病的患者，曾发生心肺功能不良反应的患者，以及循环恶性细胞数量多于（≥25,000/ mm3）的患者
严重的粘膜皮肤反应
在用利妥昔单抗产品治疗的患者中可发生粘膜反应，其中一些具有致命结果。这些反应包括副肿瘤性天疱疮，史蒂文斯 - 约翰逊综合征，苔藓样皮炎，膀胱性皮炎和中毒性表皮坏死松解症。
这些反应的开始是可变的，包括在利妥昔单抗暴露的第一天发病的报告。对于经历严重皮肤粘膜反应的患者，请停止使用Ruxience。对于患有严重粘膜皮肤反应的患者，重新给予利妥昔单抗产品的安全性尚未确定
乙型肝炎病毒再激活（HBV）
HBV再激活，在某些情况下导致暴发性肝炎，肝功能衰竭和死亡，可能发生在用分类为CD20定向的细胞溶解抗体（包括利妥昔单抗产品）的药物治疗的患者中。已报告乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性的患者以及HBsAg阴性但乙型肝炎核心抗体（抗-HBc）阳性的患者。似乎已解决乙型肝炎感染的患者（即HBsAg阴性，抗HBc阳性和乙型肝炎表面抗体[抗-HBs]阳性）也发生了再激活
HBV再激活定义为HBV复制的突然增加，表现为先前HBsAg阴性和抗HBc阳性的人血清HBV DNA水平的快速增加或HBsAg的检测。 HBV复制的重新激活通常随后是肝炎，即转氨酶水平的增加。在严重的情况下，可能会出现胆红素水平升高，肝功能衰竭和死亡
在开始使用Ruxience治疗之前，通过测量HBsAg和抗HBc来筛查所有HBV感染患者。对于有先前乙型肝炎感染证据的患者（HBsAg阳性[无论抗体状态如何]或HBsAg阴性但抗-HBc阳性），请咨询具有管理乙型肝炎专业知识的医生，以便监测和考虑HBV抗病毒治疗之前和/或在康复治疗期间
在Ruxience治疗期间和之后的几个月内，监测具有当前或之前HBV感染证据的患者的肝炎或HBV再激活的临床和实验室体征。据报道，利妥昔单抗治疗完成后24个月内HBV再激活
对于在Ruxience期间发生HBV再激活的患者，立即停止Ruxience和任何伴随的化疗，并进行适当的治疗。关于在发生HBV再激活的患者中恢复利妥昔单抗产品治疗的安全性存在的数据不足。应该与具有HBV治疗专业知识的医生讨论恢复HBV再激活治疗患者的Ruxience治疗
进行性多灶性白质脑病（PML）
John Cunningham（JC）病毒感染导致进行性多灶性白质脑病（PML）和死亡可发生在利妥昔单抗产品治疗的恶性血液病或自身免疫疾病患者中。大多数被诊断患有PML的血液系统恶性肿瘤患者接受利妥昔单抗联合化疗或作为造血干细胞移植的一部分。大多数PML病例在最后一次输注利妥昔单抗后12个月内被诊断出来
考虑在任何出现新发神经系统表现的患者中诊断PML。 PML的评估包括但不限于咨询神经科医生，脑MRI和腰椎穿刺。停止Ruxience并考虑停止或减少发生PML的患者的任何伴随化疗或免疫抑制治疗
肿瘤裂解综合征（TLS）
在非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中首次输注Ruxience后12-24小时内可发生急性肾功能衰竭，高钾血症，低钙血症，高尿酸血症或肿瘤溶解的高磷血症，有些致命。大量循环恶性细胞（≥25,000/ mm3）或高肿瘤负荷会增加TLS的风险
对TLS高风险患者进行积极的静脉补液和抗高尿酸血症治疗。纠正电解质异常，监测肾功能和体液平衡，并进行支持治疗，包括指示的透析
感染
在基于利妥昔单抗产品的疗法完成期间和之后，可能发生严重的，包括致命的，细菌的，真菌的，新的或重新激活的病毒感染。一些患有低丙种球蛋白血症的患者（定义为利妥昔单抗暴露>利妥昔单抗暴露后11个月）感染有感染
新的或重新激活的病毒感染包括巨细胞病毒，单纯疱疹病毒，细小病毒B19，水痘带状疱疹病毒，西尼罗病毒和乙型肝炎和丙型肝炎。停止严重感染的康复并制定适当的抗感染治疗
不建议将Ruxience用于严重的活动性感染患者
心血管不良反应
接受利妥昔单抗产品的患者可能发生心脏不良反应，包括心室颤动，心肌梗塞和心源性休克。停止输注严重或危及生命的心律失常。对所有患有临床显着性心律失常或有心律失常或心绞痛史的患者进行所有Ruxience输注期间和之后进行心脏监测
肾毒性
在NHL患者中施用利妥昔单抗后，可能发生严重的，包括致命的肾毒性。经历TLS的患者和在临床试验期间同时接受顺铂治疗的NHL患者发生肾毒性。顺铂和Ruxience的组合不是批准的治疗方案。密切监测肾功能衰竭的迹象，并停止血清肌酐或少尿症患者的RUXIENCE
肠梗阻和穿孔
在接受利妥昔单抗产品联合化疗的患者中，可能发生腹痛，肠梗阻和穿孔，在某些情况下会导致死亡。在上市后报告中，NHL患者记录胃肠穿孔的平均时间为6天（范围1-77天）。评估是否出现腹痛或反复呕吐等梗阻症状
免疫接种
利妥昔单抗产品治疗后使用活病毒疫苗进行免疫接种的安全性尚未得到研究，不建议在治疗前或治疗期间接种活病毒疫苗
胚胎 - 胎儿毒性
根据人体数据，利妥昔单抗产品可能会导致子宫内暴露的婴儿因B细胞淋巴细胞减少而导致胎儿受损。建议孕妇有胎儿的风险。具有生育潜力的女性应该在接受Ruxience时使用有效的避孕措施，并且在最后一剂Ruxience之后的12个月内
同时使用其他生物制剂和疾病改良抗风湿药物（DMARDs）治疗肉芽肿伴多血管炎（GPA）（韦格纳肉芽肿病）和显微镜下多血管炎（MPA）
如果同时使用生物制剂和/或DMARD，请密切观察患者的感染迹象。在使用Ruxience治疗后表现出外周B细胞耗竭的GPA或MPA患者中尚未研究除皮质类固醇以外的伴随免疫抑制剂的使用
不良反应
NHL和慢性淋巴细胞白血病（CLL）临床试验中最常见的3级或4级不良反应是输注相关反应，中性粒细胞减少，白细胞减少，贫血，血小板减少和感染。此外，在NHL试验中也观察到淋巴细胞减少和肺部疾病;在CLL试验中观察到发热性中性粒细胞减少症，全血细胞减少症，低血压和乙型肝炎
NHL和CLL临床试验中最常见的不良反应（发生率≥25％）是输液相关反应。此外，在NHL试验中可见发热，淋巴细胞减少，寒战，感染和虚弱;在CLL试验中观察到中性粒细胞减少症
护理母亲
没有关于利妥昔单抗产品在人乳中的存在，对母乳喂养儿童的影响或对产奶量的影响的数据。由于许多药物（包括抗体）存在于人乳中，因此建议哺乳期妇女在治疗期间以及最后一剂Ruxience后至少6个月不进行母乳喂养，因为母乳喂养的婴儿可能会出现严重的不良反应
临床试验GPA和MPA的经验
据报道，利妥昔单抗治疗患者≥15％的不良反应为感染，恶心，腹泻，头痛，肌肉痉挛，贫血和外周性水肿（其他重要不良反应包括输液相关反应）
活性GPA/MPA患者的诱导治疗（GPA/MPA研究1）
与输液有关的反应
在GPA/MPA研究1中，12％对11％（利妥昔单抗治疗与环磷酰胺治疗分别）患者至少经历了一次输注相关反应。输注相关反应包括细胞因子释放综合征，潮红，咽喉刺激和震颤。在利妥昔单抗组中，在第一次，第二次，第三次和第四次输注后，经历输注反应的患者的比例分别为12％，5％，4％和1％。在每次利妥昔单抗输注之前，患者预先给予抗组胺药和对乙酰氨基酚，并且使用背景口服皮质类固醇，这可能减轻或掩盖了输注相关的反应;然而，没有足够的证据来确定术前用药是否会减少输液相关反应的频率或严重程度
感染
在GPA/MPA研究1中，62％对47％（利妥昔单抗治疗与环磷酰胺治疗相比）患者在第6个月出现感染。利妥昔单抗组中最常见的感染是上呼吸道感染，尿路感染，和带状疱疹。严重感染的发生率分别为11％和10％（利妥昔单抗治疗与环磷酰胺治疗相比），每100患者年的发生率分别约为25和28。最常见的严重感染是肺炎
丙种球蛋白血症
在GPA/MPA研究1中用利妥昔单抗治疗的GPA和MPA患者中观察到低丙种球蛋白血症（IgA，IgG或IgM低于正常下限）。在6个月时，在利妥昔单抗组中，27％，58％和51％基线免疫球蛋白水平正常的患者IgA，IgG和IgM水平分别较低，而环磷酰胺组为25％，50％和46％
免疫原性
在GPA/MPA研究1中，共有23/99（23％）利妥昔单抗治疗的GPA或MPA患者检测抗利妥昔单抗抗体阳性18个月.Ruxience治疗患者中抗利妥昔单抗抗体形成的临床相关性为不明
通过诱导治疗实现疾病控制的GPA/MPA患者的治疗（GPA/MPA研究
在GPA/MPA研究2中，安全性与免疫适应症中利妥昔单抗的已知安全性一致
输液相关反应（IRR）
在GPA/MPA研究2中，7/57（12％）非美国许可批准的利妥昔单抗组患者报告了输注相关反应。 IRR症状的发生率在第一次输注期间或之后最高（9％），随后输注时降低（<4％）。一名患者有两个严重的内部收益率;两个IRR导致剂量改变;并且没有IRR是严重的，致命的，或导致退出研究
感染
在GPA/MPA研究2中，30/57（53％）患者在非美国许可的批准的利妥昔单抗组和33/58（57％）的硫唑嘌呤组中报告了感染。两组之间的全级感染发生率相似。双臂严重感染的发生率相似（12％）。该组中最常报告的严重感染是轻度或中度支气管炎
适应症
非霍奇金淋巴瘤（NHL）
Ruxience（rituximab-pvvr）适用于治疗成人患者：
复发或难治性，低级或卵泡，CD20阳性，B细胞NHL作为单一药剂
以前未经治疗的滤泡，CD20阳性，B细胞NHL联合一线化疗，以及对利妥昔单抗联合化疗实现完全或部分反应的患者，作为单药维持治疗
未进展（包括稳定疾病），低级别，CD20阳性，B细胞NHL，作为一线环磷酰胺，长春新碱和泼尼松（CVP）化疗后的单一药物
以前未经治疗的弥漫性大B细胞，CD20阳性NHL联合环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，泼尼松（CHOP）或其他基于蒽环类药物的化疗方案
慢性淋巴细胞白血病（CLL）
与氟达拉滨和环磷酰胺（FC）联合用于治疗先前未治疗和既往治疗的CD20阳性CLL的成年患者
成人患者与糖皮质激素联合应用患有多血管炎（GPA）（韦格纳肉芽肿病）和显微多血管炎（MPA）的肉芽肿病 |
