批准日期：2012年11月20日；公司：Novartis
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm328982.htm
2012年11月20日美国食品药品监督管理局(FDA)宣布批准Flucelvax，在美国第一个被允许用培养哺乳动物细胞生产的季节性流感疫苗，代替受精鸡蛋。Flucelvax被批准在年龄18岁和以上人们中预防季节性流感。
对Flucelvax的制造过程相似于基于蛋生产方法，但一个显著差别是疫苗中包括的病毒株是生长在哺乳动物来源的细胞代替在蛋。细胞培养技术在美国的其他允许疫苗早已使用几十年。
FDA的生物制品评价和研究中心主任Karen Midthun，M.D.说“今天批准代表季节性流感疫苗用细胞培养发展一种替代基于蛋工艺过程努力的完成。”
细胞培养技术对常规基于蛋流感疫苗生产是另一种制造。细胞培养技术的优点包括维持一种适当容易得到能力，既往试验过和为疫苗生长使用特征和大流行的事件中更快开始疫苗制造过程的潜能。
在美国和欧洲进行的一项随机对照临床研究评价Flucelvax，涉及约7,700人年龄18至49岁接受或Flucelvax或 安慰剂。研究显示当与安慰剂比较Flucelvax预防流感有效为83.8 %。在约1,700例年龄大于49岁成年支持使用Flucelvax抗体反应显示与Agriflu有可比性，一种被FDA批准在18岁和以上人使用的基于蛋季节性流感疫苗。
安全性评价包括约6,700例个体在对照临床研究接受Flucelvax。对Flucelvax注射部位和一般反应是当前流感疫苗典型所见。最常见反应是注射部位疼痛，发红和头痛和疲乏。
每年得到接仍预防季节性流感最佳方法之一。美国疾病控制和预防中心建议每一位6个月龄和以上接受每年流感疫苗。
Flucelvax 是由德国马尔堡诺华疫苗和诊断GmbH制造。
处方资料http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/Vaccines/ApprovedProducts/UCM329134.pdf
http://www.multivu.com/assets/58937/documents/58937-Flucelvax-Prescribing-Information-original.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用FLUCELVAX所需所有资料。请参阅下文为FLUCELVAX的完整处方资料
FLUCELVAX (流感病毒疫苗) 为肌肉注射悬液
2012-2013方案
美国初次批准：2012
适应症和用途
FLUCELVAX®是一种灭活疫苗适用于为主动免疫接种为预防疫苗中含有的亚型A和型B流感病毒引起的流感疾病。(1)
FLUCELVAX是被批准在在18岁和以上人中使用。 (1)
剂量和给药方法
单次0.5 mL剂量为肌肉注射。(2.2)
剂型和规格
为注射悬液在0.5-mL单剂量预装注射器内供应。 (3)
禁忌症
对疫苗任何组分严重过敏反应史(如，过敏反应)。(4，11)
警告和注意事项
● 如接受既往流感疫苗6周内发生Guillain-Barré综合征，决定给予FLUCELVAX应根据小心考虑潜在获益和风险。(5.1)
● 预装注射器是帽尖可能含日黯然橡胶乳胶在乳胶过敏个体中可能引起过敏反应。(5.2)
不良反应
● 在18-64岁成年中最常见(≥10%)局部和全身反应是注射部位疼痛(28%)，注射部位红斑(13%)，头痛(16%)，疲乏(12%)，肌痛(11%)和不适(10%)。(6)
● 在≥65岁成年中最常见(≥10%)局部和全身反应是注射部位红斑(10%)，疲乏(11%)，头痛(10%)和不适(10%)。(6)
为报告怀疑不良反应，联系Novartis 疫苗电话1-877-683-4732或VAERS电话1-800-822-7967和www.vaers.hhs.gov.
特殊人群中使用
● 在妊娠妇女或哺乳母亲中尚未确定FLUCELVAX的安全性和有效性。(8.1)
● 老年人使用：在65岁和以上成年比较年轻成年抗体反应较低。 (8.5)
一般描述
FLUCELVAX(流感病毒疫苗)，一种为肌肉注射疫苗，是一种“亚单位”流感病毒疫苗从在Madin Darby犬肾上皮(MDCK)细胞，一株连续细胞株传播的病毒制备的。这些细胞在培养介质悬浮液中自由生长。用ß-丙内酯灭活病毒，被去垢剂溴化十六烷基三甲铵[cetyltrimethylammonium bromide]破坏和purified通过几个过程步骤纯化。3株病毒株各株被生产和分开纯化然后合并三价疫苗被制制化。
FLUCELVAX是一个在磷酸缓冲盐水中无菌，略微乳白色光悬液。FLUCELVAX是按照美国公共卫生署对2012-2013 流感季节要求被标准化和被制剂化含总共45 µg血凝素(HA)每0.5 mL剂量，以下三流感株为建议比例各15 µg HA：A/Brisbane/10/2010(H1N1)(一株A/加州/7/2009-样病毒；A/Victoria/361/2011 IVR-165 (H3N2)；和B/Wisconsin/1/2010。FLUCELVAX的各剂量可能含在制造过程使用的残留量MDCK细胞蛋白(≤8.4 µg)，蛋白其他HA (≤ 120 µg)，MDCK细胞DNA(≤ 10 ng)，聚山梨醇80 (≤ 1125 µg)，溴化十六烷基三甲铵(≤ 13.5 µg)，和β-丙内酯(≤ 0.5 µg)。
FLUCELVAX不含防腐剂或抗生素。
预装注射器帽尖可能含天然橡胶乳胶。
作用机制
流感疾病及其感染流感病毒后并发症。全球监察和流感病毒分离株的分析允许每年鉴定抗原性变异体。自从1977，流感A(H1N1和H3N2)病毒和流感B病毒的抗原变异体在在全球传播。血凝抑制[hemagglutination inhibition]的特异性水平接种用灭活流感病毒疫苗诱发(HI)抗体滴度与来自流感疾病保护没有相关。在有些研究中，HI抗体滴度≥1:40曾伴随流感疾病保护高达50%受试者。4,5
对一种流感病毒型或亚型的抗体对另一种提供很小或无保护。此外，对流感病毒的一种抗原突变体的抗体 可能不保护相同型或亚型的新突变体。通过抗原性漂移频繁发展抗原突变体是季节性流行的病毒学基础和在每年的流感疫苗中寻常改变一株或多株的理由。因此，灭活流感疫苗被标准化含流感病毒株的血凝素代表在即将来临年在美国传播的流感病毒。
免疫实践咨询委员会[Advisory Committee on Immunization Practices]建议年度流感接种因为年接种后期间免疫下降，和年与年间流感病毒的传播株变化。6
临床研究
对培养-确证流感疗效
在 2007-2008流感季节期间，在年龄18至49岁成年，进行一项多国(美国，芬兰，和波兰)，随机，观察者盲态，安慰剂-对照试验(研究1)评估 FLUCELVAX的临床疗效和安全性。总共11,404例受试者被纳入接受FLUCELVAX (N=3828)，AGRIFLU(N=3676)或安慰剂(N=3900)以1:1:1比例。纳入的总体研究人群中，平均年龄为33岁，55%女性，84%高加索人，7%黑人，7%西班牙裔，和2%其他种族来源。
通过预防病毒抗原性匹配与流感疾病疫苗培养-确证的有症状的流感疾病和预防被所有流感病毒引起培养-确证的有症状的流感疾病，与安慰剂比较评估FLUCELVAX疗效。流感病例被鉴定通过流感样疾病(ILI)的主动和被动监察。 ILI被定义为发热(口腔温度≥100.0°F/38°C)和咳嗽或喉咙痛。为分析在流感样疾病发病的120小时内采集鼻和喉拭子样品。计算对各个流感病毒亚型疗效(表3和4)。
在18至64岁成年中免疫原性
来自3项临床研究，包括1353例接受FLUCELVAX受试者数据在18至64岁成年中评价免疫原性。通过对疫苗中各病毒株血凝抑制(HI)抗体滴度测量评价给予FLUCELVAX后21天得到血清中免疫反应。
这些研究包括2007-2008年在美国，芬兰和波兰进行的临床研究1，评价其中纳入在美国地点的978例受试者亚组免疫原性。纳入的总体研究人群中，58%女性；67%高加索人，20%西班牙裔，11%黑人，1%亚裔和1%其他种族来源；和平均年龄为33岁。
在2004-2005波兰进行的临床研究2，得到1655例受试者(FLUCELVAX和AGRIFLU分别818和837例)免疫原性数据。纳入总研究人群中，59%女性，受试者100%是高加索人，和平均年龄43.6岁。
在 2005-2006年在美国进行的临床研究3，得到610例受试者(FLUCELVAX和FLUVIRIN分别307和303例)免疫原性数据。纳入总研究人群中，64%女性，96%高加索人，和平均年龄为33.9岁。对年龄队列18至49岁分开对免疫原性显示结果(对可得到临床终点疗效数据，表3和表 4)和在表5和650至64岁。
对所有研究，评估以下免疫原性终点：1)对接种后有HI抗体滴度≥1:40受试者百分率双侧95%可信区间 (CI)的低限，和 2) for受试者的百分率双侧95% CIs的低限有血清转换(被定义为有或接种前HI滴度<1:10和接种后HI滴度> 1:40或接种前HI滴度>1:10和接种后HI抗体滴度升高至少4-倍受试者的百分率) (表5).
在18至64岁成年非-劣效性
在研究2中，证实FLUCELVAX与AGRIFLU对所有三株HI抗体反应的非-劣效性，对接种后几何均数滴度(GMT)比值和血清转换率(即对 (FLUCELVAX / AGRIFLU)GMTs比值双侧95%CI的低限为>0.67；和血清转换率(FLUCELVAX和AGRIFLU)为 >-10%)间差值的双侧95% CI的低限两者(表6).
在65岁和以上成年中免疫原性
在临床研究2中，通过年龄范围事后再分层进行65岁和以上成年的分析。在这项研究中，评价985例65岁或以上受试者(对FLUCELVAX和AGRIFLU分别504和481例)。这些受试者中，56%女性，100%高加索人，和平均年龄为71.3岁(表7)。
在65岁和以上成年的非-劣效性
在研究2中被纳入65岁或以上成年，证实FLUCELVAX与AGRIFLU对所有三株对HI抗体反应中对接种后GMT比值和血清转换率(即 GMTs(FLUCELVAX / AGRIFLU)比值的双侧95%CI的低限为>0.67；和(FLUCELVAX和AGRIFLU)间血清转换率差值的双侧95% CI的低限是>-10%)二者的非-劣效性(表8)。 |
