美国药品监管机构已批准了首款用于治疗多发性硬化症口服药物
瑞士制药商诺华公司(NVS)表示，美国食品与药品管理局(FDA)已批准其生产的Gilenya作为一款口服药物治疗复发型多发性硬化症。
多发性硬化症是一种使人衰弱的神经系统疾病，患者会出现失去平衡、肌肉痉挛，以及其它行动问题。
这种疾病目前尚无根治办法，但可以使用类固醇在短期内缩短发病时间并降低症状的严重程度，目前市场上有7款药物已成功地减少了症状的复发频率。
所有这些药物均需要每日一次或定期注射，而这令一些患者丧失了治疗勇气。
美国国家多发性硬化症协会(National Multiple Sclerosis Society)的尼克-拉罗卡(Nick LaRocca)博士表示：“Gilenya为患者提供了注射或静脉滴注以外的选择。很多人更愿意接受口服药物，而不愿让针头刺进他们的身体。”
多发性硬化症会导致人体的免疫系统主动攻击大脑和脊髓的保护层髓鞘，而Gilenya的作用是减少一种经常攻击神经系统的白血细胞的数量。
今年6月，FDA的一个专家小组以25比0的票数认定，Gilenya帮助减少了多发性硬化症的复发。
尽管如此，小组成员仍对该药的副作用存在疑问，并且表示，患者首次服药时应该在医生的监督下进行，因为有突发心律不齐的可能性。
此外，该小组表示，患者应该接受例行的肺功能测试。
诺华在临床试验时使用了两种不同的剂量，该公司表示，获得FDA批准的是日剂量为0.5毫克的Gilenya。
这家总部位于巴塞尔的公司表示，一项为期两年的安慰剂控制研究显示，该药大大降低了残疾进展的风险。
诺华表示，正在为该药寻求欧洲以及世界其它地区的监管批准。
全球有大约250万人患有多发性硬化症，其中有大约40万人在美国。(愚见)
Gilenya（芬戈莫德胶囊)用于多发性硬化症
美国食品药物管理局已批准Gilenya（芬戈莫德胶囊，由诺华药厂制造），一鞘氨醇1 -磷酸受体调节剂对患者复发性多发性硬化症，以减少临床发作频率，延缓身体残疾积累适应症。这个批准是根据研究数据，证明Gilenya在一年复发率降低了52％（p值“0.001），而干扰素β- 1a的即时消息（Avonex的Biogen Idec公司）。 Gilenya也减少了疾病的活动由新的和扩大的新T2病灶数量来衡量的MRI扫描相比，在一年的干扰素β- 1a的即时通讯（1.6相较于2.6，P均= 0.002）。
从一个为期两年的安慰剂对照研究的数据显示，复发率（54％减少，磷“0.001），病情恶化之间Gilenya例（30％减少为3个月的随访证实，p值= 0.02减少风险）。
首批针对复发-缓解型多发性硬化的口服药经证实有效
《新英格兰医学杂志》(New England Journal of Medicine)的3项III期临床试验一致表明，首批针对复发-缓解型多发性硬化的口服制剂——芬戈莫德(fingolimod)和克拉屈滨(cladribine)确有疗效。
虽然这两种药物的作用机理不同，但都靶向作用于对中枢神经系统(CNS)有潜在自身攻击性的淋巴细胞，并且都可促进神经保护与修复过程。其他多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验表明，这两种口服药均可降低多发性硬化(MS)的复发率、延缓残疾的进展过程、减少颅内MRI病灶的数量及减轻病灶的严重程度。
其中一项研究显示，芬戈莫德优于目前MS的常用治疗药物——干扰素β-1a注射剂。William M. Carroll 博士在评论中写道：“如此看来，这两种口服治疗药物至少与现有的其他病情调节药物同样有效。”
芬戈莫德和克拉屈滨的安全性特性均可接受，导致停药的不良事件的发生率均较低。但积极治疗组的这一发生率仍是安慰剂组的2倍(范围8%~14%)，且与至少2例病例死亡相关。
位于澳大利亚佩斯的查尔斯爵士盖尔德纳医院的Carroll博士说：“医患双方都需要权衡每种药物的利与弊”，由于患者可能需要终身服药，因此长期安全性尤其值得关注。
第1项试验由诺华制药资助，瑞士巴塞尔大学的Ludwig Kappos博士及其同事将两种剂量的芬戈莫德(0.5 mg/d和1.25 mg/d)与相匹配的安慰剂进行了对照，共纳入了来自22个国家的医疗中心的1,272例患者，随访期为2年。主要终点为复发率，小剂量组的复发率比安慰剂组低54%，大剂量组则比安慰剂组低60%。
无论是从未接受过治疗的患者，还是已经接受过其他MS治疗的患者，芬戈莫德都同样有效。积极治疗组至首次复发的时间显著晚于安慰剂组，并且2年随访时积极治疗组仍未复发的患者人数多于安慰剂组。
两种剂量的芬戈莫德均可降低残疾进展的风险并延缓至进展的时间。芬戈莫德治疗组的两种残疾指标评分均维持恒定或略有改善，但安慰剂组却出现了恶化。
Kappos博士及其同事报告称，MRI扫描显示，芬戈莫德治疗组的颅内病灶数量显著少于安慰剂组，新发或扩大的病灶数量更少，病灶的总体积也更小。此外，芬戈莫德治疗组大脑体积特征性缩小的程度也比安慰剂组低30%
第2项试验也是由诺华制药资助，美国克里夫兰诊所Mellen中心的Jeffrey A. Cohen博士及其同事将两种剂量的芬戈莫德口服药(0.5 mg/d和1.25 mg/d)与干扰素β-1a肌肉注射剂进行了对照。研究者共纳入了来自18个国家172个医疗中心的1,292例患者，随访期为1年。
小剂量芬戈莫德组的复发率比干扰素β-1a组低38%，大剂量芬戈莫德组则比干扰素β-1a组低52%。从至复发的时间、无复发的患者比例以及多处复发的患者比例来看，芬戈莫德也优于干扰素β-1a。
在接受了芬戈莫德治疗的患者中，残疾进展的发生率、至残疾进展的时间以及MRI的检查结果均与Kappos博士及其同事开展的试验所报告的结果相似。
在这两项试验中，芬戈莫德治疗组严重不良事件的发生率均高于对照组，且大剂量芬戈莫德组的发生率最高。所出现的不良事件均属于所有免疫调节剂的常见不良事件类型：淋巴细胞减少、对心血管系统的影响、感染的发生率升高、黄斑水肿、肝脏酶异常以及肿瘤。
芬戈莫德导致了一过性和通常无症状的心动过缓和房室传导阻滞，这可能反映了该药与心脏组织中的受体相结合的能力。尚不清楚这种效应的长期相关性。
芬戈莫德还导致了包括肺炎在内的感染的发生率升高。数名患者出现了疱疹感染，其中2例为致命性感染，潜伏的疱疹再激活也仍然是一大问题。
这两个研究小组都强调，尚需开展随访期更长的试验以充分评价药物的安全性问题。
第3项试验则由默克雪兰诺公司资助，英国伦敦大学玛丽女王学院的Gavin Giovannoni博士及其同事将两种剂量的克拉屈滨口服药与相匹配的安慰剂进行了对照，共纳入了来自32个国家155个医疗中心的1,326例患者，随访期为96周。
前48周的治疗分2或4个短疗程给药，然后在第48周和52周再予以2个短疗程给药，每年的总给药时间为8~20天。这样的给药方案使得在第2轮疗程开始前的间隔期内有一个足够长的造血功能恢复期。
两种剂量的克拉屈滨均显著降低了复发率，与安慰剂组相比下降了55%~58%。此外，克拉屈滨还延缓了至复发的时间，并且使残疾进展的发生率下降了大约1/3。
头颅MRI成像显示，克拉屈滨还降低了反映MS炎症活性的指标。
小剂量克拉屈滨组严重不良事件的发生率为8%，大剂量克拉屈滨组为9%，而安慰剂组为6%。不良事件的类型与其他免疫调节剂类似：淋巴细胞减少、感染和肿瘤。
20例患者出现了潜伏的疱疹感染再激活，1例患者出现了潜伏的肺结核再激活且属于致命性不良事件。Giovannoni博士及其同事写道：“个别病例出现了癌症，但位于不同的器官或系统，鉴于出现癌症的病例数很少，因此无法确定使用克拉屈滨会导致癌症风险。”
研究者补充道，与芬戈莫德相同，必须仔细权衡克拉屈滨治疗的利与弊。此外，更长时间的随访也是必不可少的。
Carroll博士指出，所有这3项临床试验的实施过程都很严格，它们“为复发-缓解型MS患者带来了新的希望，可供选择的治疗药物将越来越多。”
所有3名第一作者以及许多其他作者都声明接受了多家MS治疗药物生产商提供的咨询费、讲课费或研究经费，其中包括Biogen Idec、默克雪兰诺、EMD雪兰诺和诺华公司。
Gilenya（芬戈莫德胶囊)用于多发性硬化症说明书[附件:/uploadfile/article/uploadfile/201009/20100923032707119.pdf]
Manufacturer:
Novartis Pharmaceuticals Corp
Pharmacological Class:
Sphingosine 1-phosphate receptor modulator.
Active Ingredient(s):
Fingolimod (as HCl) 0.5mg; caps.
Indication(s):
For relapsing forms of multiple sclerosis (MS): to reduce the frequency of clinical exacerbations and to delay the accumulation of physical disability.
Pharmacology:
Fingolimod blocks lymphocytes from leaving lymph nodes, reducing the numbers of circulating lymphocytes. The exact mechanism for its effects on MS is not known, but it may involve the reduction of lymphocyte migration in the CNS.
Clinical Trials:
Two studies were conducted to assess the safety and efficacy of fingolimod in treating patients with relapsing remitting MS. Study 1 was a placebo-controlled study in patients who had not received interferon-beta or glatiramer acetate for at least the previous 3 months and had not received natalizumab for at least the previous 6 months. The primary endpoint was the annualized relapse rate. At randomization, patients had an Expanded Disability Status Score (EDSS) ranging from 0–5.5 (median 2.0). Patients given fingolimod 0.5mg daily had an annualized response rate of 0.18, compared to 0.4 for those given placebo. Seventy percent of patients in the fingolimod 0.5mg group were relapse-free, compared to 46% for placebo. The 1.25mg dose did not show any additional benefit.
Study 2 was a double-dummy, active-controlled study in patients who had not received any natalizumab in the previous 6 months; prior therapy with glatiramer acetate or interferon-beta was permitted up to the time of randomization. The median baseline EDSS score was 2.0. Patients were randomized to fingolimod 0.5mg/day, fingolimod 1.25mg/day, or interferon beta-1a 30mcg IM once weekly for up to 12 months. The annualized relapse rate for patients given fingolimod 0.5mg/day was 0.16, compared to 0.33 for those given interferon. Eighty-three percent of those on fingolimod 0.5mg were relapse-free, compared to 70% of those on interferon. There was no additional benefit seen with fingolimod dosed at 1.25mg daily. A secondary endpoint, the number of new or enlarging T2 lesions seen on MRI, showed an advantage for fingolimod as well.
Legal Classification:
Rx
Adults:
≥18years: 0.5mg once daily. Monitor 1st dose (6 hours).
Children:
<18years: not recommended.
Warnings/Precautions:
Active acute or chronic infection: do not start treatment until infection resolved. Obtain recent CBC before starting treatment. Consider suspending therapy if serious infection develops; monitor for infections during treatment and for 2 months after discontinuation. Test for antibodies to varicella zoster virus; consider immunization before starting fingolimod. Immunosuppressed. Cardiac risk factors: monitor for bradycardia for 6 hours after 1st dose; consider baseline ECG. Bradycardia (<55bpm). History of syncope. Sick sinus syndrome. 2nd or 3rd degree heart block. Cardiac ischemia. CHF. QT prolongation. Arrhythmias. Diabetes, history of uveitis: increased risk of macular edema. Monitor visual acuity and for visual disturbances. Do ophthalmic exam at baseline, and at 3–4 months after starting therapy. Recent LFTs (eg, within 6 months) should be available; monitor; discontinue if liver injury occurs. Respiratory dysfunction. Renal or severe hepatic impairment. Pregnancy (Cat.C) (use effective contraception during and for 2 months after discontinuation), nursing mothers: not recommended.
Interaction(s):
Potentiated by ketoconazole. Class Ia (eg, quinidine, procainamide) or Class III antiarrhythmics (eg, amiodarone, sotalol), β-blockers, calcium channel blockers: increased risk of bradycardia. Avoid live virus vaccines during treatment and for 2 months after discontinuing fingolimod; may have suboptimal response. Caution with antineoplastic, immunosuppressant or immunomodulating therapies: increased risk of immunosuppression.
Adverse Reaction(s):
Headache, influenza, diarrhea, back pain, increased liver transaminases, cough, hypertension; transient decreased heart rate and AV conduction, increased infection risk, macular edema, decreased pulmonary function.
How Supplied:
Caps—7, 28
FDA发布芬戈莫德安全通告
2011年12月20日，美国食品与药物管理局（FDA）网站发布信息称，他们收到了一例多发性硬化（MS）病人应用第一剂芬戈莫德(fingolimod)（商品名：Gilenya)后24小时内死亡的报告。
报告称，该例病人还同时应用了美托洛尔（β-阻滞剂）和氨氯地平（钙通道阻滞剂）。用第一剂芬戈莫德后病人接受了6小时监测，平安无事，但在用药后24小时内死亡。死亡的确切原因还未确定。当前，FDA也不能断定是否为芬戈莫德导致病人死亡。FDA正在与芬戈莫德生产商密切合作，一起评估此例上市后死亡病例报告，一旦有任何新消息将立即通报。
FDA相信，如果按照说明书应用芬戈莫德，该药有重要的健康益处。FDA建议医务人员按照已被批准的芬戈莫德药物标签上的建议使用该药。在没有征得医师同意前，MS病人不应该自行停用芬戈莫德。
FDA建议医务人员：
1、严格按照芬戈莫德药物标上的建议使用该药。
2、使用第一剂芬戈莫德后，要观察6个小时，监测心动过缓的症状和体征。
3、在使用第一剂芬戈莫德前，对于有心动过缓危险的病人，如果患者近期没有做过心电图（ECG），建议做基线ECG。
4、芬戈莫德还没有在以下病人中进行过研究，包括有缺血性心脏病、充血性心力衰竭、2度或3度房室传导阻滞、病态窦房结综合征或Q-T间期延长，以及同时应用芬戈莫德和Ⅰa类或Ⅲ类抗心律失常药的病人。这些病人和正在使用β-阻滞剂、钙通道阻滞剂的病人，以及心率慢或有晕厥史的病人，发生心动过缓和传导阻滞的危险增加。在开始使用芬戈莫德治疗时要认真监测这些病人。
5、如果Gilenya已停用2周以上，再开始应用芬戈莫德时，芬戈莫德对心率和房室（AV）传导的影响可再出现。应该采用与第一次使用芬戈莫德时相同的预防措施和监督办法。
6、确保你的病人知道心动过缓的症状和体征，以及什么时候需要去医院。
7、向FDA MedWatch项目报告与芬戈莫德有关的不良事件。
芬戈莫德有数种已知的副作用，包括使用第一剂芬戈莫德后心率和（或）房室传导减慢。正在用Ⅰa类或Ⅲ类抗心律失常药、β-阻滞剂、钙通道阻滞剂的病人，以及心率慢，有晕厥史，有病态窦房结综合征、2度或3度房室传导阻滞、缺血性心脏病或充血性心力衰竭的病人，发生心动过缓或心脏传导阻滞的危险增加。Gilenya（剂型：0.5 mg口服胶囊）是一种治疗成人复发型多发性硬化（MS）的口服药，可降低临床恶化频率和延缓身体残疾的发生
