2017年9月25日 讯 /生物谷BIOON/ --本期为大家带来的是胰腺癌相关领域的最新研究进展，希望读者朋友们能够喜欢。
Doi. 10.1073/pnas.1704961114
最近，来自约翰霍普金斯大学的研究者们开发出一种针对早期胰腺癌的检测手段，这种方法结合了肿瘤特异DNA与肿瘤特异蛋白质标志物。早期试验中，研究者们已经成功地对221名早期胰腺癌患者进行了检测，相关结果发表在最近一期的《PNAS》杂志上。试验结果证明，针对DNA与蛋白质双重标志物进行检测的精确度是单独检测DNA的两倍。
这种液相检测方法是在血液的众多正常DNA分子中寻找肿瘤特异性DNA。肿瘤一般会将自己的DNA分子释放到血液中从而使得科学家们能够利用基因组测序的手段对血液进行筛查，从而找到与癌症有关的DNA分子。
在这项试验中，作者采集了221名患有早期胰腺癌的患者的血液与组织样本，此外，还有182人没有患癌症、自体免疫疾病以及慢性肾病的历史，作者也采集了他们的血液与组织样本作为对照。
结果显示，研究者们能够通过血液筛查DNA的方法对221名患者中的66名（30%）进行成功地诊断，然而，这一数字还远远不够。之后，作者们将目光转向了肿瘤的血液蛋白质标志物。他们最感兴趣的是一类叫做CA19-9的标志物，通常被用于预测患者胰腺癌复发的风险。一些不患胰腺癌的人也会产生低水平的CA19-9，因此，为了达到筛选的目的,CA19-9的筛选阈值应当较高（111unit/ml）。
当作者们仅仅通过CA19-9进行筛查时，能够得到49%的诊断率，但当他们结合该方法与DNA检测手段以及其它三种蛋白质检测手段时，检测效率达到了64%。此外，对照组的样本中这五个标志物含量均没有明显的升高。
作者认为，他们的这种新型的诊断方法或许能够为胰腺癌的早期诊断提供新的思路。
DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-16-0311
胰腺导管癌(pancreatic ductal carcinoma， PDAC)是一种常见的致死性癌症，目前临床上急需治疗这种癌症的新型疗法。
日前，一项刊登在国际杂志Cancer Immunology Research上题为"Development of Aggressive Pancreatic Ductal Adenocarcinomas Depends on Granulocyte Colony Stimulating Factor Secretion in Carcinoma Cells"的研究报告中，来自范德堡大学的研究人员通过对胰腺导管癌模型进行研究，揭示了进行性胰腺导管癌发展过程中模型机体中免疫反应发生的分子机制。
医学博士Sergey Novitskiy表示，通过研究我们发现，动物模型机体中胰腺上皮组织中的粒细胞集落刺激因子（granulocyte-colony stimulating factor，G-CSF）水平上升了，而且G-CSF水平的上升能够促进表达免疫抑制基因的免疫细胞成熟，同时还能够降低肿瘤杀伤性T细胞的增殖能力。
此外，研究人员对来自癌症基因组图谱和组织微阵列的人类数据进行分析也发现了类似的模式，通过阻断性抗体联合化疗药物吉西他滨来抑制G-CSF的水平或许就能够降低肿瘤的尺寸，减少免疫抑制细胞的数量，而且相比单独使用吉西他滨而言能够更有效地增加浸润性T细胞的水平。
最后研究者表示，本文研究结果表明，抗G-CSF疗法或能增加常规化疗干预在治疗胰腺导管癌上的作用效果，后期研究人员将会基于本文研究结果进行更为深入的研究来开发能够有效治疗胰腺导管癌的新型有效的组合性疗法。
doi: 10.1038/ncomms13989
胰腺癌是引发患者因癌症死亡的第三大主要原因，其发病率随着肥胖人群数量的增加而增加，而且患者5年生存率仅有8%-9%；近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自波士顿儿童医院、MIT博德研究所及哈佛大学的研究人员通过研究开发了一种治疗胰腺癌的新方法，即靶向作用肿瘤用来去除氮的关键酶类。
研究者表示，通过靶向作用名为精氨酸酶2（ARG2）的酶类就能够有效抑制胰腺癌肿瘤的生长，尤其是肥胖人群；研究人员首先将人类的胰腺肿瘤引入到肥胖和瘦弱的小鼠机体中，随后分析肿瘤会开启哪些基因表达以及肿瘤所产生的代谢产物，结果表明，肥胖小鼠机体的肿瘤中参与氮代谢的许多基因的表达都增强了，当蛋白质被破碎后细胞就会产生氮等天然副产物。截至目前为止，研究人员并不清楚氮的过量如何影响肿瘤的生长；研究者表示，高度恶性的胰腺肿瘤或许会依赖于氮代谢的通路。
通过抑制氮的处理来遏制肿瘤生长
相比瘦弱小鼠而言，肥胖小鼠机体中的胰腺肿瘤通常生长迅速，而且产生ARG2的水平还会增加，ARG2能够通过分解氨来帮助处理过量的氮；文章中，研究人员Kalaany及其同事对来自92名胰腺癌患者机体的肿瘤样本进行分析，结果发现，肿瘤中ARG2的水平会随着患者的体重指数增加而增加。
当研究人员沉默或剔除肥胖小鼠机体肿瘤中的ARG2时，氮的积累和胰腺癌的生长就会被强烈抑制；研究者说道，胰腺肿瘤会摄取并且破碎大量蛋白质来促进肿瘤生长，而且肿瘤还需要ARG2来去除额外的氮并且抑制氨积累。
并不仅仅是肥胖
尽管肥胖小鼠机体中的胰腺肿瘤生长速度较快，而且还能够产生大量的ARG2，当然了，高体重指数患者机体中的肿瘤也是如此，而瘦弱小鼠机体中的肿瘤似乎也会激活相同的代谢通路；研究者Kalaany表示，在含有快速生长的肿瘤的瘦弱小鼠中，我们观察到了在肥胖小鼠机体中相同的转录组学特性，似乎肥胖或快速生长会加剧肿瘤去除氮的速度。
ARG2和ARG1关系密切，ARG1是肝脏中一种用来去除机体过量氮的关键酶类，在小鼠模型和人类机体中，ARG1的缺失往往会诱发神经功能缺损、生长发育迟缓以及致命性的氨毒性，但剔除ARG2基因似乎并不会引发严重的副作用（至少是在小鼠中）。研究者认为这或许为开发新型疗法提供了一定思路，下一步他们计划进行化学性的筛选来鉴别出精氨酸酶2的抑制剂，并以其作为潜在的治疗性药物；很多已知的抑制剂都能够抑制精氨酸酶1，但其中至少有一种能够特异性地针对精氨酸酶2.
最后研究者Julie Fleshman表示，胰腺癌对于常规的疗法会产生较强的耐受性，因此发现诸如ARG2等新型的药物靶点或许对于后期开发新型疗法来改善胰腺癌患者的预后或许至关重要，当然这也能推动在2020年前实现胰腺癌患者生存率加倍的目标。
doi:10.1016/j.cell.2017.07.007
正如人那样，细胞也有记忆。它们从一开始出现之时就获得分子标志物来协助指导它们的产生。一项新的研究揭示出癌变的细胞可能利用这些早期的记忆促进它们转移，或者说扩散到体内较远的部位。这种转移是大多数癌症患者死亡的原因。
这项研究提供强有力证据来支持对癌细胞转移的这种说法。它特别适用于一种最为常见的被称作胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDA）的胰腺癌中的癌细胞。相关研究结果于2017年7月27日在线发表在Cell期刊上，论文标题为"Enhancer Reprogramming Promotes Pancreatic Cancer Metastasis"。论文通信作者为美国冷泉港实验室（CSHL）的副教授Christopher Vakoc和CSHL癌症中心主任David Tuveson教授。
对Vakoc而言，他们发现的癌细胞通过"记住"从它们的早期时就处于不活跃状态的一种发育程序获得扩散能力的证据意味着"每个细胞从某种意义上说就像是一把上了膛的枪"。
Vakoc实验室的博士后研究员Jae-Seok Roe和Tuveson实验室的博士后研究员Chang-Il Hwang开展的实验试图发现能够让癌细胞转移的尚不明确的机制。他们着重关注胰腺细胞，这是因为几乎每个胰腺癌病例都以癌细胞转移和患者较早的死亡告终。仅大约8%的胰腺癌患者在确诊后能够存活5年。
尽管众所周知癌症的产生有遗传因素，但是让它具有扩散能力的因素依然难住了科学家们。Vakoc团队的最新研究结果证实癌细胞转移具有表观遗传原因。该团队采用了Tuveson实验室开发出的胰腺类器官技术。胰腺类器官能够让Vakoc团队比较6只小鼠中的正常的胰腺导管细胞和来自处于胰腺癌的三种不同阶段---恶化前、恶化和转移---的小鼠中的细胞。
Roe说，"肿瘤形成是由遗传事件驱动的，但是它的扩散能力可能并不涉及DNA序列上的直接变化。"这在他们对胰腺类器官的分析中得到证实。通过比较非癌变的胰腺类器官和肿瘤源性胰腺类器官（tumor-derived pancreatic organoid）中的细胞，发生癌细胞转移的胰腺类器官中的细胞在被称作增强子的基因组序列元件中表现出相当数量的变化。这些基因组序列元件存在于所有的细胞中，在正常情形下被细胞用来开启基因。Vakoc说，"我们证实，为了发生转移，癌细胞本质上必须改变它的整个远程通信网络，即重编程它的增强子。"
Vakoc团队追踪到蛋白FOXA1活性的增加导致这种重编程。FOXA1通常在细胞早期时有活性，但此后就进入不活跃状态。这项新的研究表明在癌症中，FOXA1活性能够让细胞返回到一种发育上较为原始的状态，在这种状态下，胰腺处于正在形成的过程中，而且细胞发生增殖和迁移。
FOXA1激活会诱导增强子重编程，从而让癌细胞具有转移性，这是一种表观遗传机制，而不是一种遗传机制。这至少在这种胰腺癌中解释了癌细胞转移机制，而且这可能也适用于其他的癌症。 Vakoc说，"根据我们的研究结果，增强子重编程能够让癌细胞获得转移能力似乎是说得通的。"
DOI:10.1126/scitranslmed.aah5583
日前，一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自宾夕法尼亚大学的研究人员通过研究发现开发出了一种新型生物标志物检测盘（biomarker panel），或能够帮助进行胰腺癌的早期诊断并且开发新型治疗癌症的疗法；每年美国都有超过5.3万胰腺癌新发患者，而且胰腺癌是引发癌症患者死亡的第四大原因。
大部分胰腺癌患者都是到疾病晚期才被诊断出癌症，而这时候往往已经错过了肿瘤被手术移除的最佳时机；研究者Ken Zaret博士表示，文章中我们鉴别出了一对生物标志物，其能够帮助研究人员及早对胰腺癌患者进行诊断；通过对模拟人类胰腺癌进展的细胞模型进行研究，研究人员鉴别出了所释放的蛋白质，随后他们发现这些蛋白质中的一个亚群能够作为诊断胰腺癌的潜在血液生物标志物。
研究者Robert Vonderheide表示，对癌症进行早期诊断对于有效降低多种类型癌症对机体的影响非常重要，包括乳腺癌、结肠癌和宫颈癌等，长期以来科学家一直非常关注胰腺癌，因为这种癌症往往是在疾病晚期阶段才被发现，以至于使得患者错过了最佳的治疗时机，对和疾病相关的生物标志物进行检测往往能够明显改善患者的治疗。这种新型生物标志物检测盘的开发基于2013年研究人员所开发的首个人类胰腺癌进展细胞模型，研究人员利用干细胞技术从患恶性胰腺导管腺癌患者的机体中开发出了一种新型的细胞系，通过将晚期阶段的人类癌细胞遗传重编程为干细胞状态或能帮助研究人员驱动重编程细胞使其进展成为早期癌变阶段，而在这一过程中就能够阐明疾病早期阶段血液中的生物标志物。
研究者表示，利用简单的蛋白检测仪器，我们从746份癌症和对照血浆样本中发现了这种名为血浆凝血酶敏感蛋白-2（THBS2）的最佳生物标志物；血液中THBS2的水平结合晚期阶段生物标志物CA19-9的水平或许就能够帮助研究人员可靠有效地对患者机体中的胰腺癌进行诊断。
随后研究人员对相关实验进行了优化，研究者Zaret表示，血液中THBS2和CA19-9浓度的阳性结果能够持续准确地对所有癌症阶段进行鉴别，值得注意的是，相比当前其它方法而言，研究者往往能够在癌症早期阶段中鉴别出THBS2和CA19-9的存在，这两种生物标志物的组合性检测盘还能够改善研究者区分不同胰腺癌类型的效率，下一步研究者将对一系列胰腺癌患者提供的样本进行研究来证实这种新型检测盘的检测效果，而且这些患者往往能够在诊断之前提供其机体的血液样本。（生物谷Bioon.com）
