美国食品药品监督管理局11月16日批准Jakafi (ruxolitinib)。是批准特异性治疗骨髓纤维化骨髓病患者的第一个药物。
骨髓纤维化是一种疾病，导致制造血细胞器官如肝和脾骨髓被瘢痕组织替代。此病标志为脾脏肿大，贫血，白血细胞和血小板减低，和骨髓纤维化-相关症状。症状包括疲乏，腹部不适，肋下疼痛，饱感(早饱)，肌肉和骨痛，瘙痒，和夜汗。
Jakafi，一种每天服药2次药丸，抑制酶被称为JAK 1和2 (Janus相关激酶)涉及调节血液和免疫学功能。JAK 1和2调节障碍伴随骨髓纤维化。
美国FDA药物评价和研究中心血液和肿瘤产品办公室主任Richard Pazdur, M.D.说：“Jakafi代表在肿瘤中详尽了解疾病特异性机制，允许药物靶向特异性分子通路的另一个实例”“临床试验导致这个批注集中在经常遇到的骨髓纤维化，包括脾脏肿大和疼痛患者的问题。”
在528例患者的两项临床试验中评价Jakafi的安全性和有效性。两项试验患者都是对可以得到骨髓纤维化治疗耐药或难治或对同种异体骨髓移植(即患者接受来自遗传上相似，但不一定相同供体的造血干细胞)不合格。所有患者有脾脏肿大和因疾病-相关症状的结果需要治疗。
在研究中被选择患者接受或Jakafi治疗，安慰剂(糖丸)或可得到的最佳治疗(羟基脲[hydroxyurea]，一种化疗药，或糖皮质激素)。有更大百分率的接受Jakafi患者，当与接受安慰剂或可得到最佳治疗患比较时，经受脾脏大小减低大于35百分率。相似地，接受Jakafia比接受安慰剂患者，有更大患者比例见到骨髓纤维化-相关症状，包括腹部不适，夜汗，瘙痒和骨或肌肉痛减低50%以上.
用Jakafi治疗患者见到最严重副作用包括血小板计数减低，贫血，疲乏，腹泻，气短(呼吸困难)，头痛，眩晕，和恶心。
Jakafi是在FDA的优先审评程序下被审评，即对可能提供显著进展超过可得到治疗的治疗或对当前没有适当治疗提供治疗加快6-个月审评药物的一种程序。
本治疗正在按处方药物用户费用法[Prescription Drug User Fee Act]下的目标日期2011年12月3日前被批准和已被指定为孤儿药物 ，确定疾病在美国影响人数少于200,000人。
批准日期：2011年11月16日； Jakafi由Wilmington, Del.Incyte Corp.公司制造。
译自被批准的使用说明书：http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/202192lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用JAKAFI所需所有资料。请参阅为JAKAFI.的完整处方资料
JAKAFI™ (ruxolitinib)片
美国初始批准：2011
适应证和用途
Jakafi是一种激酶抑制剂适用于治疗 of患者with 中间或高危骨髓纤维化, 包括原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症后骨髓纤维化和原发性血小板增多症后骨髓纤维化. (1)
剂量和给药方法
（1）对血小板计数大于200 × 109/L患者，Jakafi的开始剂量是20 mg口服每天2次给药，而对血小板计数100 × 109/L和200 × 109/L间患者15 mg每天2次。 (2.1)
（2）起始用Jakafi治疗前进行完全血细胞计数。监视完全血细胞计数s 每2至4周直至剂量稳定化，,和然后当临床指示。对血小板计数减低调整剂量。(2.1) (2.2)
（3）根据反应增加剂量和因推荐至最大每天2次25 mg。如脾脏无减小或症状无改善6个月后终止。(2.3)
剂型和规格
片：5 mg，10 mg，15 mg，20 mg和25 mg。(3)
禁忌证
无。(4)
警告和注意事项
（1）可能发生血小板计数减低，贫血和中性粒细胞减少。用减低剂量,或中断或输血处理。(5.1)
（2）评估患者感染的体征和症状和及时开始适当治疗。开始用Jakafi治疗前严重感染应已解决。(5.2)
不良反应
最常见血液学不良反应(发生率 > 20%)是血小板计数减低和贫血。最常见非血液学不良反应(发生率 >10%) 是瘀斑, 眩晕和头痛。(6.1)
为报告怀疑不良反应，联系Incyte公司电话1-855-463-3463或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
药物相互作用
（1）强CYP3A4抑制剂：对血小板计数大于或等于100 × 109/L患者减低Jakafi开始剂量至10 mg每天2次和同时强CYP3A4抑制剂。血小板计数小于100 × 109/L患者中避免使用。(2.4) (7.1)
特殊人群中使用
（1）肾受损：对中度(CrCl 30-59 mL/min)或严重肾受损(CrCl 15-29 mL/min)和血小板计数间100 × 109/L和150 X 109/L患者Jakafi开始剂量减低至10 mg每天2次。终末肾病(CrCl 小于15 mL/min)不需要透析患者中和有中度或严重肾受损和血小板计数小于100 × 109/L患者避免使用。(2.5) (8.6)
（2）肝受损：对任何程度肝受损和血小板计数100 × 109/L和150 × 109/L间患者Jakafi开始剂量减低至10 mg每天2次。肝受损与血小板计数小于100 × 109/L患者避免使用。(2.5) (8.7)
（3）哺乳母亲: 终止哺乳或终止药物考虑药物对母亲的重要性。(8.3)
一般描述
Ruxolitinib磷酸盐是一种激酶抑制剂化学名为(R)-3-(4-(7H-pyrrolo[2,3d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile phosphate和分子量404.36。Ruxolitinib磷酸盐有下列结构式：
作用机制
Ruxolitinib，一种激酶抑制剂, 抑制Janus相关激酶(JAKs)JAK1和JAK2，介导对造血和免疫功能重要的若干细胞因子和生长因子信号。JAK信号涉及细胞因子受体对STATs(信号转导物和转炉激活的补充，激活和随后STATs定位至细胞核导致基因表达的调控。
骨髓纤维化(MF)是一种骨髓增生性肿瘤(MPN)已知与JAK1和JAK2信号失调有关联。在一个的JAK2V617F-阳性MPN小鼠模型中，口服给予ruxolitinib预防脾肿大，脾中JAK2V617F突变细胞优先减少和减低循环炎症细胞因子(如，TNF-α，IL-6)。
临床研究
在有骨髓纤维化患者中(或原发性骨髓纤维化，真性红细胞增多症后骨髓纤维化或原发性血小板减少症后-骨髓纤维化)进
行两项随机化3期研究(研究1和2)。在两项研究中，有肋缘下可触及脾肿大至少5 cm患者和根据国际工作组共识标准(IWG)风险类别中间2(预后因子2)或高危(预后因子3或更高)。
Jakafi的开始剂量是根据血小板计数。血小板计数100和200 × 109/L间患者开始用Jakafi 15 mg每天2次和血小板计数大于200 × 109/L患者开始用Jakafi 20 mg每天2次。然后根据耐受性和疗效剂量按个体化，对血小板计数100至小于或等于125 × 109/L间患者用最大20 mg每天2次剂量，对血小板计数75至小于或等于100 × 109/L间患者用10 mg每天2次，和对血小板计数s间50至小于或等于75 × 109/L患者用5 mg每天2次。
研究1
研究1是一项在309例对可得到治疗难治或不是备选者患者双盲，随机化，安慰剂-对照研究。中位年龄为68岁(范围40至91岁)有61%患者大于65岁和54% 为男性。50%患者有原发性骨髓纤维化，31%有真性红细胞增多症后骨髓纤维化和18%有原发性血小板增多症后骨髓纤维化。21%患者在纳入研究8周内有红细胞输血。中位血红蛋白计数为10.5 g/dL和中位血小板计数为251 × 109/L。患者肋缘下有可触摸到中位脾长度16 cm，81%在肋缘下有脾长度10 cm或更长。用核磁共振影像(MRI)或计算机化断层拓扑影像(CT)测量患者有中位脾体积为2595立方厘米(范围478立方厘米至8881立方厘米)。(正常上限为约300立方厘米)。
患者被给予Jakafi或匹配安慰剂。主要疗效终点为在24周时用MRI或CT测量脾体积从基线减低达到大于或等于35%的患者比例。
次要终点包括脾体积减低35%或更大的时间和用改良骨髓纤维化症状评估表(MFSAF) v2.0日记测量总症状评分从基线至24周减低有50%或更大的患者比例。
研究2
研究2是一项在219例患者中开放，随机化研究。患者以2:1被随机化至Jakafi相比可得到最佳治疗。由研究者在患者-与-患者基础上选择可得到最佳治疗。在可得到最佳治疗组，10%以上患者接受药物为羟基脲[hydroxyurea](47%)和糖皮质激素(16%)。中位年龄为66岁(范围35至85岁)有52%患者大于65岁和57%为男性。53%患者有原发性骨髓纤维化，31%有真性红细胞增多症后骨髓纤维化和16%有原发性血小板增多症后骨髓纤维化。21%患者纳入本研究8周内曾输注红细胞。中位血红蛋白计数为10.4 g/dL和中位血小板计数为236 × 109/L。患者在肋缘下有可触摸到脾长度中位15 cm，有70%患者肋缘下脾长度10 cm或以上。用MRI或CT测量患者有中位脾体积2381立方厘米(范围451立方厘米至7765立方厘米)。
主要疗效终点为在48周时用MRI或CT测量脾体积从基线减低达到35%或以上的患者比例。
研究2中次要终点为从基线至24周用MRI或CT测量脾体积减低达到35%或以上的患者比例。
研究1和2疗效结果
下面表6中展示研究1和2中主要终点的疗效分析。两研究在Jakafi组中，研究1与安慰剂和研究2与可得到最佳治疗比较，脾体积从基线减低达到35%或以上的患者比例显著较多。在Jakafi组中可触摸到脾脏长度减低达到50%或以上患者比例也与之相似。
图1: 对每例患者在24周或最末观察时脾体积从基线变化百分率(研究1)
在研究1中，骨髓纤维化症状为次要终点和用改良的骨髓纤维化症状评估表(MFSAF)版本v2.0日记测量。改良的MFSAF是一种捕获骨髓纤维化核心症状(腹部不适，左肋下疼痛，夜汗，瘙痒，骨/肌肉痛和早饱)的每天日记。捕获范围从0至10范围的症状评分，其中0代表“无”症状和10代表“想像最坏的”症状。这些评分相加创建每天总评分，最大为60。
表7代表在研究1中从基线至24周总症状评分的评估，包括至少减低50%(即，症状改善)患者的比例。在Jakafi组基线时平均总症状评分为18.0和安慰剂组16.5。Jakafi组中总症状评分减低50%或以上患者比例比安慰剂组较高，有中位反应时间小于4周。
图2：在24周时或最末观察对每例患者总症状评分从基线变化百分率(研究1)
图2显示在24周时(Jakafi N=129，安慰剂N=103)或最末评价对随机化治疗前至第24周时对患者未完成24周随机化治疗(Jakafi N=16,安慰剂N=42)每例患者总症状评分从基线变化百分率。结果排除基线总症状评分为零的5例患者，8例丢失基线患者和基线后数据不充分的6例患者的结果。
图3：在24周时个体症状评分有50%或更大患者的比例。 |
