百时美施贵宝Nivolumab获FDA批准用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌患者
Nivolumab是首个且唯一一个在此适应症上获FDA批准的免疫肿瘤药物；此次加速批准基于其在这类患者中的肿瘤缓解率和缓解持续时间
CheckMate-040这一关键研究在合并或不合并活动性乙肝或丙肝感染、以及不同PD-L1表达水平的患者中评估Nivolumab的作用
肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌，其发病率正在逐渐升高
（2017年9月22日，美国新泽西州普林斯顿） - 百时美施贵宝公司（纽约证交所代码：BMY）今日公布，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准Nivolumab静脉注射剂用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）患者。[1]由于Nivolumab出色的肿瘤缓解率和缓解持续时间，获得了快速审评资格并获批该适应症。[1]这一适应症的持续批准将取决于后续确认性试验中能否证实并明确临床获益。在CheckMate-040临床研究中，14.3%*（95% CI: 9.2-20.8; 22/154）的患者在Nivolumab治疗后出现缓解。完全缓解率为1.9%（3/154），部分缓解率为12.3%（19/154）。[1[在获得缓解的患者中（n=22），缓解时间范围为3.2至38.2+个月，91%的患者缓解时间达6个月或更长，55%的患者缓解时间达12个月或更长。
Nivolumab相关的警告与注意事项包括：免疫介导的非感染性肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌疾病、肾炎和肾功能不全、皮肤不良反应、脑炎、其他不良反应；输液反应；胚胎胎儿毒性等。[1]
“能够让晚期HCC患者也享受到肿瘤免疫治疗带来的有临床意义的缓解效果，令我们深感自豪，在过去很长时间里，晚期HCC患者的治疗选择非常有限。”百时美施贵宝美国市场部总裁Chris Boerner表示，“今天的获批消息标志着我们在践行公司使命的道路上又迈出了重要一步，即通过转化医学来解决急迫的未满足的治疗需求。”
在美国，肝癌带来了严重的疾病负担，且预计在未来几十年内该负担将继续增加。[5],[6]近期在《CA：临床医师癌症杂志》上刊登的美国癌症协会（ACS）报告指出，肝癌死亡率增加速度快于其他任何一种癌症，是上世纪80年代中期的两倍。
“不幸的是，大多数HCC患者在诊断时已经处于晚期，不适合接受根治性手术。”圣路易斯大学肝病中心副院长、肝病科主任Adrian M. Di Bisceglie博士称。“此前系统性治疗无效的晚期HCC患者需要有更多的治疗选择。”
肝细胞癌通常在晚期才被诊断出来，而此时治疗选择非常有限。索拉非尼治疗不耐受或治疗后进展的患者存在较高的未满足需求。
“近些年，越来越多的人开始关注肿瘤免疫治疗相关信息和最新进展，以便为晚期肝癌患者提供新的治疗选择，”南加州大学（USC）凯克医学院、USC诺里斯综合癌症中心I期临床试验项目主管、临床医学副教授、首席研究者Anthony B. El-Khoueiry博士认为。“Nivolumab的获批为我们提供了一种令人鼓舞的治疗方法，是一些接受过系统性治疗的HCC患者的新治疗选择。”
获批基于显著的总缓解率与缓解持续时间
CheckMate-040研究是一项1/2期开放、多中心、单臂研究，评估Nivolumab在索拉非尼治疗后进展或不耐受的HCC患者中的作用。在此项研究中，共有154例患者接受Nivolumab 3mg/kg静脉给药，每2周一次。推荐给药剂量为每2周一次静脉滴注240 mg，输液时间不少于60分钟，治疗至疾病进展或出现不可接受的毒性。[1] 疗效结果评估包括确认的总缓解率（由设盲的独立中心评估，使用RECIST 1.1版或HCC改良RECIST标准）和缓解持续时间。[1]参与本研究的患者中位年龄为63岁（范围：19-81），所有患者此前均接受过索拉非尼治疗，19%的患者曾接受过两种或以上的系统性治疗。[1]入组条件不限制患者的PD-L1表达水平，也不限制是否有活动性乙肝病毒（HBV）或丙肝病毒（HCV）感染。今年6月召开的美国临床肿瘤学会（ASCO）2017大会上曾公布了CheckMate-040临床研究数据。
在CheckMate-040研究中，14.3%*（95% CI: 9.2-20.8; 22/154）的患者在Nivolumab治疗后缓解。患者的完全缓解率为1.9%（3/154），部分缓解率为12.3%（19/154）。[1]在所有缓解的患者中（n=22），缓解时间范围为3.2至38.2+个月，91%的患者缓解时间达6个月或更长，55%的患者缓解时间达12个月或更长。[1]
达到缓解的中位时间为2.8个月（范围：1.2-7.0）。[2]根据改良RECIST标准评估的总缓解率为18.2%（95% CI: 12.4-25.2; 28/154），完全缓解率为3.2%（5/154）；部分缓解率为14.9%（23/154）。[1]在PD-L1表达水平各异的患者中均观察到缓解。
Yes! Beat Liver Tumors组织（“加油！击败肝癌”组织）联合创始人Suzanne Lindley表示：“我发起这项击败肝癌的活动，是因为我亲身体会过肝癌对患者及其亲友带来的严重影响。在我看来，大众对肝细胞癌的认识与这种疾病造成的影响并不相称。此次获批的消息为存在极高未满足医疗需求的肝癌患者带来了一线曙光与希望。”
主要安全性特征
在CheckMate-040研究中，在154例使用索拉非尼治疗后进展或不耐受的HCC和Child-Pugh A级肝硬化患者亚组中评估了Nivolumab的安全性。要求患者的天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）不超过正常范围上限的5倍，总胆红素低于3 mg/dL。Nivolumab暴露的中位持续时间为6个月。分别有18%（27/154）和11%（16/154）的患者在Nivolumab治疗后出现3/4级AST升高和ALT升高，7%（11/154）的患者出现3/4级胆红素升高。5%（8/154）的患者出现需要使用系统性糖皮质激素的免疫介导性肝炎。149%的患者出现严重不良反应。有至少2%的患者出现的最常见严重不良反应包括发热、腹水、背痛、一般健康状况恶化、腹痛和肺炎。[2] 接受Nivolumab治疗的患者（n=154）中最常见的不良反应（≥20%）为乏力（38%）、肌肉骨骼疼痛（36%）、腹痛（34%）、瘙痒（27%）、腹泻（27%）、皮疹（26%）、咳嗽（23%）和食欲下降（22%）。[2] 11%的患者因不良反应停止Nivoluamb治疗，32%的患者因不良反应延迟给药。[2]
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