2019年2月18日，美国食品和药物管理局（FDA）已接受该公司的新成员 药物应用（NDAs）和entrectinib的优先审查，用于治疗患有神经营养性原肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性，局部晚期或转移性实体肿瘤的成人和儿童患者，这些患者在先前的治疗后进展或在那里进行初始治疗 没有可接受的标准疗法，并且用于治疗患有转移性ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的人。这些NDA基于关键的II期STARTRK-2，I期STARTRK-1和I期ALKA-372-001试验的综合分析结果，以及来自I/Ib期STARTRK-NG研究的数据。 预计FDA将在2019年8月18日之前做出批准决定。
“Entrectinib代表了一种独特的癌症治疗方法，可以针对一系列难以治疗和罕见的NTRK融合阳性肿瘤，无论其来源地点如何，以及治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌，”医学博士，首席医疗官兼全球产品开发负责人Sandra Horning说。 “通过将全面的基因组分析与可行的靶向治疗相结合，如entrectinib，我们正在推进我们的个性化医疗目标，为每位患者找到合适的治疗方法。我们正在与FDA密切合作，尽快提供这种潜在的新选择。“
美国食品和药物管理局（FDA）对确定有可能在严重疾病的治疗，预防或诊断方面提供重大改进的药物给予优先审查。 Entrectinib还于2017年5月被FDA授予突破性治疗指定（BTD），用于治疗成人和儿科患者的NTRK融合阳性，局部晚期或转移性实体肿瘤，这些患者在既往治疗后进展或无可接受的标准治疗。 BTD旨在加快开发和审查旨在治疗严重或危及生命的疾病的药物，并帮助确保人们尽快通过FDA批准获取这些药物。
Genentech正在利用其在开发个性化药物和先进诊断方面的专业知识，与基金会医学相结合，开发一种伴随诊断，帮助识别ROS1和NTRK基因融合的人。
关于综合分析
综合分析包括来自53名ROS1激活基因融合的人和54名患有局部晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤（10种肿瘤类型，> 19种组织病理学）的数据，来自II期STARTRK-2，I期STARTRK-1和第一阶段ALKA-372-001试验。此外，来自儿科患者的I / Ib期STARTRK-NG研究的数据也包括在NDAs中。这些研究招募了15个国家的人们和150多个临床试验点。迄今为止在研究中评估的肿瘤类型包括乳腺癌，胆管癌，结肠直肠癌，妇科疾病，神经内分泌癌，非小细胞肺癌，唾液腺癌，胰腺癌，肉瘤和甲状腺癌。
STARTRK-2是一项II期，全球性，多中心，开放式标签篮研究，针对具有NTRK1 / 2/3，ROS1或ALK阳性基因融合的实体瘤患者。主要终点是客观响应率（ORR），响应持续时间（DoR）是次要终点。其他次要结果指标包括反应时间，临床受益率，颅内肿瘤反应，无进展生存期（PFS），中枢神经系统（CNS）PFS和总生存期（OS）。
STARTRK-1是一项I期，多中心，开放标签剂量递增研究，针对美国和韩国的NTRK1 / 2/3，ROS1或ALK基因融合的实体瘤患者的每日连续给药方案。该试验通过标准剂量递增方案评估了恩替尼尼的安全性和耐受性，并确定了推荐的II期剂量。
ALKA-372-001是一项I期，多中心，开放标签剂量递增研究，用于研究意大利TRKA / B / C，ROS1或ALK基因融合的晚期或转移性实体肿瘤患者的间歇性和连续性恩替尼尼给药方案。
STARTRK-NG是一项I / Ib期剂量递增和扩增研究，评估了恩替尼尼治疗儿童和青少年无安全性一线治疗方案，复发性或难治性颅外实体瘤或原发性中枢神经系统肿瘤（有无TRK）的安全性和有效性，ROS1或ALK融合。
综合分析的结果显示，在NTRK融合阳性实体瘤患者中，超过一半（57.4％）患者存在睾丸直肠炎缩小肿瘤（ORR）。在10种不同的实体肿瘤类型（中位数DoR = 10.4个月）中观察到针对entrectinib的客观反应，包括在基线时有和没有CNS转移的人。在这些研究中，entrectinib缩小了超过一半人群扩散到大脑的肿瘤（颅内反应[IC ORR] = 54.5％），其中超过四分之一的人有完全反应。
Entrectinib在77.4％的局部晚期或转移性ROS1阳性NSCLC患者中缩小肿瘤。此外，entrectinib表现出超过两年的持久反应（中位数DoR = 24.6个月）。重要的是，entrectinib在基线时有超过一半的CNS转移患者颅内肿瘤缩小（IC ORR = 55.0％）。
entrectinib的安全性与之前的分析结果一致。最常见的不良反应包括疲劳，便秘，味觉改变（味觉障碍），肿胀（水肿），头晕，腹泻，恶心，神经系统疾病（感觉迟钝），呼吸短促（呼吸困难），疼痛，贫血，认知障碍，体重增加，呕吐，咳嗽，血肌酐增加，关节疼痛（关节痛），发烧（发热）和肌肉疼痛（肌痛）。
关于Entrectinib
Entrectinib（RXDX-101）是一种用于治疗局部晚期或转移性实体肿瘤的研究性口服药物，其具有NTRK1 / 2/3或ROS1基因融合。它是一种选择性酪氨酸激酶抑制剂，旨在抑制TRK A / B / C和ROS1蛋白的激酶活性，其激活融合可以促进某些类型癌症的增殖。 Entrectinib可以阻断ROS1和NTRK激酶活性，并可能导致ROS1或NTRK基因融合的癌细胞死亡。 Entrectinib正在研究一系列实体肿瘤类型，包括乳腺癌，胆管癌，结肠直肠癌，妇科癌，神经内分泌癌，非小细胞肺癌，唾液腺癌，胰腺癌，肉瘤和甲状腺癌。
关于NTRK融合阳性癌症
神经营养性酪氨酸受体激酶（NTRK）融合阳性癌症发生在NTRK1 / 2/3基因与其他基因融合时，导致TRK蛋白（TRKA / TRKB / TRKC）改变，可激活参与某些类型癌症增殖的信号通路。 。 NTRK基因融合是肿瘤不可知的，这意味着它们存在于肿瘤中而与起源位点无关。已经在广泛的实体瘤类型中鉴定了这些融合，包括乳腺癌，胆管癌，结肠直肠癌，妇科癌，神经内分泌癌，非小细胞肺癌，唾液腺癌，胰腺癌，肉瘤和甲状腺癌。对于患有危及生命且难以治疗的NTRK融合阳性肿瘤的人来说，治疗的医疗需求很高。
关于肺癌
根据美国癌症协会的统计，据估计，2019年将有超过228,000名美国人被诊断患有肺癌，而NSCLC占所有肺癌的84％。据估计，美国大约60％的肺癌诊断是在疾病处于晚期阶段时进行的。虽然ROS1基因融合可以在任何NSCLC患者中发现，但年轻的从不吸烟者具有最高的ROS1阳性NSCLC发病率。 |
