摘要：1975年Khler和Milstein首次报道了利用杂交瘤技术制备单克隆抗体的方法,不仅为免疫学研究展示了广阔的前景,而且推动了生物科学和医学领域内各学科基础和应用研究的进展。短暂10年间,杂交瘤技术得到迅速发展,针对不同抗原各种杂交瘤细胞株相继建立,单抗的种类日趋增多以及单克隆抗体人源化的研究与应用，其中以肿瘤领域的研究最为活跃.在肿瘤领域的研究中，肿瘤靶向治疗应运而生，而分子靶向治疗是专门针对在肿瘤发生中起关键作用的靶分子及其调控的信号转导通路，增强了抗癌治疗的特异性和选择性，避免了一般化疗药物的无选择性毒副作用和耐药性，是靶向治疗中特异性最高的层次.目前已有多种人源化单克隆抗体作为肿瘤分子靶向药物进入临床应用，临床试验证实许多靶向药物联合治疗及联合放化疗可以取得较单药治疗更为明显的疗效，而靶向药物的不良反应较轻，可以耐受.现就目前单克隆抗体在肿瘤分子靶向治疗的临床应用及其进展作一评述，并提出对这一问题的几点思考.
关键字：肿瘤 生物化学 单克隆抗体
前言：单克隆抗体(monoclonal antih0dy)自发现以来，便成为人体细胞特异地识别和抗击外来病源入侵而产生的一种生物抗性物质，简称单抗.单抗目前主要用于诊断各类疾病，其药物制备技术也日益完善. 单克隆抗体制剂研究已取得理想的成果.目前，全球有 500余种诊断和治疗用的单克隆抗体投放市场，100多种用于临床研究.
据资料统计，截止到 2004-02，美国 FDA已经批准了18种临床治疗的体内单克隆抗体药物;我国也成功的研制了300种单克隆抗体，并已用于肿瘤治疗.单抗具有灵敏度高、特异性强、高效、血清交叉反应少或无、制备成本低等优点，缺点是其鼠源性对人具有较强的免疫原性，反复人体使用后可诱导产生人抗鼠的免疫应答，从而削弱了其作用.因此，既保持单克隆抗体均一性，特异性强的特点，又能克服其中鼠源性的不足，是拓展Mab广泛应用的思路。随着DNA重组技术的发展，将部分或全部人源抗体的编码基因克隆到真核或原核表达系统中，体外表达人-鼠嵌合或人源化抗体;或转基因至剔除自身抗体编码基因的小鼠体内主动免疫，诱生人源抗体.因此，基因工程抗体的根本出发点是解决鼠源性问题，其优点是人源化或完全人源化抗体，均一性强，可工业化生产.
1、肿瘤分子靶向治疗
分子靶向治疗是现代肿瘤治疗领域的突破性进展，代表了肿瘤生物治疗目前的最新发展方向.靶向治疗分为三个层次，即器官靶向、细胞靶向和分子靶向
.分子靶向是靶向治疗中特异性最高的层次，它是针对肿瘤细胞内某一蛋白质的分子，某一核酸的片段,或者某一基因产物进行的治疗.肿瘤分子靶向治疗是指在肿瘤分子细胞生物学的基础上, 利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点,使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法.
分子靶向治疗是以病变细胞为靶点的治疗相对于手术、放化疗等传统治疗手段更具有“治本”功效.分子靶向治疗具有较好的分子选择性,能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤. 而这正是传统化疗药物难以实现的目标
2、人源化单克隆抗体在肿瘤分子靶向治疗中的应用自1997年第 1个单克隆抗体rituximab通过食品与药物管理局(food and drug administration，FDA)批准应用于临床以来，目前已经上市的单克隆抗体有(表2),靶向药物的疗效令人瞩目.分子靶向治疗单克隆抗体药物一般包括非结合型单抗和结合型单抗结合型单抗，或称免疫偶联物(immunoconjugate)，由单抗与“弹头”药物两部分构成.可用作“弹头”的物质主要有3类，即放射性核素、药物和毒素，与单抗连接分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物和免疫毒素.
2.1 rituximabrituximab/ Rituxan(利妥昔单抗)是一种针对CD20的鼠嵌合单抗，第一个应用于临床的单克隆抗体，通过与 B细胞及 B淋巴瘤细胞上表达的CD20抗原结合，经ADCC、CDC等途径发挥抗肿瘤作用.
1997年 11月美国FDA批准rituximab用于某些复发、难治、CD20阳性的B细胞性NHL，侵袭性NHL、弥漫性大 B细胞 NHL、联合短程化疗治疗可作为滤泡性NHL的一线治疗方案.rituximab在治疗各类NHL均显示出一定的疗效，与 CHOP、MCP等化疗方案联合应用时疗效更加显著.早期临床试验显rituximab单独应用的疗效(37例)， 完全缓解(CR)达14%，部分缓解(PR)46%，平均进展时间及治疗缓解时间为19.4个月和 13.4个月，不良反应主要是细胞因子释放综合征、短暂输液综合征及过敏等.近年来rituximab联合化疗取得了更加明显的疗效，一项多中心、开放性、单组临床研究评估了rituximab与 CHOP方案(环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松)联合治疗30例初治弥漫大 B细胞NHL的疗效，总有效率为76%，其中CR 59%，2年无瘤生存率及总生存率为 65.5%和 68.5%.不良反应为Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少 (83%)和血小板减少 (3%).
2、2 alemtuzumabalemtuzumab /Campath,
靶向CD52抗原的人源化抗体，I期临床应用于自身免疫性疾病、移植物抗宿主反应、实体器官移植、B淋巴细胞恶性肿瘤及 T淋巴细胞恶性肿瘤.Alemtuzumab的治疗活性在外周血及骨髓中最高，其次是脾脏，而对NHL常累及的淋巴结活性较低.FDA已批准将Alemtuzumab应用于难治性慢性淋巴性白血病(chronic lymphatic leukemia，CLL)的治疗，但必须注意不良反应.一项针对93例 Fludara bine耐药的 CLL的多中心I临床试验发现，应用Alemtuzumab总有效率为33%，CR 2%，PR 31%，中位进展时间4.7个月，中位生存时间 16个月，Alemtuzumab 治疗有效者治疗后中位进展时间为9.5个月，中位生存时间为 32个月.不良反应除早期输液反应外,由于治疗后CD4 和 CD8 T细胞、CD19 B细胞和 CD52 B细胞减少，持续约18个月，造成的免疫抑制常常引起机会感染.德国CLL研究组织报道Alemtuzumab联合环磷酰胺或氟达拉滨治疗21例 CLL的疗效及安全性，5例患者达到血液分子学的完全缓解，无进展时间达24.7个月.治疗中11例出现感染(7 例重度感染)，包括 1例肺曲霉病，4例巨细胞病毒感染，1例肺结核，1例带状疱疹.
2、3 trastuzumabtrastuzumab/Herceptin(曲妥珠单抗)，由Genentech公司生产，是1998年9月被FDA批准上市的人源化IgG1单抗.是针对 Her2基因的重组人源化单克隆抗体，是第 1个针对癌基因 Her2阳性乳腺癌转移患者的靶向治疗药物.用于转移性乳腺癌的治疗，其靶向抗原是人类表皮生长因子受体-2(HER-2).HER-2在多种上皮性肿瘤细胞高表达，包括25%-35%的乳腺癌.临床研究进一步证实，赫赛汀联合希罗达一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌疗效好，且患者能很好耐受.2006年10月3日欧洲肿瘤医学会年会公布的最新研究显示，对HER2阳性晚期乳 |
