新药介绍：Midostaurin
商品名：Rydapt
通用名：Midostaurin
CAS：120685-11-2
物性：M.p. 235~47 ℃，其余未知
原研：Novartis
代号：CGP-41251、PKC-412
批准日期：2017年4月28日
审评：优先审评，优先审评资格、突破性药物资格、孤儿药资格。
适应症：
化疗联合使用治疗FLT3阳性的急性骨髓性白血病（AML，Acute Myeloid Leukemia）、系统性肥大细胞增多症（ASM，25mg Aggressive Systemic Mastocytosis）及其伴随的血液学肿瘤（SM-AHN，Systemic Mastocytosis with Associated Hematological Neoplasm）或肥大细胞白血病（MCL，Mast Cell Leukemia）。
剂型和规格：胶囊，25mg
用法用量：
口服，食物同服，AML推荐用量50mg，2次/d；ASM及其伴随疾病推荐剂量100mg，2次/d。
作用机制：
多种受体酪氨酸激酶抑制剂（Inhibits multiple receptor tyrosine kinases），可抑制多种调控细胞生长的关键激酶，包括FLT3突变体激酶（ITD和TKD），肥大细胞中的KIT信号等。
处方组成：Rydapt活性成分为Midostaurin，非活性成分包括聚氧乙烯(40)氢化蓖麻油、明胶、PEG400、甘油85%、无水乙醇、玉米油单双甘油三酯、二氧化钛、维生素E等。
说明书：
https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/207997Orig1Orig2s000lbl.pdf
AML是一种快速进展的血液和骨髓肿瘤，发病率随年龄的增大而明显升高，中位发病年龄为66岁。在美国的AML中，适合接受骨髓移植的患者不足10%，而且大多数患者对化疗无响应并且会进展成复发或难治性AML，5年生存率大约20%~25%。根据美国癌症研究所的估计，2016年美国大约有19930例新确诊AML患者，10430例死亡AML患者。FLT3突变是AML患者中一种常见的基因突变，与患者预后较差相关。
ASM是一种病因不明的症状，其特征为机体各器官和组织内有大量肥大细胞聚集，并通过自身的颗粒释放的强有力的既成介质（如组胺）以及由膜脂新合成的介质（如白三烯），参与宿主的防御。临床表现为关节痛，骨痛和过敏样症状等。
AML的获批是基于717例以前未经治疗的FLT3+ AML患者的随机双盲安慰剂对照试验。该试验将患者随机分组，在每次诱导和巩固化疗周期的第8-21天口服安慰剂或50mg midostaurin，每日两次，然后连续每日服用midostaurin达12个周期。与安慰剂组相比，接受midostaurin的患者的总生存（OS）有统计学意义的显著改善（HR 0.77，p＝0.016）。其最常见的严重不良反应是发热性中性粒细胞减少症，在两组患者中的发生率约16％。
ASM的批准是基于单臂开放性标签研究的缓解率和持续时间，口服midostaurin 100mg每日两次。经过6个周期的midostaurin的使用，ASM完全缓解（CR）和不完全缓解（ICR）的比率为38％，SM-AHN为16％。一名患有肥大细胞白血病的患者（5％）达到CR。其最常见的不良反应包括恶心，呕吐，腹泻，水肿，肌肉骨骼疼痛，腹痛，疲劳，上呼吸道感染，发烧，头痛和呼吸困难。
临床研究信息包括NCT00782067、NCT00866281、NCT01883362、NCT00233454、NCT00651261等。
Rydapt是首个能与化疗联用，治疗急性骨髓性白血病的靶向疗法，FDA分别授予了Rydapt优先审评、快速通道（ASM）和突破性药物资格（AML）、及孤儿药资格，市场独占7年（ODE），市场份额预测800M USD（2021，cortallis）。知识产权包括EP296110、WO2011064355、WO2008067280、WO2006061199等。 |
